A subscription to JoVE is required to view this content. Sign in or start your free trial.
Research Article
Please note that some of the translations on this page are AI generated. Click here for the English version.
Bu derleme, Legionella pneumophila'nın ksenofajiden nasıl kaçtığını araştırıyor, efektör aracılı mekanizmaları ve bunların konakçı-patojen etkileşimlerini anlama ve yeni anti-enfektif stratejiler geliştirme üzerindeki etkilerini vurguluyor.
Hücresel homeostazı korumak için korunmuş bir ökaryotik süreç olan otofaji, ksenofaji olarak bilinen seçici otofaji yoluyla hücre içi patojenleri hedef alarak doğuştan gelen bağışıklıkta çok önemli bir rol oynar. Ksenofaji patojenlerin temizlenmesi için hayati öneme sahip olsa da, birçok hücre içi bakteri bu süreci önlemek veya bozmak için karmaşık stratejiler geliştirmiştir. Gram-negatif hücre içi bir patojen olan Legionella pneumophila, tip IV salgılama sistemi aracılığıyla iletilen geniş bir efektör protein repertuarı ile konakçı yollarını manipüle eder. Bu derleme, kargo tanıma, adaptör alımı ve lizozomal bozunma dahil olmak üzere ksenofaji mekanizmalarına ilişkin mevcut anlayışı özetlemekte ve L. pneumophila'nın , LC3-II'yi geri dönüşümsüz olarak parçalayan RavZ ve fosforibosil her yerde bulunma yoluyla konakçının her yerde bulunmasına müdahale eden SidE ailesi gibi efektörleri kullanarak bu adımları nasıl bozduğunu açıklamaktadır. Ayrıca, otofaji ile ilgili süreçleri bozan ek efektörleri ve bu bakteri stratejilerinin konakçı hücre biyolojisine sağladığı daha geniş içgörüleri tartışıyoruz. Son olarak, bulaşıcı hastalıklara karşı hedefe yönelik tedaviler geliştirmek için ksenofaji araştırmalarından yararlanmaya yönelik gelecek perspektiflerini vurguluyoruz.
İlaca dirençli bakteri suşlarının yaygınlığı, bulaşıcı hastalıklarla savaşmak için yeni antibakteriyel yaklaşımlar aramayı zorunlu hale getirmiştir. Hücrelerin hücresel proteinler veya organeller içeren fagositik veziküller geliştirdiği temel bir ökaryotik süreç olan otofaji, hücresel homeostazın ve çeşitli metabolik süreçlerin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar1. Otofaji bilgisi derinleştikçe, araştırmacılar otofajik veziküllerin seçici olarak belirli organelleri, proteinleri veya patojenleri hedefleyebildiğini keşfettiler2. Ksenofaji, hücrelerin hücre içi patojenleri otofaji yoluyla seçici olarak tanıdığı ve bunları klirens için lizozomlara ilettiği süreci ifade eder3. Bu süreç, ökaryotik organizmalarda doğuştan gelen bağışıklık sisteminin savunma mekanizması için kritik öneme sahiptir4. Sonuç olarak, mekanizmalarının ve düzenlemesinin aydınlatılması, yeni anti-enfektif stratejilerin geliştirilmesi için önemli etkileri olan önemli bir araştırma alanıdır.
