Summary

Eine randomisierte, scheinkontrollierte Studie zur kranialen elektrischen Stimulation bei Fibromyalgie-Schmerzen und körperlicher Funktion unter Verwendung von bildgebenden Biomarkern des Gehirns

Published: January 05, 2024
doi:

Summary

Bei der aktuellen Studie handelt es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte Studie zur Bestimmung der Wirksamkeit der kranialen Elektrostimulation (CES) zur Verbesserung von Schmerzen und Funktion bei Fibromyalgie und zur Weiterentwicklung der Magnetresonanztomographie (rs-fcMRT) als klinisches Instrument zur Beurteilung der neuronalen Korrelate und Mechanismen chronischer Schmerzen und analgetischer Reaktion.

Abstract

Fibromyalgie ist ein chronisches Schmerzsyndrom, das mit einer Konstellation von Symptomen einhergeht, darunter verminderte körperliche Funktion, Müdigkeit, kognitive Störungen und andere somatische Beschwerden. Die verfügbaren Therapien sind bei der Behandlung der Symptome oft unzureichend, wobei eine unzureichende Schmerzkontrolle häufig zum Opioidkonsum für den Versuch der Behandlung führt. Die kraniale elektrische Stimulation (CES) ist eine vielversprechende nicht-pharmakologische Behandlungsoption für Schmerzzustände, bei der die Stimulation mit gepulstem elektrischem Strom zur Veränderung der Gehirnfunktion über transkutane Elektroden verwendet wird. Diese neuronalen Mechanismen und die Anwendungen von CES bei der Linderung von Fibromyalgie-Symptomen bedürfen weiterer Forschung.

Insgesamt 50 Teilnehmer des Atlanta Veterans Affairs Healthcare System (VAHCS), bei denen Fibromyalgie diagnostiziert wurde, wurden aufgenommen und dann blockrandomisiert entweder in eine Placebo-plus-Standardtherapie- oder eine aktive CES- plus Standardtherapiegruppe eingeteilt. Die Ausgangsbewertungen wurden vor Beginn der Behandlung eingeholt. Beide Interventionen fanden über einen Zeitraum von 12 Wochen statt, und die Teilnehmer wurden 6 Wochen und 12 Wochen nach Behandlungsbeginn untersucht. Im primären Endpunkt wurde untersucht, ob Schmerzen und funktionelle Verbesserungen bei der Anwendung von CES auftreten. Darüber hinaus wurde die Magnetresonanztomographie (rs-fcMRT) zu Studienbeginn und zur Nachbeobachtung der funktionellen Konnektivität im Ruhezustand zu den Zeitpunkten von 6 Wochen und 12 Wochen durchgeführt, um die klinische Anwendung von Biomarkern der neuronalen Konnektivität und die zugrunde liegenden neuronalen Assoziationen im Zusammenhang mit Behandlungseffekten zu beurteilen.

Hierbei handelt es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte Studie zur Bestimmung der Wirksamkeit von CES zur Verbesserung von Schmerzen und Funktion bei Fibromyalgie und zur Weiterentwicklung der rs-fcMRT als klinisches Instrument zur Beurteilung der neuronalen Korrelate und Mechanismen chronischer Schmerzen und analgetischer Reaktionen.

Introduction

Von den vielen bestehenden Zuständen chronischer Schmerzen ist Fibromyalgie eine der am schwierigsten zu diagnostizierenden, klinisch zu beurteilenden und zu behandelnden Krankheiten. Fibromyalgie ist ein schwächendes chronisches Schmerzsyndrom, das chronische, weit verbreitete Schmerzen, verminderte körperliche Funktion, Müdigkeit, psycho-emotionale und Schlafstörungen sowie verschiedene somatische Beschwerden umfasst, von denen etwa 2-3% der Allgemeinbevölkerung in Amerika (etwa 8 Millionen Menschen in den USA) betroffen sind. 1. Die Diagnose der Krankheit hängt stark davon ab, ob der Patient sein eigenes Symptomprofil und sein Schmerzempfinden versteht, und ohne dieses angemessene Verständnis der Krankheit sowohl durch den Arzt als auch durch den Patienten verlieren die Behandlungsmethoden erheblich an Wirksamkeit2. Eine bessere Definition der Ursprünge und Auswirkungen von Fibromyalgie sowie ein zuverlässiger klinischer Biomarker zur Diagnose und Behandlung von Fibromyalgie sind notwendig, um allen Patienten bestmöglich zu dienen.

