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Biology

병렬 합성 및 자동 액체 처리를 사용하여 Ugi 반응의 최적화

doi: 10.3791/942 Published: November 11, 2008

Summary

Ugi 반응 빠르게 화합물의 다양한 라이브러리를 만들 수있는 편리한 방법으로 증명했다. 그것은 아민의 반응, 알데히드, 카르복실산 및 실온에서 메탄올에서 일반적으로 isonitrile을 포함한다. 이 비디오에서는, 우리는 여과 튜브와 메틀러 - 톨레도 MiniMapper 자동 액체 처리기는 시약 및 용매를 제공하기 위해 사용되었습니다 갖춘 48 슬롯 메틀러 - 톨레도 MiniBlock를 활용. 관심의 매개 변수는 농도, 용매 조성과 시약의 일부 초과되었습니다.

Abstract

furfurylamine, benzaldehyde, BOC - 글리신과 T - butylisocyanide의 혼합 관련된 Ugi 반응의 최적화가 설명되어 있습니다. 세중의는 농도, 용매 및 시약의 일부 초과 변화,보고 48 병렬 실험 실행됩니다. 제품의 절연은 간단한 여과 및 세척 절차에 의해 달성되었다. 얻은 가장 높은 수확량은 1.2 EQ와 0.4 M의 메탄올에서 66%되었다. imine니다. 이것은 크게 메탄올의 0.4 M 농도에서 몰에서 초기 반응에서 얻은 49 % 이상 얻을 수 있습니다. 0.07M에서 모든 용매 시스템이 저조한 수행하는 동안 0.4M 또는 0.2M의 시약의 농도로 메탄올 솔루션은 뛰어난 산출했다. THF / 메탄올 (40분의 60)는 가난 했었고 acetonitrile / 메탄올 (40분의 60)는 중간 동안 0.2M, 메탄올 및 에탄올 / 메탄올 (40분의 60) 혼합물에서 통계적으로 동등하게 잘되었다. 석출물의 수율의 좋은 재현성을 긍정적으로 식별되는 미묘한 상호 작용 효과에 대한 허용이 복제 실험에서 얻은 것입니다.

Protocol

소개

Ugi 반응 빠르게 화합물의 다양한 라이브러리 (1-3)을 만들 수있는 편리한 방법으로 증명했다. 그것은 아민의 반응, 알데히드, 카르복실산 및 실온에서 메탄올에서 일반적으로 isonitrile을 포함한다. Ugi 반응은 종종 pharmacologically 활성 분자의 합성에 도구로 사용되고 있습니다 우리는 신속하게 새로운 안티 - 말라리아 대리인 (4)에 대한 검색 화합물을 액세스하는 그것을 이용해 왔습니다. 그것은 Ugi 제품은 때때로 반응 혼합물 (1.5)에서 순수한 형태로 침전되는 관찰되었습니다. 이것은 반응은 다음과 같은 쉽게 크로마 토그래피와 같은 비용이 많이 드는 정화 절차를 필요없이 확장할 수 있으므로 매우 운이 결과입니다. 그것은 더 이상 치료하지 않고 반응 혼합물을 여과에서 직접 얻은 Ugi 제품 수율을 최적화하기 위해 가장 도움이 될 것입니다. 이를 위해 우리는 여과 튜브를 갖춘 48 슬롯 메틀러 - 톨레도 MiniBlock (6) 활용. 메틀러 - 톨레도 MiniMapper (7) 자동 액체 핸들러는 시약과 용매를 제공하기 위해 사용되었습니다. 관심의 매개 변수는 농도, 용매 조성과 시약의 일부 초과되었습니다.

실험

추가 용매, furfurylamine (메탄올에 2M), benzaldehyde (메탄올에 2M), BOC - 글리신 (메탄올에 2M) : MiniMapper 자동 액체 처리기는 48 위치 MiniBlock에서 빈 필터 튜브에 다음 순서대로 액체를 제공하는 프로그램되었습니다 그리고 T - butylisocyanide (메탄올에 2M). 기본 추가 볼륨은 100 microliters되었습니다. 시약이 초과에 추가하다고 지적하는 경우, 120 microliters가 배달되었습니다. MiniBlock 그런 다음 집에 진공 청소기를 사용하여 필터링되기 전에 16시간 위해 쉐이크에 배치되었다. 두 세척이 해제 필터링하기 전에 흔들어 15 분 뒤에 각각의 튜브에 메탄올 (1 ML)을 추가하여 수행됩니다. 튜브는 다음 최소한 30 분 dessicator 높은 진공 하에서 건조되었다. 항복은 필터 튜브의 무게가 증가으로부터 계산되었다. 순도는 각 용매 시스템 및 농도로부터 시료에 대한 H NMR에 의해 평가되었다. 반응은 삼배하다 (80-10)에서 실행되었고 평균 수확량은 표 1에보고됩니다.

