Summary
O presente protocolo descreve a técnica de miógrafo de fio para medir a reatividade vascular da artéria coronária do rato.
Abstract
Como um evento-chave das doenças do sistema cardiovascular, a doença arterial coronariana (CAD) tem sido amplamente considerada como o principal culpado da aterosclerose, do infarto do miocárdio e da angina pectoris, que ameaçam seriamente a vida e a saúde das pessoas em todo o mundo. No entanto, como registrar as características biomecânicas dinâmicas dos vasos sanguíneos isolados há muito intriga as pessoas. Enquanto isso, o posicionamento preciso e o isolamento das artérias coronárias para medir mudanças in vitro dinâmicas de tensão vascular tornaram-se uma tendência no desenvolvimento de medicamentos CAD. O presente protocolo descreve a identificação macroscópica e a separação microscópica das artérias coronárias de ratos. A função de contração e dilatação do anel da artéria coronária ao longo do diâmetro do vaso foi monitorada utilizando-se o sistema multimógrafo estabelecido. Os protocolos padronizados e programados de medição da tensão do anel coronário, desde a amostragem até a aquisição de dados, melhoram tremendamente a repetibilidade dos dados experimentais, o que garante a autenticidade dos registros de tensão vascular após intervenção fisiológica, patológica e medicamentosa.
Introduction
A doença arterial coronariana (CAD) tem sido amplamente reconhecida e preocupada como uma doença cardiovascular típica e representativa, sendo a principal causa de morte nos países desenvolvidos e em desenvolvimento 1,2. Como uma rota de fornecimento de sangue e oxigênio para a função fisiológica cardíaca normal, o sangue circulante entra e nutre o coração através de duas artérias coronárias principais e uma rede vascular de sangue na superfície do miocárdio 3,4. Depósitos de colesterol e gordura nas artérias coronárias cortam o suprimento sanguíneo do coração e a resposta inflamatória violenta do sistema vascular, causando aterosclerose, angina estável, angina instável, infarto do miocárdio ou morte cardíaca súbita 5,6. Em resposta à estenose patológica das artérias coronárias, batimentos cardíacos fisiológicos acelerados compensatórios satisfazem o suprimento sanguíneo do próprio coração ou órgãos vitais do corpo aumentando a saída do ventrículo esquerdo7. Se a estenose coronária prolongada não for aliviada a tempo, novos vasos sanguíneos extensos podem se desenvolver em certas áreas do coração8. Atualmente, o tratamento clínico da CAD muitas vezes adota trombolise medicamentosa ou trommbolise mecânica cirúrgica e um bypass vascular biônico exógeno com medicação frequente e grande incapacidade cirúrgica9. Portanto, a investigação funcional da atividade fisiológica da artéria coronária ainda é um avanço urgente para as doenças cardiovasculares10.
Não há meios técnicos disponíveis para detectar atividade fisiológica coronária, exceto para sistemas de telemetria sem fio, que podem registrar dinamicamente pressão coronariana viva , tensão vascular, saturação de oxigênio no sangue e valores de pH11. Portanto, considerando o sigilo e complexidade textural das artérias coronárias, a identificação precisa e o isolamento das artérias coronárias são, sem dúvida, as melhores opções para explorar múltiplos mecanismos de CAD in vitro4.
Um sistema multimógrafo de série, em particular um detector de tensão microvascular de fio (ver Tabela de Materiais), é um dispositivo comercializável muito maduro para registrar alterações in vitro de tensão tecidual de pequenos tubos vasculares, linfáticos e brônquicos com as características de alta precisão e gravação dinâmica contínua12. O referido sistema tem sido amplamente empregado para registrar características in vitro de tensão tecidual de estruturas de cavidade com diâmetros de 60 μm a 10 mm. As características de aquecimento contínuo da plataforma do micrografo do fio compensam em grande parte a estimulação do ambiente externo adverso. Enquanto isso, os constantes insumos da mistura de gás e os valores do pH permitem obter dados de tensão vascular mais precisos em um estado fisiológico semelhante13. No entanto, considerando a complexidade da localização anatômica das artérias coronárias de ratos (Figura 1), seu isolamento tem sido desconcertante e limitando a exploração do mecanismo de doenças cardiovasculares diversificadas e desenvolvimento de medicamentos. Portanto, o presente protocolo introduz em detalhes o processo de localização anatômica e separação da artéria coronária do rato, seguido da medição da tensão na plataforma do micrografodo fio 14.