Selbst bei einer gesicherten Diagnose nehmen die Schwierigkeiten mit dem Behandlungsprozess nur zu. Insgesamt sind mehr Menschen von chronischen Schmerzen betroffen als Herzerkrankungen, Diabetes und Krebs zusammen. Die subjektive Natur seiner Bewertung macht es zu einem Haupttreiber für die Opioid-Epidemie, insbesondere angesichts der Schwierigkeit, unvollständig behandelte körperliche Schmerzen von Substanzgebrauchsstörungen und drogensuchendem Verhalten zu unterscheiden3. Im Jahr 2020 gab es in den Vereinigten Staaten 91.799 Todesfälle durch Überdosierung (ein Anstieg von 30 % gegenüber 2019), und Opioide waren die Hauptursache für diese Todesfälle (74,8 % aller Todesfälle durch Überdosierung im Jahr 2020)4. Daher sind nicht-pharmakologische Alternativen für die Behandlung chronischer Schmerzen und Fibromyalgie erforderlich, um die Opioid-Epidemie zu verlangsamen, was besonders wichtig ist in der Veteranenbevölkerung, wo das Risiko für Selbstmord und Opioidkonsumstörungen höher ist5. Nicht-pharmakologische und komplementäre Therapien werden daher häufig als Erstlinienbehandlungen eingesetzt6.

Die Suche nach neuartigen, wirksamen Fibromyalgie-Interventionen hat viele Forscher und Kliniker zu Methoden der nicht-invasiven Hirnstimulation, einschließlich der Schädelstimulation, geführt. Auch wenn die pathophysiologischen Mechanismen, die zur Entwicklung der Krankheit führen, noch nicht endgültig geklärt sind, unterstützen die vorhandenen Erkenntnisse die Idee, dass Fibromyalgie eine Störung der Dysfunktion des autonomen Nervensystems und der zentralen (d. h. des Gehirns und des Rückenmarks) Schmerzverarbeitungsmechanismen ist 7,8. Die Stimulation bestimmter Bereiche des Gehirns könnte zu einer verbesserten Funktion in diesen Bereichen der Verarbeitung führen. Die repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) und die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) wurden mit einer Schmerzreduktion korreliert, wurden aber auch mit Reizungen der Kopfhaut an der Aktivierungsstelle, Kopfschmerzen und Unzugänglichkeit außerhalb der Behandlungseinrichtungen in Verbindung gebracht9. Die nichtinvasive Vagusnervstimulation (nVNS), die durch Stimulation der Haut am Hals oder auf Höhe des Ohrs eine Neuromodulation bewirken kann, hat das Potenzial für die Behandlung chronischer Schmerzen, und es wurde gezeigt, dass die invasive Vagusnervstimulation (VNS) chronische Schmerzsymptome verbessert10. Weder invasive noch nicht-invasive VNS wurden jedoch in der Literatur ausreichend erforscht oder vollständig für den Einsatz bei der Behandlung von Fibromyalgie validiert 11,12,13,14.

Die kraniale elektrische Stimulation (CES) ist eine nicht-pharmakologische, nicht-invasive Hirnstimulationsbehandlung, die aus gepulstem, wechselndem Mikrostrom (weniger als 0,5 mA) besteht, der über transkutane Elektroden appliziert wird, die an den Ohrläppchen platziert werden15. Es ist bemerkenswert zugänglich und kann über tragbare Geräte verabreicht werden, die von Patienten in ihren eigenen Wohnräumen verwendet werden. Im Vergleich zu anderen kranialen Stimulationsmethoden erhöht die nicht-invasive Natur und die Bequemlichkeit der Selbstanwendung des Patienten zu Hause das Potenzial von CES als vorteilhafte Option für die weit verbreitete Anwendung der Fibromyalgie-Behandlung und das Selbstmanagement von Schmerzen. Es wurde von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von Schlaflosigkeit, Depressionen, Angstzuständen und Schmerzen zugelassen15.