Ugi 제품의 특성

tert - 부틸 (2 - {[2 - (tert - butylamino) - 2 - 옥소 - 1 - 페닐] (퓨란 - 2 - ylmethyl) 아미노} - 2 - oxoethyl) 카르 바 메이트 : 백색 고체, MP (11) 202-204 C, 1H NMR (12, 스펙트럼 ) (500MHz, δppm, CDCl3) 1.33 (S, 9H), 1.45 (S, 9H), 4.21 (m, 2 시간), 4.49 (D, J = 18Hz, 1H), 4.50 ( D, J = 18Hz, 1H), 5.47 (S, 1H), 5.60 (S, 1H), 5.62 (S, 1H), 5.89 (S, 1H), 6.10 (S, 1H), 7.19 (S, 1H) , 페닐 7.21-7.37 (m, 5H), 13C NMR (13, 스펙트럼 ) (500MHz, δppm, CDCl3) 28.3, 28.6, 42.3, 42.8, 51.7, 62.9, 79.5, 107.7, 110.4, 128.5, 128.7, 129.6, 134.7 , 141.9, 149.8, 155.7, 168.4 170.2, IR (14, 스펙트럼 ) (Ʋmax cm - 1 ATR) : 1645,1673,1699, 3331, FAB - 인적 자원 관리 시스템 (15, 스펙트럼 ) (C24H33N3O5에 대해 계산된 M / Z 444.2498이 [M + H] 444.2517을 획득하였습니다.)

데이터 분석

석출물의 항복 데이터는 단일 요소 또는 두 개의 팩터 (복제)를 Microsoft Excel에서 사용 가능한 분산 (ANOVA) 분석 도구를 사용하여 분석했다. (16) ANOVA 분석에서 통계적으로 의미있는 것으로 판명 그 변수에, 피셔의 최하위 차이 (LSD)를 테스트 Ugi의 석출물의 수확량에 큰 차이가 (17)을 전시 구체적인 실험 설정을 결정하는 데 사용되었다. 모든 중요한 검사는 95 % 신뢰 수준에서 수행되었다.

결과 및 토론

그림 1은 Ugi의 석출물의 수확량에 대한 용매 조성물의 효과를 요약한 것입니다. 단일 계수 ANOVA는 0.2M의 시약 농도에서 공부 네 가지 용매에 대한 평균 수확량에 큰 차이를 나타냅니다. 피셔의 LSD 시험은 메탄올과 에탄올에서 얻어진 침전물의 수율은 95 % 신뢰 수준 (그림 용제의 이름을 통해 바에 의해 의미)에서 통계적으로 다르​​지 않다는 것을 나타냅니다; Ugi의 석출물의 수율은 에탄올과 메탄올이 크게 크다 차례로 THF에서보다 훨씬 큰 acetonitrile,보다.

그림 1

그림 1 : Ugi의 수확량에 대한 용매 조성물의 효과의 요약이 reage에 침전물0.2M의 NT의 농도. 나열된 용매는이 농도에서 40 % 메탄올을 포함합니다.

시약 농도의 효과를 고려, 표 1의 데이터는 0.2M의 용매로 메탄올, 에탄올 및 acetonitrile을 사용하여 0.07M 갈 때 수확량의 북극 얼음층의 두께가 발견되었습니다 표시, 수확량은 0.2M에 메탄올에 비교되었으며 0.4 M의 농도. Ugi 반응은 일반적으로 0.5 - 2M 범위 (2)에서 실행됩니다. 그러나, 자동 액체 핸들러를 사용하는 경우, 그것은 따라서 약 0.5M의 최종 농도에 대한 실질적인 상한을 배치, 훨씬 더 집중 2M 이상의 시약 솔루션으로 시작하기 어려울 수 있습니다. 비선형 효과를 재생에 분명히 있기 때문에이 최적화 연구의 결과는, 0.2M 아래 Ugi 반응의 성공 또는 실패를 해석에주의하시기 바랍니다.

그림 2는 0.2M의 시약 농도에서 Ugi의 석출물의 수확량에 대한 용매 조성과 시약의 초과의 효과를 요약한 것입니다. 두 요인 ANOVA 결과가 통계적으로 의미 용매 및 시약의 과도한 효과를 나타냅니다. 또한, 두 변수 사이에 통계적으로 의미 상호 작용이 있습니다. 상호 작용의 세부 사항은 침전물의 수확량이 사용하는 용매에 의해 영향을 것을 보여주는 그림 2에서 밝혀낸 있습니다. 다시 그림에있는 요소를 통해 바의 수율은 95 % 신뢰 수준에서 통계적으로 다르​​지 않아 의미합니다. acetonitrile을 위해, 크게 향상된 결과를 초과 아민, 알데히드 또는 isonitrile로 취득하는 동안 에탄올과 메탄올이 모두 최고의 수율은 초과 imine 또는 isonitrile 함께 얻을 수 있습니다. 표 1의 결과의 논의 위에 바와 같이, 석출물의 전체적인 수확량은 용매로서 THF 낮은이며, imine만을 초과가 촉진 수율에 통계적으로 의미 향상에 연결됩니다. 네 가지 용매에 대한 향상된 수율 이러한 다양한 패턴을 통계적으로 중요한 상호 작용 효과에 이르게 무엇이며, 서로 다른 용매로​​ Ugi 제품의 다양한 상호 작용의 지표 수 있습니다. 표 1의 수치 결과는 최고의 생산량을 초과 imine 1.2 등가물, 0.2M acetonitrile / 메탄올 또한 상당한 수익률을 제공 0.2M 에탄올 / 메탄올 혼합과 0.4M 메탄올에서 얻은 보여주지만. 0.2M에서 THF / 메탄올 혼합의 아주 가난한 결과를 준 특히합니다. Ugi 반응이 성공적으로 THF (2)를 포함한 다양한 용매에서 실시되었습니다. 여기에 낮은 수율이 Ugi 반응은 침전물이 형성된 게 아니라 오직, THF의 혼합물에서 개최하지 않았다는 암시하지 않습니다.

