この研究では、アルツハイマー病(AD)患者33人の単一核トランスクリプトームを解析し、グリア細胞における性特異的なDEGを明らかにしました。機能強化解析では、シナプス、神経、およびホルモン関連の経路が強調されました。主要な遺伝子、すなわちNLGN4Yとその調節因子が特定され、性別特異的ADの潜在的な治療候補が提案されました。
最近、アルツハイマー病(AD)において多くの性特異的バイオマーカーが明らかになりました。しかし、脳グリア細胞はほとんど報告されていませんでした。この研究では、GEOデータベースに登録されているADの33人の前頭皮質から得られた220,095の単一核トランスクリプトームを分析しました。性特異的差次的発現遺伝子(DEG)は、アストロサイトに243個、ミクログリアに1,154個、オリゴデンドロサイトに572個を含むグリア細胞で同定されました。Gene Ontology(GO)の機能アノテーション解析と京都遺伝子・ゲノム大百科事典(KEGG)のパスウェイエンリッチメント解析により、シナプス、神経、ホルモン関連パスの機能的集中が明らかになりました。タンパク質間相互作用ネットワーク(PPI)は、アストロサイトにおけるMT3、CALM2、DLG2、KCND2、PAKACB、CAMK2D、およびNLGN4Y、ミクログリアにおけるTREM2、FOS、APOE、APP、およびNLGN4Y、およびオリゴデンドロサイトにおけるGRIN2A、ITPR2、GNAS、およびNLGN4Yを主要な遺伝子として同定しました。NLGN4Yは、3つのグリアが共有する唯一の遺伝子であり、ADの性別特異性のバイオマーカーとして同定されました。遺伝子転写因子(TF)-miRNA共調節ネットワークは、NLGN4Yとその標的TCMの主要な調節因子を特定しました。Ecklonia kurome Okam(Kunbu)とHerba Ephedrae(Mahuang)が同定され、ADに対する有効成分の影響が示されました。最後に、KunbuとMahuangの濃縮分析は、彼らがADの性別特異性の治療候補として作用する可能性があることを示唆しました。
アルツハイマー病(AD)は、認知症の60%〜80%を占める世界的な疾患で、罹患率が高い疾患です1。その高い発生率にもかかわらず、ADのメカニズムの病因は明確に描かれておらず、これまで有効な治療法はありませんでした2。ADの主な病態は、神経細胞の萎縮と病理学的破片の蓄積、主に微小管関連タンパク質タウ、およびβ-アミロイド(Aβ)3,4であると特定されました。ADの病因は、異常なオートファジー、酸化ストレス、ミトコンドリア機能障害、炎症、およびエネルギー代謝障害に関連しています5。有病率調査では、AD患者の3分の2が女性であることが証明されました6。ADの性特異的な違いは、病因、臨床症状、予防、および治療に存在します。したがって、ADの性特異的な違いを引き起こす生物学的メカニズムを明らかにし、伝統的な漢方薬(TCM)を標的とすることで、ADの病因を理解し、正確な治療戦略をさらに導くためのより包括的な理論的枠組みを提供できる可能性があります。
神経膠細胞、特にミクログリア、アストロサイト、オリゴデンドロサイトは、ADの病因に寄与する可能性があります。ADでは、ミクログリアが活性化され、遺伝的に改変され、炎症反応、食作用、およびAβクリアランスに寄与します7,8。アストロサイトは遺伝的に改変され、シナプス活性、イオン恒常性、エネルギー代謝、脂質代謝に影響を及ぼします9。オリゴデンドロサイトは、性特異性を伴って遺伝的に変化し、これがニューロンの喪失、神経原線維変化、および白質病変の一因となります10,11。
本研究では、優れた技術として1核RNAシーケンシング(snRNA-seq)を採用しました。シングルセルRNAシーケンシング(scRNA-seq)と比較して、snRNA-seqは、サンプルの豊富さ、細胞タイプの完全性、およびデータの信頼性の点で利点があります12,13。SnRNA-seqは、ADに焦点を当て、グリア細胞の役割を探求する研究で広く利用されています14,15,16。これらの研究分野で広く採用されていることは、ADにおけるグリア細胞の転写特性に関する貴重な洞察を提供する上での有効性を浮き彫りにしています。snRNA-seqの利点を活用することで、研究者はADの病理におけるグリア細胞の関与に関する重要な情報を明らかにし、潜在的な治療標的を特定することができました。ADにおける性特異的な神経膠細胞転写特性とADの性特異性に対する潜在的なTCMを調査するために、この研究では、NCBI GEO公開データベースからAD患者の前頭皮質からのsnRNA-seqデータを分析しました。性特異的発現差出せ遺伝子(DEG)、Gene Ontology(GO)、京都遺伝子・ゲノム大百科事典(KEGG)、タンパク質間相互作用(PPI)ネットワーク、およびgene-TF-miRNAネットワークをさらに解析し、主要なバイオマーカーと潜在的な病因を明らかにします。最後に、潜在的なTCMが提案され、Coremine Medical、TCMIP、およびTCMSPデータベースを検索して、その有効成分を表とともに表示しました。
性別特異性は、AD19の疫学、病理学、および臨床症状で特定されています。本研究では、AD患者の性別特異的グリア遺伝子と関連経路から、「ホルモン-シナプス-ニューロン軸」の病態メカニズムの可能性を確認しました。NLGN4Yは、3つのグリアで唯一共有される遺伝子であり、ADの性別特異性のバイオマーカーとして選択されました。NLGN4Yを調節するTFおよびmiRNAは、性差と神?…
The authors have nothing to disclose.
著者は、GSE167490データセットを提供してくれた Jessica S Sadick、Michael R O’Dea、Philip Hasel などに感謝しています。著者らは、Faten A Sayed、Lay Kodama、Li FanなどがGSE183068データセットを提供していることを高く評価しています。著者は、データ分析の支援を提供してくれたShuqing Liuと、データ分析プラットフォームを提供してくれたWen Yangに感謝します。この研究は、中国国立自然科学基金会(82174511)、成都伝統中国医学大学アプリコットグローブ奨学生、規律人材研究強化プログラム(QJJJ2022001)、遼寧活性化人材プログラム(XLYC 1807083)、四川行政局中医薬薬薬基金(2023MS578)、全国学部イノベーションおよび起業家精神トレーニングプロジェクト(202310633003X)、および科学研究実践の革新的なトピックの支援を受けました成都中国伝統医学大学(ky-2023100)の大学生向け。Hanjie LiuとHui Yangは、研究のデザイン、データの収集、データの解釈、原稿の起草と改訂に貢献しました。Shuqing LiuとSiyu Liは、研究のデザイン、データの収集、原稿の起草に参加しました。ウェン・ヤンとアンワル・アイシャは、データの収集と解釈を担当しました。Xin Tanは図や表を用意しました。Cen Jiang、Yi Liu、Lushuang Xieが研究を考案し、原稿をレビュー/編集しました。すべての著者が記事に貢献し、提出されたバージョンを承認しました。