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Protocol
O protocolo animal foi revisado e aprovado pelo Comitê de Gestão da Universidade de Medicina Tradicional Chinesa de Chengdu (Record nº 2021-11). Os ratos machos Sprague Dawley (SD) (260-300 g, 8-10 semanas de idade) foram utilizados para o presente estudo. Os ratos eram mantidos em uma câmara animal e eram livres para beber e comer durante o experimento.
1. Preparação da solução
- Prepare a solução fisiológica de sal (PSS) dissolvendo 118 mM de NaCl, 4,7 mM de K+, 2,5 mM de CaCl2, 1,2 mM de KH2PO4, 1,2 mM de MgCl2∙6H2O, 25 mM de NaHCO3, 11 mM de D-glicose e 5 mM de HEPES (ver Tabela de Materiais).
- Prepare a solução de sal K+ alta dissolvendo 58 mM de NaCl, 60 mM de K+, 2,5 mM de CaCl2, 1,2 mM de KH2PO4, 1,2 mM de MgCl2∙6H2O, 25 mM de NaHCO3, 11 mM de D-glicose e 5 mM de HEPES.
- Saturar as duas soluções acima e bolha com um gás misto de 95% O2 e 5% de CO2. Enquanto isso, mantenha os valores de pH da solução entre 7,38 e 7,42 com 2 mM NaOH.
NOTA: Para obter informações sobre a preparação da solução, consulte a referência15.
2. Dissecção da artéria coronária do rato
- Anestesiar o rato por inalação de 2% de isoflurane. Confirme a anestesia profunda por beliscão do dedo do sol e, se necessário, administre anestésicos adicionais. Em seguida, abra imediatamente a cavidade torácica para expor o coração na mesa de operação portátil após um relatório publicado anteriormente12.
- Depois de dissociar e remover o coração, drene o sangue residual de todas as câmaras cardíacas apertando levemente com fórceps plásticos médicos. Coloque rapidamente o coração pré-processado em uma placa de Petri contendo 95% O2 + 5% DE CO2 Saturado PSS a 4 °C, tendo um valor de pH de 7,40.
- Para identificar com precisão a posição anatômica das artérias coronárias, ajuste a postura do coração isolado sob o microscópio de luz de acordo com o diagrama esquemático (Figura 2A).
NOTA: Na visão frontal, a aurícula direita e a artéria pulmonar estavam no canto superior esquerdo e superior direito, respectivamente.- Corte as cavidades ventriculares esquerda e direita ao longo do septo interventricular da raiz da artéria pulmonar com tesoura cirúrgica e pinça (Figura 2B).
- Para dissociar as artérias coronárias esquerda e direita do tecido miocárdio, dissecar o ventrículo direito sob um microscópio anatômico óptico para expor completamente o ramo da artéria coronária direita. Em seguida, identifique a posição da artéria coronária esquerda girando o tecido cardíaco 45° no sentido horário (Figura 2D).
- Depois de remover o tecido miocárdio pegajoso circundante, discerna explicitamente as artérias coronárias pulsantes esquerda (cerca de 5 mm) e direita (cerca de 5 mm). Separe as artérias coronárias no meio imediatamente e mergulhe completamente no PSS a 4 °C. Adquira um anel arterial de cerca de 2 mm cortando verticalmente a artéria destacada com uma tesoura anatômica para registrar a tensão vascular sob diferentes estímulos (Figura 2E).
3. Suspensão e fixação do anel arterial
NOTA: Para obter detalhes sobre esta etapa, consulte a referência14.
- Prepare dois fios de aço inoxidável de 2 cm (ver Tabela de Materiais) e pré-mergulhe na solução PSS de 4 °C saturada com 95% O2 + 5% DE CO2. Passe ambos os fios paralelamente através do anel arterial, juntamente com a direção do vaso sob um microscópio anatômico óptico e com fios de comprimento igual expostos em ambas as extremidades da cavidade vascular.
- Fixar o anel arterial com a frente do fio de aço e para trás na banheira do micrografo do fio preenchido com PSS borbulhante com 95% O2 + 5% CO2. Gire o botão horizontal do parafuso para um espaçamento dianteiro e traseiro adequado para que os dois fios sejam horizontais e o anel arterial esteja em um estado natural de relaxamento.
- Após a instalação do banho DMT no aparelho termostático, abra o software de aquisição de dados (ver Tabela de Materiais) para garantir que o sinal de caminho correspondente seja registrado. Definir os seguintes parâmetros: calibração da ocular (mm/div): 0,36; pressão do alvo (kPa): 13,3; IC1/IC100: 0,9; tempo médio online: 2 s; tempo de atraso: 60 s. Os passos da fixação do anel arterial são mostrados na Figura 3.
