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Organic Chemistry II

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Overview

Fonte: Vy M. Dong e Faben Cruz, Departamento de Química da Universidade da Califórnia, Irvine, CA

Este experimento demonstrará como realizar adequadamente uma reação de Grignard. A formação de um reagente organometálico será demonstrada sintetizando um reagente Grignard com magnésio e um halido alquilo. Para demonstrar um uso comum de um reagente Grignard, um ataque nucleofílico em um carbonyl será realizado para gerar um álcool secundário, formando uma nova ligação C-C.

Principles

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A reação de Grignard é um método para formar ligações carbono-carbono entre halidos alquil/aryl e carbonyls como aldeídos, cetonas ou ésteres. Esta química ganhadora do Prêmio Nobel consiste em dois passos: a formação de reagentes Grignard e a subsequente adição de Grignard a um carbonyl para construir uma nova ligação carbono-carbono. Um reagente Grignard é um composto organometólico, especificamente um composto organomagnesium. A síntese de um reagente Grignard requer um halido alquilo ou aryl (cloretos, brometos ou iodetos) e magnésio. Nesta etapa, o eletrofílico (um eletrofilmético é deficiente de elétrons e aceita elétrons) o halido alquilo é transformado em um composto nucleofílico (um nucleófilo é rico em elétrons e doa elétrons) composto semelhante à carbânion. O segundo passo da reação de Grignard implica uma adição nucleofílica do reagente Grignard em um carbonyl. Após esta etapa, uma nova ligação carbono-carbono é formada e o carbonyl é transformado em um álcool. É importante realizar ambas as etapas sob condições livres de umidade, caso contrário, o reagente Grignard usado reagirá com água, e nenhum resultado desejado de formação de títulos Grignard ou C-C. A reação de Grignard é uma ferramenta importante e amplamente utilizada que permite aos químicos sintéticos tomar qualquer halido alquil ou aryl e transformá-lo em um composto organomagnesium, que pode ser usado para construir ligações carbono-carbono.

Figure 1

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Procedure

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Figure 2

1. Formação de Reagentes Grignard

  1. Seque um frasco de fundo redondo equipado com uma barra de agitação magnética.
  2. Adicione magnésio (Mg, 1,1 equiv.) ao frasco fundo redondo.
  3. Adicione uma pequena quantidade de iodo (I2, alguns cristais). A adição de iodo é para ajudar a remover qualquer MgO na superfície do Mg. Remover MgO permite que Mg e o halido aryl/alkyl entrem em contato e reajam. A sônica ou adição de iodeto de metila ou 1,2-dibromoetano também pode ajudar na iniciação.
  4. Esfrie a mistura de reação a 0 °C com um banho de água gelada
  5. Adicione lentamente uma solução THF (1 M) de brometo de alil (1 equiv.) ao frasco fundo redondo com magnésio.
  6. Depois de adicionar a solução de brometo aliado, mexa a mistura de reação por 3 horas à temperatura ambiente.

2. Adição nucleofílica

  1. Em um frasco de fundo redondo separado, adicione trans-cinnamaldeído (0,85 equiv.) e THF (0,5 M em relação ao trans-cinnamaldeído) e esfrie a 0 °C.
  2. Adicione lentamente a solução THF do reagente Grignard (brometo de magnésio aliado) à solução trans-cinnamaldeído.
  3. Após a adição, aqueça a mistura de reação à temperatura ambiente removendo o banho de água gelada e mexa por 4h.
    1. Monitore o progresso da reação via TLC procurando o desaparecimento de trans-cinnamaldeído.
  4. Após a conclusão da reação, esfrie a mistura a 0 °C com um banho de água gelada.
  5. Sacia lentamente a reação com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (NH4Cl).
  6. Transfira a mistura em um funil separador e extraia a camada aquosa com acetato etílico 3x.
  7. Misture as camadas orgânicas e lave com água e salmoura (uma solução aquosa saturada de NaCl).
  8. Seque a camada orgânica com MgSO4anidro, filtro e evapore o solvente através da evaporação rotatória.
  9. Purifique o resíduo bruto através da cromatografia da coluna flash.

A reação grignard é uma ferramenta útil para a formação de ligações carbono-carbono na síntese orgânica.

Esta reação foi descoberta há mais de um século por um químico francês chamado Victor Grignard pelo qual ele foi premiado com um Prêmio Nobel em 1912.

A reação de Grignard consiste em dois passos. O primeiro passo é reagir a um organohalide com metal de magnésio, geralmente presente na forma de giros. Isso leva à formação in situ de um organomagnesium halide A.K.A. Grignard reagente.