Database | |||
Coremine Medical database | Jointly developed by Norway, the Chinese Academy of Sciences, the Chinese Academy of Medical Sciences, the National Medical Library of the United States and other institutions | When you explore concepts in CoreMine Medical you access a database that is structured to relate important concepts, ranked by statistical relevance, to your topic. For example, if you type in "Alzheimer disease," in addition to retrieving documents and resources that discuss the disease, you will be able to view networks and lists that show how your query concept is related to other bio-medical concepts. This provides an overview of concepts that relate to your search as well as being an interface for navigating information on these concepts. Weblink: https://coremine.com/medical/ |
|
Gene Expression Omnibus (GEO) | National Center for Biotechnology Information in the United States (NCBI) | GEO is a public functional genomics data repository supporting MIAME-compliant data submissions. Array- and sequence-based data are accepted. Tools are provided to help users query and download experiments and curated gene expression profiles. Weblink: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/ |
|
Integrative Pharmacology-based Research Platform of Traditional Chinese Medicine (TCMIP, version: 2.0) | None | Introduction to the Integrated Pharmacology Based Network Computational Research Platform for Traditional Chinese Medicine [TCMIP v2.0], http://www.tcmip.cn/ ) It is an intelligent data mining platform based on the online database of the Encyclopedia of Traditional Chinese Medicine (ETCM), which integrates medical big data management and pharmacological computing services. It aims to reveal the scientific connotation of traditional Chinese medicine theory and the scientific value of original thinking in traditional Chinese medicine, summarize and pass on the experience of famous doctors, control the quality of traditional Chinese medicine, explain the principles of traditional Chinese medicine action, research and development of new Chinese medicine, especially the discovery and optimization of modern drug combinations, Provide a strong data foundation and analytical tools. Based on TCMIP v1.0, a comprehensive upgrade is implemented, including five major databases and seven functional modules. Through system integration and module integration, a comprehensive analysis of the multi-level correlation of the "disease syndrome prescription" interaction network can be quickly achieved. As an intelligent data mining platform, TCMIP v2.0 will provide a strong data foundation and analysis platform for revealing the scientific connotation of traditional Chinese medicine theory and the scientific value of original thinking in traditional Chinese medicine, summarizing and inheriting the experience of famous doctors, quality control of traditional Chinese medicine, elucidating the principles of traditional Chinese medicine action, research and development of new traditional Chinese medicine drugs, especially modern drug combination discovery and optimization. Weblink: http://www.tcmip.cn/TCMIP |