Legionella pneumophila, genellikle suda yaşayan tek hücreli protistleri enfekte eden Gram negatif hücre içi bir patojendir. Bununla birlikte, insanlar kirli su ile temastan fırsatçı enfeksiyonlar geliştirebilir ve bu da ciddi bir pnömoni türü olan Lejyoner hastalığına yol açabilir5. Lejyonella, konakçı hücreye girdikten sonra, kabaca 330 efektör proteini taşımak için tip IV salgılama sistemini (T4SS) kullanır, konakçı bağışıklık tepkisinden kaçınmaya yardımcı olur ve hücreler içinde bakterilerin hayatta kalmasını ve çoğalmasını sağlar. Lejyonella, Salmonella gibi, kesin moleküler mekanizma henüz kurulmamış olmasına rağmen, efektör proteinleri kullanarak konakçı ksenofajiyi engeller6. Örneğin, Salmonella Typhimurium, vakuolar V-ATPaz'ı ADP-ribosilat eden ve otofaji başlangıcını7 bloke eden tip III sekresyon efektörleri (örneğin, SopF) sağlarken, L. pneumophila, ksenofajinin sonraki aşamalarına müdahale etmek için T4SS'yi ve RavZ ve SidE gibi efektörleri kullanır 6,8. Bu farklı taktiklere rağmen, her iki patojen de sonuçta ksenofajik klirensten kaçar ve otofajiden kaçınmada yakınsak stratejileri vurgular. Bu nedenle, bu virülans proteinlerinin araştırılması yalnızca spesifik anti-enfektif tedavilerin geliştirilmesine katkıda bulunmakla kalmaz, aynı zamanda ksenofajinin moleküler inceliklerine ışık tutma potansiyeline de sahiptir.
Patojenlerin temizlenmesinde ksenofaji mekanizmaları
1984 yılında, Rikihisa ve ark. Rickettsia ile enfekte olmuş nötrofillerin otofagozom ürettiğine dair önemli bir keşif yaptı ve bu, otofajinin bakteriyel enfeksiyonlara dahil olduğu ilk örneği işaret etti9. Daha ileri çalışmalar, makrofajlarda rapamisin yoluyla otofajinin indüklenmesinin, otofaji ile ilişkili proteinler LC-3 ve Beclin-1'in veziküller içeren Mycobacterium tuberculosis ile birlikte lokalizasyonu ile sonuçlandığını ve hücreler10 içinde bakteri çoğalmasını önlediğini bulmuştur. Ek olarak, Salmonella typhi, Listeria, Shigella flexneri ve Burkholderia mallei gibi hücre içi patojenlerin, daha sonra konakçı hücreler içindeki büyümelerini kontrol eden otofajiyi indüklediği bilinmektedir11.
Seçici otofajinin bir biçimi olan ksenofaji, üç farklı süreçten oluşur: kargo tanıma, otofaji reseptörü alımı ve lizozom aracılı bozunma (Şekil 1'de gösterildiği gibi). Bununla birlikte, hücrelerin istilacı patojenleri tanıdığı (kargo tanıma) ve otofajiyi başlattığı mekanizma belirsizliğini koruyor. Çalışmalar, bakteriler sitoplazmaya sızdığında, ubikuitin ligazın, patojenlerin yüzeyinde bulunan patojenle enfekte olmuş vakuollere veya proteinlere ubikuitin bağladığını göstermektedir 12,13,14. Bu etiketli proteinler daha sonra bir ubikuitin kaplama halinde birleşerek patojeni kaplar ve esas olarak p62/SQSTM1, NDP52, NBR1 ve optineurin dahil olmak üzere otofaji adaptörlerinin işe alınması için bir sinyal platformu görevi görür. Otofaji adaptörleri, her yerde bulunan proteinlerin bağlanmasına aracılık eden ubikuitin bağlama alanı (UBD) dışında, LC3 etkileşimli alan (LIR) aracılığıyla proteinlerle etkileşime girerek ksenofajiyi kolaylaştırır15. Örneğin, LRSAM1 ve Parkin gibi konakçı E3 ligazları, istilacı bakterilere ubikuitin bağlar, böylece onları ksenofajik klirens16,17 için işaretleyen ubikuitin kaplama sinyalini üretir. Ayrıca, ksenofaji reseptörleri, bakteriyel fagozom yüzeyindeki galektine bağlanarak veya bakteriyel yüzey proteinleri18,19 ile doğrudan etkileşime girerek ksenofajiyi başlatabilir. Başka bir bakış açısı, fagozom içindeki bakterilerin, zara zarar vererek vezikülün iyon gradyanlarını değiştirebileceğini ve fagozomal zar üzerindeki V-ATPazlarda konformasyonel değişikliklere yol açabileceğini, bu da Atg5-Atg12-Atg16L1 kompleksini ATG16L1 7,20'lik WD40 alanına bağlanarak işe alabileceğini öne sürer. ATG16L1 ayrıca, yutulan bakterileri WD40 alanı aracılığıyla kaplayan tamamlayıcı C3'e bağlanabilir ve Atg5-Atg12-Atg16L1 kompleksini bakteriyel fagozom21'e alabilir. Bu farklı tanıma mekanizmalarının farklı bakteri türlerini mi hedef aldığı yoksa enfeksiyonun farklı aşamalarında mı ortaya çıktığı belirsizliğini koruyor. Bu mekanizmaları tam olarak anlamak için daha fazla araştırma ve keşif gereklidir.