그림 2

그림 2 : Ugi의 수확량에 대한 용매 조성과 시약의 초과의 효과의 요약은 0.2M의 시약의 농도에서 침전. 나열된 용매는이 농도에서 40 % 메탄올을 포함합니다.

그림 3은 용매로 메탄올을 사용하는 석출물 Ugi의 항복에 시약 농도와 시약의 초과의 효과를 요약한 것입니다. 두 요인 ANOVA 결과가 통계적으로 의미 농도 및 시약의 과도한 효과를 나타냅니다. 위에서 설명한 바와 같이, 0.2M 및 0.4M이 0.07M보다 훨씬 큰의의 시약의 농도에서 침전의 수율 (하지만 서로 다를하지 않음). 또한, 연구에서 두 변수 사이에 통계적으로 의미 상호 작용이 있습니다. 초과 시약의 ID와 석출물 수율의 향상의 패턴이 높은 시약의 농도에서 일반적으로 동일합니다.

그림 3

그림 3 : 농도와 Ugi의 항복에 시약의 초과의 효과의 요약 메탄올에 용제을 촉진.

전반적으로, 그림 2와 3에서 설명하는 결과는 용매 선택, 시약 농도와 초과하는 시약의 정체성 사이의 상호 작용이있을 거라는 것을 보여주지만, 전반적인 이들은 직선 용매 및 농도 효과보다 더 미묘했다. Ugi 반응 (18)를 최적화하면 다른 사람들이 유사한 결과를 발견했다.

결론

최적화 실험 1.2 EQ와 0.4 M의 메탄올로부터 66% 수 48 실행의 가장 높은 수율을 발견했습니다. imine니다. 이것은 크게 메탄올의 0.4 M 농도에서 몰에서 초기 반응에서 얻은 49 % 이상 얻을 수 있습니다. 석출물의 수율의 좋은 재현성을 긍정적으로 식별되는 미묘한 상호 작용 효과에 대한 허용이 복제 실험에서 얻은 것입니다.

Acknowledgments

데이터의 그래픽 표현에 앤드류 랭의 지원에 감사드립니다. 실험 작업을 수행하는 장비 및 자료를 제공 메틀러 - 톨레도 감사합니다.

Materials

Name Type Company Catalog Number Comments
Furfurylamine Reagent Sigma-Aldrich F20009
Benzaldehyde Reagent Sigma-Aldrich 12010
Boc-glycine Reagent TCI America B1185
t-butylisocyanide Reagent TCI America B1274

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References

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  4. Bradley, J. -C. http://usefulchem.blogspot.com/2008/01/we-have-anti-malarial-activity.html. Forthcoming.
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  12. IR spectrum from compound UC-099C from EXP099 http://usefulchem.wikispaces.com/EXP099. Forthcoming.
  13. FAB-MS from compound UC-099C from EXP099 http://usefulchem.wikispaces.com/EXP099. Forthcoming.
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  15. Montgomery, D. C. Design and Analysis of Experiments. Nature Protocols. 6th ed., Holt, Rinehart, and Winston. Hoboken, NJ. (2005).
  16. Tye, H., Whittaker, M. Use of a Design of Experiments approach for the optimisation of a microwave assisted Ugi reaction. Org. Biomol. Chem.. 2, 813-813 (2004).
병렬 합성 및 자동 액체 처리를 사용하여 Ugi 반응의 최적화
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Cite this Article

Bradley, J., Baig Mirza, K., Osborne, T., Wiliams, A., Owens, K. Optimization of the Ugi Reaction Using Parallel Synthesis and Automated Liquid Handling. J. Vis. Exp. (21), e942, doi:10.3791/942 (2008).More

Bradley, J., Baig Mirza, K., Osborne, T., Wiliams, A., Owens, K. Optimization of the Ugi Reaction Using Parallel Synthesis and Automated Liquid Handling. J. Vis. Exp. (21), e942, doi:10.3791/942 (2008).

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