7.7:

DNA Hasarı Hücre Döngüsünü Durdurabilir

JoVE Core
Moleküler Biyoloji
This content is Free Access.
JoVE Core Moleküler Biyoloji
DNA Damage can Stall the Cell Cycle

8,761 Views

02:37 min
November 23, 2020

DNA hasarına cevaben, hücreler kırılmaları değerlendirmek ve onarmak için hücre döngüsünü duraklatabilir. Bununla birlikte hücre, hücre döngüsü sırasında DNA'yı belirli kritik aşamalarda kontrol etmelidir. Hücre döngüsü DNA replikasyonundan önce duraklarsa, hücreler iki kat daha fazla DNA içerecektir. Öte yandan, hücreler DNA replikasyonundan sonra ancak mitozdan önce tutuklanırsa, normal DNA miktarının dört katını içerirler. Emrinde bir dizi özel protein ile, hücreler sıkı bir şekilde düzenlenmiş bir hücre döngüsünde hasar tepkisi için doğru zamanda doğru proteini kullanmalıdır.

Hasarlı DNA'nın neden olduğu replikasyon stresi, uygun bir onarım mekanizması ile spesifik hasar tipine cevap veren proteinlerin dikkatli bir şekilde koreografisini başlatır. Örneğin, DNA'da çift sarmallı kopmalara neden olabilen iyonlaştırıcı radyasyon, homolog olmayan uç birleştirme, homolog onarım ve nükleotid eksizyon onarım yolu gibi onarım mekanizmalarını içeren bir moleküler etkileşim zincirini harekete geçiren ATM proteinini aktive eder. ATM ve ATR gibi kinazlar, farklı zaman ölçeklerinde çalışan iki farklı işlemdeki çoğaltma bloklarına yanıt verir: (i) aşağı akış kinazlarının fosforilasyonu gibi nispeten hızlı çeviri sonrası değişiklikler, sonuçta CDK aktivasyonu için gerekli hücre döngüsü fosfataz CDC25'in inhibisyonunu sağlar (ii) en iyi çalışılan daha yavaş transkripsiyonal düzenlemeler, p53'ün rolüdür.

P53, hücre döngüsü durması, apoptoz veya yaşlanmada kritik rol oynayan proteinlerin ekspresyonunu düzenleyebilen bir transkripsiyon faktörüdür. Sağlıklı hücrelerde, p53 düşük konsantrasyonlarda tutulur. Çift iplikçik kopmalarını tespit ettikten sonra, ATM fosforilasyon ile p53'ü aktive eder. Bu, CDK inhibitörü p21 ve pro-apoptotik BAX ve PUMA proteinlerinin ekspresyonu ile sonuçlanır. p21, G1 ila S faz geçişine aracılık eden proteinleri fosforile eden siklin-CDK komplekslerini inhibe ederek hücre döngüsünü durdurur. Bu nedenle, p53 G1/S kontrol noktası mekanizması için kritik öneme sahiptir. P53'ün mutasyona uğradığı veya bulunmadığı hücrelerde, hücre bölünmesi artık düzenlenemez ve böyle kontrolsüz bir hücre bölünmesi malign tümörlerle sonuçlanır. Ek olarak, p53, nükleotid eksizyon onarımına aracılık eden ve dNTP sentezini indükleyen faktörlerin düzenlenmesi yoluyla NER gibi onarım yollarını doğrudan aktive edebilir.