Patojenlerin ksenofajiden kaçma stratejileri
Konakçıları ile birlikte evrim sırasında, hücre içi patojenler, ksenofajiyi 22,23,24 inhibe etmek için çeşitli mekanizmalar geliştirmiştir. Bu, enfeksiyonlar sırasında zayıf bir ksenofajik tepkiye neden olur ve bu dagözlemlenmesini zorlaştırır 25. Örneğin, beta-hemolitik Streptococcus, bozunma için p62, NDP52 ve NBR1'i hedefleyen SpeB adlı bir sistein proteaz salgılar. SpeB delesyonuna sahip mutantlar otofajiye direnemediler ve hücreler içindeki büyümeleri baskılandı. Bu bulgular, bu otofaji adaptörlerinin ksenofajideki temel rolünü doğrulamaktadır. Shigella flexneri'nin virülans proteini VirG'nin, Atg5'i bakteri yüzeyine19 alarak ksenofajiyi indüklediği bulunmuştur. Bununla birlikte, bakteri ayrıca ATG5'in VirG19'a bağlanmasını engelleyen efektör protein IcsB'yi taşımak için tip III salgı sistemini kullanır. Sonuç olarak, otofajinin meydana gelmesi engellenir19. Bakteriyel proteinler ve otofaji makineleri arasındaki bu rekabet, Atg proteinlerinin ksenofajiyi başlatmak için bakteriyel yüzey proteinlerini doğrudan tanıyabildiğini göstermektedir. Benzer şekilde, Streptococcus pneumoniae'nin virülans proteini CpbC, bir p62-CpbC-Atg14 kompleksi oluşturarak Atg14'ün otofajik bozunmasını indükler ve bu da Atg14 seviyesini azaltır. Bu, lizozom etkileşimine aracılık eden ve böylece ksenofaji26'yı inhibe eden Atg14-STX17 kompleksini etkiler.
Salmonella'yı model bakteri olarak kullanan bir çalışmada, Xu ve ark. enfeksiyonun neden olduğu membran vezikül hasarının V-ATPaz tarafından tespit edildiğini ve bunun da ATG16L17'nin WD40 alanına bağlanarak ksenofajinin aktivasyonuna yol açtığını keşfetti. Bu aktivasyon, tipik otofaji yolunun bir parçası değildir. Ek olarak, virülans proteini SopF, V-ATPazların ADP-ribosilasyonuna (ADPRilasyon) aracılık etme ve ksenofajiyi başlatma yeteneklerini inhibe etme yeteneğine sahiptir7. Bu, bakterilerin ve salgıladıkları virülans proteinlerinin, normal fizyolojik koşullar altında keşfedilmesi genellikle zor olan otofajinin karmaşık fenomenini ve mekanizmalarını araştırmak ve anlamak için değerli araçlar olarak nasıl kullanılabileceğini göstermektedir.