4. Padronização da tensão vascular no anel arterial de rato
NOTA: Para diferentes amostras de cavidade, a tensão inicial ideal foi necessária para que os vasos mantivessem atividade excepcional in vitro. Para mais detalhes, consulte a referência15.
- Alcance a tensão inicial ideal do anel arterial aplicando uma tensão razoável ao longo do diâmetro do vaso.
NOTA: Com base no estudo anterior16, a tensão maximal induzida por agonista foi realizada no fator k valor de 0,90 com a tensão inicial de estiramento de 1,16 ± 0,04 mN/mm (valores de referência para diferentes amostras de vasos: k valor, 0,90-0,95; tensão inicial, 1,16-1,52 mN/mm). - Neste ponto, defina o valor de tensão vascular exibido como zero. Depois, aplique um estímulo de 3 mN de puxar ao anel arterial girando o eixo espiral do banho.
- Após a incubação por 1 h no tampão PSS saturado de oxigênio a 37 °C, pH 7.40, defina o valor da tensão para 0 mN novamente no painel de controle de tensão do micrografo do fio. O processo de configuração da tensão inicial do anel arterial é mostrado na Figura 4.
5. Detecção de reatividade do anel da artéria coronária
- Realize a atividade contratil do anel da artéria coronária com a técnica de miógrafode arame 14, e valide em três operações separadas, estimulando com 60 mM de solução K+ por 10 min cada.
- Após cada estimulação, lave o banho com PSS saturado de oxigênio até que o tom vascular retorne ao seu estado inicial.
NOTA: Somente quando a flutuação de tensão das três medidas paralelas foi inferior a 10%, e a amplitude de cada contração foi maior que 1 mN/mm, anéis arteriais qualificados e altamente ativos poderiam ser usados para outros experimentos. A verificação de atividade do anel coronário de rato é mostrada na Figura 5.
6. Tratamento pós-cirúrgico
- Após a cirurgia, eutanásia os animais seguindo protocolos institucionalmente aprovados.
NOTA: Para o presente estudo, os animais foram eutanizados por inalação de excesso de isoflurano.
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Representative Results
Posicionados anatomicamente, as artérias coronárias de ratos distribuídas e escondidas profundamente no tecido miocárdio não foram facilmente reconhecidas. Comparando-se as artérias coronárias de humanos (Figura 1A) e ratos (Figura 1B), a separação rápida e precisa das artérias coronárias de ratos foi conduzida de acordo com o processo de amostragem na Figura 2. Depois de localizar precisamente a aurícula direita, artéria pulmonar e ápice da frente sob um microscópio óptico, o miocárdio foi dissecado ao longo da linha preta sólida mostrada na Figura 2A. Cerca de 5 mm do ramo interventricular da artéria coronária foi claramente exposto à nossa visão. Após uma fina separação do miocárdio pegajoso em torno da artéria septal ventricular, um fio de 2 cm foi usado para atravessar uma alça de 2 mm da artéria coronária na direção do alinhamento vascular. Instantaneamente, o anel coronário de 2 mm foi então fixado no banho DMT, como mostrado na Figura 3. Depois que uma tensão inicial de 3 mN foi aplicada ao anel arterial (Figura 4), sua tensão excedeu mais de 2 mN aplicando 60 mM K+ em paralelo três vezes (Figura 5). Assim, os procedimentos acima resultaram em um anel coronário isolado com excelente atividade fisiológica.
Os acumulados K+ (20, 28, 39, 55, 77 e 108 mM) ou U46619 (0,01, 0,03, 0,1, 0,3 e 1 μM) foram adicionados ao banho de DMT 620M, resultando em um aumento dependente da concentração no tom vascular vitro. A próxima concentração de K+ ou U46619 (um agonista receptor thromboxane A2 (TP)15 foi adicionada quando o efeito vasoconstrição atingiu um platô. Os resultados experimentais são mostrados na Figura 6A,B. Para anéis coronários isolados constritos por K+ (60 mM) e U46619 (0,3 μM), a apigenina de droga de teste (1, 3, 10, 30 e 100 μM) causou vasodilatação de forma surpreendentemente dependente da concentração (Figura 6C).