Die aktuelle Studie bewertet die Wirksamkeit von CES als Fibromyalgie-Behandlungsmethode, indem sie aktives CES (verabreicht von einem echten Studiengerät) mit Schein-CES (verabreicht von einem Scheinstudiengerät) vergleicht. Es gibt einige vorläufige Evidenz, die den Einsatz von CES bei der Behandlung von Schmerzzuständen wie Fibromyalgie unterstützen16,17. Eine Studie aus dem Jahr 2001 mit 60 Teilnehmern, die 3 Wochen lang täglich 60-minütige Sitzungen auf aktive oder Schein-CES randomisiert wurden, ergab eine Verbesserung der Tender-Punkte-Werte um 28 %, eine Verbesserung der allgemeinen Schmerzwerte um 27 % und keinen Placebo-Effekt18. CES wurde weder in einer Veteranenpopulation noch bei Männern mit Fibromyalgie angemessen untersucht. Eine von Veterans Affairs (VA) finanzierte systematische Überprüfung von CES, die 2018 veröffentlicht wurde, kam zu dem Schluss, dass die Evidenz für CES nicht ausreicht, um klinisch wichtige Auswirkungen auf Fibromyalgie zu haben, da die meisten Studien kleine Stichprobengrößen, kurze Dauer und ein hohes Risiko für Verzerrungen aufgrund unzureichender Verblindung aufwiesen. Die Überprüfung deutet jedoch darauf hin, dass CES keine schwerwiegenden Nebenwirkungen verursacht, und es gibt wenig aussagekräftige Evidenz, die auf einen bescheidenen Nutzen bei Patienten mit Angstzuständen und Depressionen hindeutet19. Daher ist weitere Forschung in Bezug auf die Verwendung dieses von der FDA zugelassenen Produkts mit geringem Risiko gerechtfertigt, insbesondere bei Fibromyalgie.

Um die Wirksamkeit vollständig zu bewerten, bewerteten die Forscher die körperliche Fitness zusammen mit neuronalen Biomarkern und Schmerzerfahrungen. Der Zweck der Behandlung chronischer Schmerzzustände besteht darin, die körperliche Funktion zu verbessern. Fibromyalgie ist durchweg mit negativen Auswirkungen sowohl auf die körperliche Funktion als auch auf die Wahrnehmung der eigenen körperlichen Fähigkeiten der Patienten korreliert20. Frühere Studien haben einfache körperliche Fitnessbewertungen verwendet, um Ausdauer und Mobilität zu bestimmen, wie z. B. der 6-Minuten-Gehtest (6MWT)20,21, Five Time Sit to Stand (5TSTS)20 und verschiedene Messungen der Tragfähigkeit und Kraft im Rahmen täglicher Aktivitäten22. Um Standardmessungen zu berücksichtigen und gleichzeitig den Umfang der anstrengenden Aktivitäten zu verringern, die unmittelbar vor einer MRT-Untersuchung erforderlich sind, verwendete das Studienteam den 30-Sekunden-Stuhlsitz-Stand-Test als Maß für Ausdauer und Beweglichkeit sowie sowohl Bizeps-Curls als auch einen Handgrifftest als Kraftmaß23. Die Bewegungen, die in jeder dieser Bewertungen erforderlich sind, sind im Alltag sehr verbreitet, so dass es ein klares Maß dafür ist, wie Menschen in ihrem täglichen Leben körperlich funktionieren, sowohl mit als auch ohne Behandlung.

Selbst bei subjektiven Schmerzbewertungen und Wirksamkeitsmessungen der körperlichen Funktion sind die Mechanismen des CES nicht vollständig verstanden. Frühere Neuroimaging-Studien haben versucht, die direkte Wirkung von CES auf die Netzwerkkonnektivität im Gehirn besser zu verstehen. Feusner et al.24 fanden heraus, dass CES mit einer kortikalen Deaktivierung für 0,5 Hz und 100 μA Stimulation von bilateralen frontalen, parietalen und posterioren Mittellinienregionen assoziiert ist, und postulierten, dass die Häufigkeit der Stimulation in Bezug auf die kortikale Deaktivierung einen größeren Effekt haben könnte als die aktuelle Intensität. Ihre Gruppe fand signifikante Auswirkungen auf einige, aber nicht alle Knoten des Default Mode Network (DMN). Die Autoren vermuten, dass CES auf der Grundlage dieser Daten die funktionelle Konnektivität im Ruhezustand beeinflussen kann. Es wurde gezeigt, dass Fibromyalgie und andere chronische Schmerzzustände die intrinsische Gehirnkonnektivität in Regionen beeinflussen, die mit Schmerzen und Wahrnehmung verbunden sind25,26, so dass sich Behandlungen, die die funktionelle Konnektivität als Reaktion darauf verändern, sowohl als vorteilhaft als auch als wirksam erweisen könnten. Um den therapeutischen Wirkmechanismus besser zu verstehen, ist eine weitere Erforschung der längerfristigen Auswirkungen der täglichen Behandlung in Bezug auf die klinische Verbesserung sowie der Frage, wie eine gestörte Aktivierung im Gehirn mit zuvor beobachteten Abnahmen der Elektroenzephalogrammfrequenz zusammenhängt, erforderlich27.