Lejyonella ve ksenofaji
L. pneumophila, konakçı ubiquitination27, vezikül taşınması28, enerji metabolizması29 ve hücre hareketliliği30 gibi temel biyolojik aktiviteleri manipüle ederek Legionella içeren vakuol (LCV) adı verilen replikatif bir niş oluşturur. Hücre içi bakterilerde çok sayıda her yerde bulunan proteinlerin varlığına rağmen31Lejyonella, otofajiye karşı koymak için çeşitli mekanizmalar geliştirmiş ve LCV'nin lizozomlarla füzyonunu önlemiştir 6,8.
RavZ, LC3-II'yi parçalayarak otofajiyi inhibe eder
Otofajiyi düzenlediği bulunan ilk Legionella efektör proteini RavZ'dir (Lpg1683). Bir sistein proteazı olarak RavZ, karbon-terminal glisin ile LC3'ün önceki amino asit kalıntısı arasındaki amid bağını parçalayarak LC3 lipidasyonunda geri dönüşü olmayan bir bozulmaya yol açar8. Vahşi tip Legionella ile karşılaştırıldığında, RavZ delesyonlu mutant suş (ΔravZ), enfeksiyondan sonra konakçı hücrelerde LC3-II seviyelerinde ve LC3 puncta sayısında önemli bir artış gösterdi8. Genetiği değiştirilmiş bir Listeria suşu (ΔhlyΔprfAcLLO), hücrelere girdikten sonra güçlü ksenofajik yanıtı tetikleyebilir. Hücreleri birlikte enfekte ederken, vahşi tip Lejyonella, ΔhlyΔprfAcLLO suşu etrafında LC3 birikimini baskılayabilir, ancak ΔravZ, suşun ksenofaji6 indüklemesini inhibe etme yeteneğini kaybeder. Ayrıca, konakçı hücrelerde RavZ'nin geçici ekspresyonu, açlığın neden olduğu otofajiyiinhibe eder 8. Bu sonuçlar, RavZ'nin otofajiyi antagonize etmek için geniş bir trans-etkili etki (yani sitozolde yaygın olarak hareket eden) uyguladığını göstermektedir. Şaşırtıcı bir şekilde, ΔravZ mutantının replikasyonu, konakçı hücrelerde etkilenmedi ve ΔravZ mutantı 6,8'i içeren LCV zarında belirgin bir LC3 alımı yoktu. Bu bulgular, Legionella'nın konakçı ksenofajisinden kaçmak için RavZ'ye ek olarak diğer efektör proteinleri kullanabileceğini düşündürmektedir.
SidE ailesi ve ksenofaji
SidE ailesi, SdeA, SdeB, SdeC ve SidE32 olarak adlandırılan, boyutu 170 kDa'nın üzerinde olan dört homolog proteinden oluşur. Bu virülans proteinleri, tümü bir mono ADP-ribosiltransferaz (mART) alanı ve bir fosfodiesteraz (PDE) alanı içeren fonksiyonel fazlalık ile yapısal olarak benzerdir. Çalışmalar, ubikuitin aktive edici enzim (E1) ve ubikuitin konjuge edici enzimin (E2) yokluğunda, SidE ailesinin bağımsız bir ubikuitin ligaz (E3) olarak işlev gördüğünü ve substratların benzersiz fosforibosil ubiquitination (PR-Ub) modifikasyonunukatalize ettiğini bulmuştur 33,34,35. Bu işlem iki adımda gerçekleşir. Örnek olarak SdeA'yı ele alırsak, ilk olarak SdeA, ubikuitinin (Ub) Arg42 kalıntısını, mART alanını kullanarak NAD+'dan türetilen adenozin difosfat riboz (ADPR) grubu ile değiştirir ve ADPR-Ub 33,36'nın bir ara ürününü üretir. Daha sonra, ADPR-Ub'nin fosfodiester bağı, SdeA'nın fonksiyonel PDE alanı tarafından parçalanır, bu da AMP'nin salınmasına ve PR-Ub'nin substrat proteini36'nın serin kalıntısı ile bağlanmasına neden olur.