Figura 1: Desenhos à mão livre de artérias coronárias humanas e de ratos. (A) apresenta as características da distribuição superficial das artérias coronárias esquerda e direita da visão frontal do coração humano e é facilmente reconhecida a olho nu. (B) demonstra as artérias coronárias esquerda e direita do rato profundas no miocárdio e seu septo interventricular ramificado. Abreviaturas: RCA = artéria coronária direita; LCA = artéria coronária esquerda; ISB = ramo de septo interventricular. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2: Diagrama da separação da artéria coronária em ratos. (A) A aurícula direita, artéria pulmonar, ápice e linha anatômica do coração de rato foram observadas a partir da vista frontal sob um microscópio leve. (B) Os lúmens ventriculares esquerdo e direito foram incisados ao longo do septo a partir da raiz da artéria pulmonar. (C) Localização anatômica das artérias coronárias esquerda e direita e seu ramo septo interventricular. (D) Um anel de 2 mm da artéria. (E) O anel arterial é fixado por fio ao longo da direção do vaso. Abreviaturas: RA = aurículo direito; PA = artéria pulmonar; RCA = artéria coronária direita; ISB = ramo de septo interventricular; LCA = artéria coronária esquerda. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 3: Um esquema do procedimento de montagem arterial. O anel arterial com fio foi transferido para (A) e fixado no banho DMT (B).. O fio de aço foi fixado e aparafusado no sentido horário para a parte superior esquerda (C) e inferior esquerdo (D). (E) As mandíbulas separadas foram aparafusadas para dar espaço para permitir que o segundo fio passasse pelo anel arterial. (F) O segundo fio era paralelo através do anel arterial. O fio de aço foi fixado e aparafusado no sentido horário para a direita superior (G) e inferior direito (H). (I) As mandíbulas separadas estavam vagamente parafusadas para deixar o anel arterial em seu estado natural. As linhas verdes representam os fios, e os cilindros laranja representam anel arterial isolado de 2 mm. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 4: Procedimento de normalização do anel arterial. Depois que a tensão do anel arterial isolado fixo voltou a 0 mN, uma força de tração de 3 mN foi aplicada no anel arterial ao mesmo tempo. Após 5 min, a tensão vascular diminuiu para 2,5 mN. Ao aumentar a tensão para 3 mN e mantê-la estável por 5 minutos, a tensão do anel da artéria coronária foi inicializada para 0 mN e repousava por 1h para estudos subsequentes sobre tensão vascular de diferentes estímulos. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 5: O teste de reatividade vascular. Três aplicações de 60 mM K+ estimularam a tensão do anel isolado da artéria coronária a mais de 2 mN e as três medidas foram inferiores a 10%, sugerindo uma atividade vascular superior. Após cada estimulação, o banho foi suavemente lavado com uma solução de PSS saturada de oxigênio de 37 °C até que a tensão fosse de 0 mN. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 6: Rastreador representativo da contração de dose cumulativa da artéria coronária de rato via K+ ou U46619. À medida que a dose de K+ (A) e U46619 (B) aumentava, a força aumentava a dose dependente. (C) refere-se ao efeito relaxante da apigenina em anel arterial contratado por 60 mM K+- e 0,3 μM U46619 de forma dependente da concentração. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
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Discussion
A perturbação da microcirculação coronariana, que envolve uma ampla gama de pacientes com CAD, tem sido gradualmente reconhecida e preocupada com a base para a perfusão adequada do miocárdio. Considerando as sérias complicações de doenças cardíacas coronarianas súbitas e doenças cardiovasculares, a prevenção e o tratamento oportunos de drogas são extremamente importantes para um indivíduo clínico com CAD17. Inevitavelmente, o sigilo da anatomia da artéria coronária e a complexidade de sua estrutura fisiológica restringiram severamente a avaliação racional e científica da eficácia de medicamentos e tratamentos para CAD 18,19,20,21,22,23,24,25 . Sem dúvida, a localização precisa e o isolamento das artérias coronárias ativas é um pré-requisito para promover a exploração de mecanismos patológicos e a avaliação das medidas de prevenção e tratamento de doenças relacionadas ao INSS. A plataforma do micrografo de arame é adequada para registrar incessantemente a tensão tecidual in vitro com estruturas anularulares e cavidades, variando em diâmetro de 60 μm a 10 mm. O anel da artéria coronária pode ser anexado à câmara por dois fios com uma temperatura constante e controle de oxigênio. Os dados de vasoconstrição e relaxamento após a adição de diferentes drogas são inseridos no computador através do sensor de tensão, com dados continuamente adquiridos e documentados14.