Die Magnetresonanztomographie (rs-fcMRT) ist die Neuroimaging-Methode, die es ermöglicht, diese funktionellen Konnektivitätsänderungen zu beobachten. Die longitudinale Ruhezustands-fMRT ermöglicht es Klinikern und Forschern, eine Ausgangsbasis für die Konnektivität im Ruhezustand zu ermitteln und Veränderungen im Laufe der Zeit als Reaktion auf CES-Behandlungsmethoden zu verfolgen. Es hilft auch zu bestimmen, wie Veränderungen in der funktionellen Konnektivität mit Unterschieden in der Schmerzerfahrung korrelieren. Erste Studien zur Neurobildgebung bei Fibromyalgie verwendeten Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie (SPECT), um das Gehirn zu untersuchen, aber es gibt in dieser Hinsicht Probleme mit beiden Techniken: SPECT hat eine geringere Auflösung als PET, und PET-Scans sind invasiv, was für Patienten mit chronischen Schmerzen nicht vorzuziehen ist. Funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) hat eine höhere Auflösung als SPECT, untersucht jedoch die Gehirnaktivität als Reaktion auf die spezifischen Aktionen oder Reizwahrnehmungen der Patienten28. Es sind rs-fcMRT-Scans, die die funktionelle Konnektivität zwischen Regionen des Gehirns skizzieren und möglicherweise bestimmen können, wo und wie Fibromyalgie existiert, sowie die besten Behandlungsmethoden28.

Die Bewertung der Wirksamkeit nicht-pharmakologischer Behandlungen für Schmerzzustände wie Fibromyalgie ist sowohl im aktuellen Umfeld der Opioid-Epidemie als auch bei der Untersuchung chronischer Schmerzen als Risikofaktor für Selbstmord von größter Bedeutung29,30, der in der Veteranenbevölkerung erheblich erhöht ist. Darüber hinaus ist der Mangel an adäquaten klinischen Biomarkern für Schmerzen eine anerkannte Wissenslücke. Die Verwendung einer Kombination aus Verhaltensmessungen und Neuroimaging zu mehreren Zeitpunkten zur Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung ist ein neuartiger Ansatz zur Bewertung von Fibromyalgie, ebenso wie die Verwendung von aurikulärem CES als Behandlung.

Das Protokoll zielt darauf ab, die Lücke in der Fibromyalgie-Forschung zu schließen, indem die Auswirkungen von CES auf Schmerzen und körperliche Funktionsergebnisse untersucht und die Neurobildgebung als Instrument für prädiktive und ansprechende Biomarker im Zusammenhang mit den klinischen Ergebnissen der CES-Therapie bewertetwird 31.

Protocol

Die Studie wurde unter Genehmigung der Emory University (IRB 112768) und des Atlanta VA Institutional Review Boards (1585632-2; Interne Referenznummer: 003) sowie das Atlanta VA R&D Committee (Board Reference Number: 3881). Alle Probanden gaben ihre Einverständniserklärung zur Einschluss, bevor sie an dieser Studie teilnahmen. Für eine visuelle Darstellung des Zeitplans des Studienprotokolls siehe Abbildung 1). <img alt="Figure …

Representative Results

In Bezug auf die Rekrutierungsergebnisse wurden die Teilnehmer in erster Linie durch das Versenden von Rekrutierungsschreiben und Nachverfolgungsanrufe auf der Grundlage der dargelegten Vorschriften des Atlanta VA Healthcare System rekrutiert. Das Studienteam rekrutierte insgesamt 50 Teilnehmer, was die Wirksamkeit der verwendeten Methoden zur Erreichung des Rekrutierungsziels belegt (siehe Abbildung 2). Die Verwendung der neuen diagnostischen Kriterien für …