SidE ailesi çok sayıda ökaryotik protein substratına sahiptir. Veziküler taşımaya 33,37 müdahale etmek için Rab1A, Rab6A ve Rab33B gibi GTPazların fosforibosil her yerde bulunmasına aracılık etmenin yanı sıra, son çalışmalar SidE ailesinin ayrıca ksenofajiye karşı antagonistik işlevlere sahip olduğunu bulmuştur 6,38,39,40. Vahşi tip Legionella ile karşılaştırıldığında, SidE ailesi kodlama genlerinden (ΔsidE'ler) yoksun mutant suşlar, LCV6'da p62'nin işe alınmasında önemli bir artış gösterir. Trans olarak hareket eden RavZ'nin aksine, SidE ailesi, Lejyonella'nın kendi vakuolünü ksenofajiden korumak için cis (LCV'de yerel olarak hareket ederek) çalışır. SidE ailesi proteinlerini taşıyan lejyonella, birlikte enfekte olmuş ΔhlyΔprfAcLLO Listeria suşları6 çevresinde p62'nin alımını baskılayamaz. ΔravZ suşuna benzer şekilde, ΔsidEs mutantı da konakçı ksenofajiden kaçabilir. SidE'nin ksenofajiyi antagonize ettiği mekanizma net değildir ve fosforibosil her yerde bulunmanın aracılık ettiği konakçı her yerde bulunma sistemine müdahalesi ile ilgili olabilir. Örneğin, ubikuitinin SidE tarafından fosforibosilasyonu, LCV'nin ubikuitin bağlayıcı reseptörler tarafından tanınmasını önleyebilir, böylece NDP52 veya optineurin gibi adaptörlerin vakuole alınmasını engelleyebilir.
Ksenofaji ile uğraşan diğer efektörler
RavZ ve SidE'ye ek olarak, L. pneumophila , otofaji yolunun çeşitli aşamalarını hedefleyen LpSpl, Lpg1137 ve Lpg2936 dahil olmak üzere diğer efektörleri kodlar. LpSpl, sfingosin-1-fosfat liyazını taklit eden, sfingosin-1-fosfatı (S1P) metabolitlere41 bölen salgılanan bir enzimdir. S1P'nin LpSpl tarafından bu şekilde tükenmesi, sfingosin birikimini önler ve mTORC1 aktivasyonu ile sonuçlanır, böylece otofajinin41 başlamasını engeller. Lpg1137, otofagozom-lizozom füzyonu42 için gerekli olan SNARE proteini Syntaxin 17'yi (Stx17) parçalayan bir proteazdır. Lpg1137, Stx17'yi bozarak otofagozom olgunlaşmasına müdahale eder ve ksenofaji42'nin son füzyon adımını bloke eder. Lpg2936, otofaji ile ilgili genlerin ( ATG7 ve LC3B gibi) epigenetik modifikasyonlarına neden olan ve ekspresyonlarının azalmasına yol açan bir nükleer efektördür43. Çekirdek otofaji bileşenlerinin bu aşağı regülasyonu, transkripsiyonel seviyede otofagozomların biyogenezini inhibe eder43. Bununla birlikte, LpSpl, Lpg1137 ve Lpg2936'nın Lejyonella enfeksiyonundaki rolleri hakkında çok az şey bilinmektedir; in vivo ksenofaji kaçışına katkıları tam olarak aydınlatılmayı beklemektedir.
Tablo 1 , ksenofajinin baskılanmasında rol oynayan anahtar L. pneumophila efektörlerini, hedeflerini ve işlevlerini ve etkiledikleri ksenofaji aşamalarını özetlemektedir.