|
NetworkAnalyst | None | Networkanalyze is an online visualization analysis platform for gene expression analysis and meta-analysis. It can perform comparative, quantitative, differential and enrichment analysis of gene expression, protein-protein interaction analysis, integration analysis of multiple datasets, and can also draw high-value images such as PCA, protein-protein interaction network diagram, heatmap, volcano diagram, Wayne diagram, etc. Weblink: https://www.networkanalyst.ca/NetworkAnalyst/ |
|
PubMed database | National Center for Biotechnology Information in the United States (NCBI) | The Pubmed database is a biomedical literature database maintained by the National Library of Medicine (NLM) in the United States, aimed at providing the latest medical research results to scientists, doctors, researchers, and students worldwide. This database collects biomedical literature from around the world, including journal articles, papers, books, etc. As of now, the Pubmed database has collected over 30 million articles and is continuously updated every week. Weblink: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ |
|
R software | Ross Ihaka and Robert Gentleman | R is a language and environment for statistical computing and graphics. It is a GNU project which is similar to the S language and environment which was developed at Bell Laboratories (formerly AT&T, now Lucent Technologies) by John Chambers and colleagues. R can be considered as a different implementation of S. There are some important differences, but much code written for S runs unaltered under R. Weblink: https://www.r-project.org/ |
|
STRING database (STRING, version 11.0) | Swiss Institute of Bioinformatics | STRING is a database of known and predicted protein interactions. The interactions include direct (physical) and indirect (functional) associations Weblink: https://string-db.org/ |
|
Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform (TCMSP) | Zhejiang Jiuwei Health Co., Ltd | TCMSP is not only a data repository, but also an analysis platform for users to comprehensively study Traditional Chinese Medicines (TCM): including identification of active components, screening of drug targets and generation of compounds-targets-diseases networks, as well as the detailed drug pharmacokinetic information involving drug-likeness (DL), oral bioavailability (OB), blood-brain barrier (BBB),intestinal epithelial permeability (Caco-2), ALogP,fractional negative surface area (FASA-) and number of H-bond donor/acceptor (Hdon/Hacc). So far, TCMSP has attracted broad attentions and several groups have published more than 10 papers by using our TCMSP database within about one year. Weblink: https://tcmsp-e.com |