O segundo passo é a reação entre este reagente e um composto contendo carbonyl como aldeído, cetona ou éster, e dependendo do composto utilizado, é produzido um álcool secundário ou terciário, composto de porções orgânicas do reagente e do composto contendo carboniso.

Neste vídeo, mostraremos um protocolo passo-a-passo para preparar brometo de aquisio, um reagente Grignard frequentemente usado em laboratórios de química. Isso será seguido pelo procedimento para reagir a este reagente com trans-cinnamaldeído para obter um álcool secundário. Por último, vamos olhar para um par de aplicações desta reação.

Antes da adição dos reagentes, seque um frasco de 50 mL e mexa a barra para remover todos os vestígios de água, depois esfrie até a temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Isso é crítico, pois os reagentes Grignard são muito sensíveis à umidade.

Em seguida, adicione giros de magnésio secos ao forno e alguns cristais de iodo que facilitarão o início da reação removendo qualquer revestimento de óxido de magnésio do metal. Posteriormente, adicione 24 mL de THF anidro.

Coloque o frasco em um banho de água gelada para mitigar o calor produzido, e com agitação, adicione lentamente brometo aliado através da seringa. Em seguida, remova o frasco do banho de água gelada e permita que a mistura de reação atinja a temperatura ambiente. Para garantir a conclusão da reação, utilize cromatografia gasosa para monitorar o consumo de brometo aliado.

Uma vez que a reação grignard esteja pronta para uso, prepare-se para o próximo passo na reação. Adicione a um frasco seco de 200 mL seco e mexa trans-cinnamaldeído e 30 mL de THF anidro, e mexa sob uma atmosfera de nitrogênio. Isso é importante, pois na presença de umidade o reagente Grignard será destruído, e não reagirá com o composto contendo carbonyl.

Mexa a solução trans-cinnamaldeído a 0 graus e insira uma agulha de ponta dupla no espaço da cabeça, com a outra extremidade inserida no espaço da cabeça do frasco contendo o reagente Grignard. Remova o balão cheio de nitrogênio do cinnamaldeído, e adicione uma linha de nitrogênio ao frasco de Grignard.

Aplique pressão positiva com a linha de nitrogênio para transferir o reagente Grignard para o cinnamaldeído. Depois que a adição estiver completa, substitua a agulha de ponta dupla por um acessório de balão, remova o banho frio e mexa à temperatura ambiente. Para determinar se a reação está completa, use cromatografia de camada fina para monitorar o consumo de trans-cinnamaldeído.

Uma vez determinado que a reação está completa, esfrie a mistura a 0 graus e, ao mexer, adicione cuidadosamente 30 mL de solução de cloreto de amônio aquoso saturado e 50 mL de acetato deetila. Separe as camadas usando um funil separador e extraia a camada aquosa com três porções de 50 mL de acetato etílico. Misture os extratos orgânicos no funil separador e lave com uma solução de cloreto de sódio aquoso saturado de 50 mL.

Remova os traços de água das camadas orgânicas combinadas adicionando aproximadamente 500 mg de sulfato de magnésio, depois filtre o sólido e enxágue com acetato de etila adicional. Concentre a mistura sob pressão reduzida e purifique o material bruto usando cromatografia de coluna flash.

Para verificar a estrutura do produto, dissolva 2 mg do material seco em solvente deuterado de 0,5 mL e analise por próton NMR.

Agora que vimos um exemplo de procedimento laboratorial, vamos ver algumas aplicações úteis da reação de Grignard.

Phorboxazole A é um produto natural que é mostrado para exibir potentes propriedades antibacterianas, antifúngicas e antiproliferativas, provocando esforços no desenvolvimento de procedimentos sintéticos para sua fabricação. A reação de Grignard é usada em um passo-chave desta síntese, na qual um brometo de oxazolyl-metilmagnesium ataca um carbonil de lactona para formar um intermediário hemiketal. Embora a Reação grignard seja amplamente aplicada, reações laterais podem ocorrer dependendo da natureza do substrato, e devem ser levadas em conta ao projetar uma nova síntese.

Por exemplo, se o substrato é um carbonil impedido, o reagente Grignard pode reagir como base, desprotonando o substrato e produzindo um enolato. Após o trabalho, o material inicial é recuperado. Alternativamente, uma reação de eliminação beta-hidreto pode ocorrer, levando à redução do carbonila ao álcool.