Gelecek perspektifi
Temel belirsizlikler devam ediyor ve sonraki somut adımlara işaret ediyor. İlk olarak, ksenofajiye etki eden Lejyonella efektörlerinin zamansal hiyerarşisi çözülmemiştir (erken LpSpl/mTORC1'e karşı orta/geç RavZ, SidE); ikincisi, birkaç otofaji modüle edici efektör (örneğin, LpSpl, Lpg2936) in vivo doğrulamadan yoksundur; üçüncüsü, makrofaj alt kümeleri, epitel ve nötrofiller arasındaki ksenofajik yanıtların hücre tipi heterojenliği zayıf bir şekilde haritalanmıştır. Efektör eylemleri sıralamak için zamanla çözülen enfeksiyon atlasları (nabız takibi, LC3 lipidomik, PR-ubikuitin proteomikleri, canlı muhabirler) öneriyoruz; nedensellik kurmak için hücre tipine özgü fare modellerinde eşleştirilmiş efektör silme suşları (ΔravZ/ΔsidE/ΔlpSpl/Δlpg2936); ve tek hücreli/uzamsal çoklu omik artı V-ATPase-ATG16L1 eksenine, LRSAM1/Parkin etiketlemeye ve adaptör modüllerine (OPTN/NDP52/p62) odaklanan CRISPR/perturb-seq. Translasyonel olarak, LC3-II havuzlarını ve LCV'de adaptör alımını eski haline getirmek için RavZ'yi (sistein proteaz aktif bölgesi) veya SidE'yi (mART/PDE PR-ubiquitination) bloke eden efektöre yönelik inhibitörlerin yanı sıra kargo etiketlemesini geliştiren (LRSAM1/Parkin'i etkinleştirin), adaptör-LC3 etkileşimini stabilize eden ve akıyı geçici olarak ayarlayan (TFEB aktivasyonu, moderatörlü mTORC1) konakçıya yönelik güçlendiriciler öngörüyoruz. Akciğer hedefli dağıtım (örneğin, bir anti-RavZ/SidE ajanını bir TFEB agonisti ile birleştiren inhale nanopartiküller), zaman damgalı, hücre tipi çözümlü okumalar (LC3 akışı, PR-Ub doluluğu, adaptör alımı, füzyon ölçümleri) ve in vivo etkinlik (bakteri yükü, patoloji, hayatta kalma) ile kıyaslanmalıdır.
L. pneumophila , öncelikle kargo tanıma, her yerde bulunma, otofagozom olgunlaşması ve lizozomal füzyona müdahale eden çeşitli efektör proteinleri aracılığıyla, ksenofajiden kaçınmak için etkileyici bir dizi strateji geliştirmiştir. Bu mekanizmalar sadece patojenin konakçı hücreler içinde hayatta kalmasını ve çoğalmasını sağlamakla kalmaz, aynı zamanda otofaji düzenlemesinin yeni yönlerini de ortaya çıkarır. Bu kaçınma taktiklerini anlamak, konakçı savunması ile mikrobiyal adaptasyon arasındaki karmaşık etkileşime dair değerli bilgiler sağlar. Gelecekteki araştırmalar, ek efektörleri tanımlamaya, moleküler hedeflerini aydınlatmaya ve enfeksiyon sırasında zamansal düzenlemelerini netleştirmeye odaklanmalıdır. Dahası, bu mekanik anlayışlardan yararlanmak, konakçıya yönelik tedavilerin veya ksenofaji fonksiyonunu geri kazandıran yeni antimikrobiyal ajanların geliştirilmesine rehberlik edebilir. Gelişmiş görüntüleme, yapısal biyoloji ve omik yaklaşımların sürekli entegrasyonu, L. pneumophila ile otofaji mekanizması arasındaki dinamik etkileşimlerin incelenmesi için çok önemli olacak ve potansiyel olarak hücre içi patojenlerle mücadelede yenilikçi stratejilere yol açacaktır.