Discussion

Die Methoden der vorliegenden Studie bieten nicht nur die Möglichkeit einer hochwirksamen Behandlungsmethode für Fibromyalgie, sondern auch die Möglichkeit, den diagnostischen Prozess der Fibromyalgie bereits ab dem ersten Auftreten ihres Schmerzsymptomprofils zu verbessern. Die Verwendung sowohl des aktiven CES als auch des Schein-CES, wobei die Entdeckung des Typs jedes einzelnen Produkts von Seriennummern und einem separaten Schlüssel abhängig war, ermöglichte die Verblindung sowohl der Probanden als auch der Fo…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Die Autoren möchten sich für die Unterstützung der Forscher des Zentrums für visuelle und neurokognitive Rehabilitation, einschließlich Dr. Bruce Crosson und Dr. Lisa Krishnamurthy, für ihren Beitrag zu der Arbeit bedanken. Die Autoren danken auch Grace Ingham für ihre unschätzbare Hilfe bei den Dreharbeiten. Diese Arbeit wurde teilweise durch den United States Department of Veterans Affairs Rehabilitation Research and Development Service, den Career Development Award IK2 RX003227 (Anna Woodbury) und den Center Grant 5I50RX002358 unterstützt. Der Geldgeber spielt keine Rolle bei der Studienplanung, der Datenerfassung, dem Management, der Analyse, der Interpretation oder der Berichterstattung.

Materials

3T Siemens MAGNETOM Prisma Scanner Siemens Healthineers N/A From Emory's website: "The Siemens Magnetom Prisma 3T whole-body MR system is equipped with: a state-of-the art gradient system with a maximum (per axis) strength of 80 mT/m and slew rate of 200 T/m/sec
64 independent RF receiver channels capable of 204 receiver connections
a 2-channel RF transmitter. Multiple coils are available, including: a 64-channel head/neck coil with 52 channels for imaging of the head region
a 32-channel head-only coil
a 20-channel head/neck coil with 16 channels for head
spine array coil
flexible chest coil
large and small flexible coil for extremity imaging.
Alpha-Stim AID Kit Electromedical Products International Inc. SKU: 500KIT A total of 50 devices ordered for research purposes.
From the site: "A prescription or order from a licensed healthcare professional is required to purchase this device (within the USA). FDA cleared for anxiety, insomnia and pain only, with approval for depression outside of the United States."
CONN Toolbox v21a16 (RRID:SCR_009550)  Whitfield-Gabrieli and Nieto-Castanon Version v21a16 (RRID:SCR_009550) CONN is an open-source SPM-based cross-platform software for the computation, display, and analysis of functional connectivity Magnetic Resonance Imaging (fcMRI). CONN is used to analyze resting state data (rsfMRI) as well as task-related designs. 
DSI Studio (RRID:SCR_009557)  Fang-Cheng (Frank) Yeh RRID:SCR_009557 DSI Studio is a tractography software tool that maps brain connections and correlates findings with neuropsychological disorders. It is a collective implementation of several diffusion MRI methods, including diffusion tensor imaging (DTI), generalized q-sampling imaging (GQI), q-space diffeomorphic reconstruction (QSDR), diffusion MRI connectometry, and generalized deterministic fiber tracking.
fMRIPrep 20.2.5 (RRID:SCR_016216)  NiPreps (NeuroImaging PREProcessing tools) Version 20.2.5. (RRID:SCR_016216) A functional magnetic resonance imaging (fMRI) data preprocessing pipeline that is designed to provide an easily accessible, state-of-the-art interface that is robust to variations in scan acquisition protocols and that requires minimal user input, while providing easily interpretable and comprehensive error and output reporting. It performs basic processing steps (coregistration, normalization, unwarping, noise component extraction, segmentation, skull-stripping, etc.) providing outputs that can be easily submitted to a variety of group level analyses, including task-based or resting-state fMRI, graph theory measures, and surface or volume-based statistics.
MRIQC  NiPreps (NeuroImaging PREProcessing tools) MRIQC extracts no-reference IQMs (image quality metrics) from structural (T1w and T2w) and functional MRI (magnetic resonance imaging) data. (not directly used for analyses)
Sammons Preston Jamar Hydraulic Hand Dynamometer Alpha Med Inc. SKU SAMP5030J1 From the website: Ideal for routine screening of grip strength and initial and ongoing evaluation of clients with hand trauma and dysfunction.
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Ree, A., Rapsas, B., Denmon, C., Vernon, M., Rauch, S. A., Guo, Y., Cui, X., Stevens, J. S., Krishnamurthy, V., Napadow, V., Turner, J. A., Woodbury, A. A Randomized, Sham-Controlled Trial of Cranial Electrical Stimulation for Fibromyalgia Pain and Physical Function, Using Brain Imaging Biomarkers. J. Vis. Exp. (203), e65790, doi:10.3791/65790 (2024).

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