Para suprimir essas reações laterais, sais de lantânida como cloreto de cloreto de cério (III) são adicionados à reação, onde os sais se coordenam com o oxigênio carbonil, aumentando a eletrofilicidade do carbonil. Isso, por sua vez, permite que o reagente Grignard adicione ao carbonyl para dar o produto desejado e diminui a taxa de produtos indesejados.

Por exemplo, na reação entre cloreto de ciclopentylmagnesium e ciclohexenona, o produto de eliminação beta-hidreto domina, se não for adicionado cloreto de cério três. No entanto, quando a mesma reação é realizada na presença do sal de cério, o produto de adição desejado é obtido em alto rendimento.

Você acabou de assistir a introdução de JoVE à reação de Grignard. Agora você deve entender os princípios da reação de Grignard, como realizar um experimento, e algumas de suas aplicações. Obrigado por assistir!

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Results

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O produto purificado deve ter o seguinte espectro de 1H NMR: 1H NMR δ 7,23-7,39 (m, 5H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 6,4 Hz, 1H), 5,84 (m, 1H), 5,14-5,20 (m, 2H), 4,35 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 2,37-2,43 (m, 2H), 1,9 (br s, 1H).

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Applications and Summary

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Este experimento demonstrou como sintetizar um reagente Grignard a partir de um halide aryl/alkyl e como usar o reagente Grignard para realizar uma adição nucleofílica em um composto carbonyl para construir uma nova ligação carbono-carbono.

A reação de Grignard é amplamente aplicada no mundo da química sintética, e é usada em laboratórios de pesquisa universitária, laboratórios nacionais e empresas farmacêuticas. Reagentes Grignard simples estão disponíveis comercialmente, mas muitas vezes reagentes Grignard únicos e especializados são necessários. A reação de Grignard permite que os químicos sintéticos acessem os compostos necessários a partir de halidos aryl ou alquil. Além de realizar adições nucleofílicas em carbonyls, os reagentes grignard podem ser usados como nucleófilos em combinação com uma grande variedade de outros compostos eletrofílicos. Um exemplo de reagente Grignard especializado pode ser encontrado na síntese de phorboxazole A, um produto natural que exibe potentes propriedades antibacterianas, antifúngicas e anti-proliferativas.

Figure 3
Figura 1. Phorboxazole

Outra maneira de gerar reagentes Grignard é através da troca de magnésio-halógeno. Este método usa um reagente Grignard pré-fabricado em vez de usar magnésio para gerar o Grignard desejado. Os reagentes Grignard mais usados para troca de magnésio-halógeno são i-PrMgCl e i-PrMgBr, ambos disponíveis comercialmente. A troca de magnésio-halógeno mostrou-se exibir uma ampla tolerância funcional do grupo1. Como resultado, este método provou ser uma maneira útil de gerar reagentes Grignard altamente funcionais. Halidos alquil/aryl com grupos funcionais que normalmente reagem com reagentes Grignard podem ser usados para fazer reagentes Grignard através da troca de magnésio-halogênio. Ésteres, niriles e cloretos de alquila permanecem intactos durante a troca de magnésio-halogênio. Além disso, os iodides podem passar seletivamente pela troca de magnésio-halógeno na presença de brometos.

Figure 4

Figura 2. Intercâmbio magnésio-halógeno

Os reagentes grignard normalmente agem como nucleófilos e adicionam compostos carbonyl, mas reações laterais podem ocorrer dependendo da natureza do Grignard e carbonyl usados. Uma reação do lado comum é um acoplamento wurtz, onde o reagente Grignard se casa para formar um dimer. Grignards stericamente volumosos ou carbonyls podem tornar a adição nucleofílica desafiadora. Os resultados potenciais com substratos estreicamente volumosos são a ausência de uma adição ou redução da transferência de carbonila viaΒβ-hidreto. A presença de prótons enolizáveis no carbonyl também pode tornar a adição nucleofílica desafiadora devido à enolização competitiva de carbonyl. Uma maneira comum de suprimir essas reações laterais e promover a adição nucleofílica é usar sais de lantano,especialmentecânticos, como aditivos. Os sais de lantânida são oxofílicos (atraídos pelo oxigênio), e, portanto, coordenam o oxigênio carbonyl e aumentam a elefiliação do carbonyl. Espera-se que a adição de ciclopentil mgcl em ciclohexenona daria o álcool terciário, mas em vez disso o carbonyl é reduzido para dar o álcool secundário. Esta reação lateral pode ser suprimida em favor da adição desejada de Grignard adicionando LaCl3.

Figure 5
Figura 3. Sal de lantano promovido adição grignard

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References

  1. Angew. Chem. Int. Ed.,2003, 42, 4302.

Transcript

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