Son olarak, birçok Lejyonella efektörü çok işlevlidir ve otofajinin ötesinde birden fazla konakçı sürecini etkiler. L. pneumophila'nın ksenofajiden kaçmasına yardımcı olan aynı efektörler, konakçı hücre ölümünü (apoptoz) ve bağışıklık sinyal yollarını da modüle ederek bakteriyel sağkalımı daha da teşvik edebilir 23,30,35,44,45. Otofajiden kaçınma ve diğer konak savunma mekanizmaları arasındaki bu karışma, Lejyonella'nın virülans taktiklerini bütünsel olarak inceleme ihtiyacının altını çiziyor. Otofajiyi hedefleyen efektörlerin aynı anda apoptoz ve inflamasyonu nasıl etkilediğini araştırmak, konakçı-patojen etkileşimlerinin daha kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını sağlayacak ve terapötik müdahale için yeni hedefler ortaya çıkarabilir.
Şekil 1: Ksenofaji mekanizmasının şematik gösterimi. Bakteriler sitoplazmayı istila ettiğinde, ubikuitin, ubikuitin ligaz tarafından patojenin yüzeyinde bulunan proteinlere veya patojenle enfekte olmuş vakuollere konjuge edilir ve ardından patojeni kaplayan bir ubikuitin kaplaması oluşur. Bu ubikuitin kaplama, otofaji adaptörlerinin işe alınması için bir sinyal platformu görevi görür. Ek olarak, otofaji reseptörleri, bakteriyel fagozom yüzey galektinine bağlanarak veya bakteriyel yüzey proteinleri ile doğrudan etkileşime girerek ksenofajiyi başlatabilir. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
| Efektör (gen) | Hedef/İşlev | Hedeflenen ksenofaji aşaması | Başvuru |
| RavZ (lpg1683) | LC3-II'yi parçalayan ve LC3'ün membran ankrajını (PE) ortadan kaldıran sistein proteaz. | Otofagozom olgunlaşması (LC3 lipidasyonunu ve otofagozom tamamlanmasını önler) | 8 |
| SidE ailesi SdeA/SdeB/SdeC/SidE | Konakçı proteinlerin fosforibosil-her yerde bulunması yoluyla Ubikuitin ligaz aktivitesi; ubikuitine bağımlı adaptörleri (örn. p62) hafif ticari araç yüzeyinden hariç tutar. | Kargo tanıma aşaması (ubikuitin kaplama oluşumunu ve bakteriyel vakuole adaptör alımını engeller) | 6,38-40 |
| LpSpl | Sfingosin-1-fosfat liyaz taklidi; S1P'yi bozar, mTORC1 aktivasyonuna neden olur ve otofajinin başlamasını bloke eder. | Başlatma (mTORC1 aktivasyonuna bağlı otofagozom oluşumunu azaltır) | 41 |
| Lpg1137 | Otofagozom-lizozom füzyonu için gerekli bir SNARE olan Syntaxin 17'yi (Stx17) parçalayan proteaz. | Otofagozom olgunlaşması (otofagozom-lizozom füzyonunu önler) | 42 |
| Lpg2936 | Otofaji genlerinin (örneğin ATG7, LC3B) epigenetik susturulmasını indükleyen ve ekspresyonlarını azaltan nükleer efektör. | Başlatma (transkripsiyonel düzeyde otofaji makine üretimini bozar) | 43 |
Tablo 1: Ksenofajiden kaçınma stratejileri L. pneumophila efektörler. Bu tablo, seçilen L. pneumophila efektör proteinlerini, moleküler hedeflerini veya aktivitelerini ve bozdukları ksenofaji yolunun aşamasını listeler.
Bu derleme, Legionella pneumophila'nın ksenofajiden nasıl kaçtığını araştırıyor, efektör aracılı mekanizmaları ve bunların konakçı-patojen etkileşimlerini anlama ve yeni anti-enfektif stratejiler geliştirme üzerindeki etkilerini vurguluyor.
Bu çalışma Jilin İl Kalkınma ve Reform Komisyonu tarafından 2023C029-7 numaralı hibe kapsamında desteklenmiştir.