Este artigo descreve principalmente a posição concreta da artéria coronária do rato e o processo de separação. E o processo dinâmico de mudanças de tensão arterial coronariana em ratos foi medido pelo sistema de micrografia de arame. Dada a heterogeneidade das espécies humanas e de ratos, devemos estar cientes dessas diferenças ao procurar e isolar artérias coronárias de ratos. As artérias coronárias de ratos são divididas em artérias esquerda e direita com um ramo septo interventricular independente. As artérias coronárias humanas estão na superfície do coração, enquanto as artérias coronárias de ratos são ligeiramente mais profundas. Ao medir a tensão do anel arterial, toda a solução tamponada foi saturada e borbulhada com 95% O2 + 5% DE CO2 a 37 °C, pH = 7,40. O processo fixo do anel arterial por dois fios foi introduzido em detalhes. A artéria do corpo está em um estado de micro constrição em vez de um estado de relaxamento completo. E a função contratil da artéria está intimamente relacionada com a força de puxar aplicada a eles até certo ponto. Portanto, é necessário padronizar o anel arterial para que ele esteja em um estado pré-carregado ideal para manter atividade fisiológica vascular superior no experimento subsequente. Uma vez que a condição K+ alta (60 mM) pode despolarizar a membrana celular e ativar canais Ca2+ fechados de tensão, isso causa o fluxo de Ca2+ extracelular e contração arterial26.
No teste de vasoconstrição e dilatação, foi investigado o efeito contracttil de K+ ou U46619 nas artérias coronárias de ratos. Nos resultados, K+ ou U46619 podem restringir constantemente as artérias coronárias de ratos de forma dependente de concentração, agindo em canais de íons ou receptores específicos. K+ constrito vasos principalmente despolarizando membranas celulares e abrindo os canais Ca2+ tipo L2+. Enquanto isso, u46619, um analógico do TXA2, constrito vasos principalmente ativando canais circulares nucleotídeos e receptores TXA2. A apigenina, uma espécie de flavonoid, existe amplamente em frutas, legumes e medicamentos chineses tradicionais (semen plantaginis e starjasmine chinês)28. Os resultados declararam que a apigenina poderia dilatar a contração de artérias coronárias por 60 mM K+ e 0,3 μM U46619. No final do experimento, o anel coronário com atividade favorável foi novamente validado adicionando 60 mM K+, causando vasoconstrição semelhante à da estimulação original. Embora o estudo tenha focado principalmente nas artérias coronárias, o sistema de micrografia de arame também foi aplicável a outros vasos de tecido extremamente pequenos, linfáticos e brônquios. Em conclusão, este artigo descreveu principalmente a localização e isolamento das artérias coronárias de ratos. Enquanto isso, suas mudanças de tensão foram medidas utilizando a plataforma do sistema de micrografia de fio, fornecendo uma metodologia precisa e reprodutível para exploração de CAD.
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Disclosures
Os autores não têm nada a revelar.
Acknowledgments
Este trabalho foi apoiado pelo projeto key P&D do Sichuan Provincial Science and Technology Plan (2022YFS0438), da National Natural Science Foundation of China (82104533), da China Postdoctoral Science Foundation (2020M683273) e do Departamento de Ciência & Tecnologia da Província de Sichuan (2021YJ0175).
Materials
Name | Company | Catalog Number | Comments |
Apigenin | Sangon Biotech Co., Ltd., Shanghai, China | 150731 | |
CaCl2 | Sangon Biotech Co., Ltd., Shanghai, China | A501330 | |
D-glucose | Sangon Biotech Co., Ltd., Shanghai, China | A610219 | |
HEPES | Xiya Reagent Co., Ltd., Shandong, China | S3872 | |
KCl | Sangon Biotech Co., Ltd., Shanghai, China | A100395 | |
KH2PO4 | Sangon Biotech Co., Ltd., Shanghai, China | A100781 | |
LabChart Professional version 8.3 | ADInstruments, Australia | — | |
MgCl2·6H2O | Sangon Biotech Co., Ltd., Shanghai, China | A100288 | |
Multi myograph system | Danish Myo Technology, Aarhus, Denmark | 620M | |
NaCl | Sangon Biotech Co., Ltd., Shanghai, China | A100241 | |
NaHCO3 | Sangon Biotech Co., Ltd., Shanghai, China | A100865 | |
Steel wires | Danish Myo Technology, Aarhus, Denmark | 400447 | |
U46619 | Sigma, USA | D8174 |
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