Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Science Education
Organic Chemistry II

A subscription to JoVE is required to view this content.
You will only be able to see the first 20 seconds.

צימוד צולב מזורז פלדיום
 
Click here for the English version

צימוד צולב מזורז פלדיום

Overview

מקור: Vy M. דונג ופאבן קרוז, המחלקה לכימיה, אוניברסיטת קליפורניה, אירווין, קליפורניה

ניסוי זה ידגים את הרעיון של צימוד צולב מזורז פלדיום. ההקמה של תגובת צימוד צולבת טיפוסית של PD-מזורזת תומחשה. לתגובות צימוד צולבות מזורזות של PD הייתה השפעה עמוקה על האופן שבו כימאים סינתטיים יוצרים מולקולות. תגובות אלה אפשרו לכימאים לבנות קשרים בדרכים חדשות ויעילות יותר. תגובות כאלה מצאו יישומים נרחבים בתעשיות הכימיות והתרופות המשובחות. תגובות צימוד צולבות מזורזות של PD מוסיפות כלי נוסף לארגז הכלים של הכימאי לבניית קשרים פחמניים-פחמן, שהם מרכזיים בכימיה אורגנית. השילוב של החשיבות של יצירת קשרים פחמן-פחמן ואת ההשפעה של צימוד צולב PD מזורז הביאו תגובות אלה להיות הנושא של פרס נובל לכימיה 2010. איי-איצ'י נגישי, אחד ממקבלי פרס נובל לכימיה לשנת 2010, הסביר בהרצאתו נובל כי אחד המניעים שלו לפיתוח כימיה זו היה לפתח "שיטות מבוססות כמו לגו לחיבור שתי קבוצות אורגניות שונות".

Principles

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

תגובות צימוד צולבות מזורזות Pd מורכבות מאלקטרופיל (בדרך כלל אורגנוהאליד), נוקלאופילי (בדרך כלל תרכובת אורגנומטלית או אלקין), וזרז פלדיום. ללא קשר לאלקרופיל או לנוקלאופילי המשמשים, כל הזיווגים הצולבים של PD-מזורזים מסתמכים על זרז PD כדי להפעיל ולשלב את שני בני הזוג. באופן כללי, מינים Pd(0) מגיב עם organohalide באמצעות תוספת חמצונית כדי ליצור מינים organopalladium (RPdX). מין האורגנופלדיום הזה מגיב עם השותף הנוקלאופילי כדי ליצור מין אורגנופלדיום חדש ובסופו של דבר לבנות קשר פחמן-פחמן חדש. בהתאם לשותף הנוקלופילי, צימוד הצלב Pd-מזורז מקבל שם ספציפי (ראה טבלה 1 להלן).

נוקלאופיל שם תגובה
אורגנובורון סוזוקי
Organostannane סטיל
אורגנוזינק נגישי
אורגנומגנסיום (ריאגנט גרינארד) קומאדה
Organosilane הייאמה
Olefin/alkene לעזאזל
אלקין סונוגאשיירה

טבלה 1: רשימה של שמות תגובות צימוד צולבים PD מזורז ושותפיהם הנוקלופילים.

ישנם שני מנגנונים כלליים הקשורים אלה Pd-זרז צימודים צולבים. אחד לתגובת הק, ואחד לתגובות צימוד צולבות אחרות. בסך הכל, תגובת הק משלבת אלקן עם אורגנוהאליד כדי ליצור אולפין מוחלף יותר (איור 1). הצעד הראשון של תגובת הק זהה לכל הזיווגים הצולבים האחרים. בתור התחלה, תוספת חמצונית מתרחשת בין Pd(0)-זרז ואת organohalide כדי ליצור מינים organopalladium(II). לאחר מכן, האולפין קואורדינטות למין האורגנופלדיום החדש שנוצר(II). לאחר תיאום אולפין, קרבופלדיציה מתרחשת כדי ליצור קשר חדש פחמן-פחמן ופחמן-פלדיום. לאחר מכן, חיסול בטא-הידריד מתרחשת כדי ליצור Pd(II)-hydride מינים ואת המוצר olefin. לבסוף, חיסול רדוקטיבי של HX מחדש את Pd(0)-זרז, אשר יכול להמשיך צימוד למולקולה אחרת של organohalide ו olefin.

Figure 1
איור 1: תגובת הק משלבת אלקין עם אורגנוהאליד כדי ליצור אולפין מוחלף כעת יותר.

עבור שאר תגובות הצימוד הצולב, המנגנון הוא כדלקמן (איור 2). תוספת חמצונית בין האורגנוהאליד לזרז Pd(0) גורמת להיווצרות של מינים organopalladium(II). מין זה של organopalladium(II) מגיב עם תרכובת אורגנומטלית נוקלאופילית בצעד הנקרא טרנסמטלציה כדי ליצור מינים organopalladium(II) עם שני קשרים פחמן-פלדיום. לבסוף, חיסול רדוקטיבי מתרחש כדי ליצור קשר פחמן-פחמן חדש ולחדש את הזרז Pd(0).

Figure 2
איור 2: מנגנון לתגובות הצימוד הצולבות הנותרות.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Procedure

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

Image 1

  1. הוסף 4-iodoacetophenone (246 מ"ג, 1 שווה ערך, 1 mmol), חומצה אקרילית (100 μL, 1.5 שווה ערך, 1.5 mmol), נתרן קרבונט (Na2CO3, 318 מ"ג, 3 שווה ערך, 3 mmol), PdCl2 (2 מ"ג, 0.01 שווה ערך, 0.01 mmol), ומים (5 מ"ל, 0.2 M) לבקבוקון התחתון העגול (~ 20 מ"ל) מצוידים בר מערבוב מגנטי.
  2. מחממים את התגובה לכ-100 מעלות ומערבבים עד לצריכה מלאה של 4-iodoacetophenone (כ 1 שעות).
    1. התגובה יכולה להיות במעקב על ידי TLC.
  3. מצננים את תערובת התגובה לטמפרטורת החדר לאחר ההשלמה.
  4. חומצי את תערובת התגובה עם 1 M מימית HCl כדי ~ pH של 1.
    1. את ה- pH של תערובת התגובה ניתן לבדוק עם נייר לקמוס.
    2. מוצק צריך לזרז.
  5. לאסוף את מוצק באמצעות סינון.
  6. לטהר את החומר הגולמי על ידי recrystallization באמצעות תערובת 1:1 של מתנול / מים.

תגובות צימוד צולבות מזורזות פלדיום הן כלי רב ערך ליצירת קשרים חדשים פחמן-פחמן.

הפיתוח שלהם אפשר לכימאים לבנות תרכובות אורגניות מורכבות מרסיסי פחמימנים, והשימוש בהם בתעשיות הכימיות והתרופות העדינות הפך להתפשטות רחבה.

כה עמוקה השפעתם על הכימיה האורגנית שהם היו הנושא של פרס נובל לכימיה לשנת 2010.

וידאו זה ימחיש את העקרונות של תגובות צימוד צולבות מזורזות פלדיום, כמו גם הדגמה של הטכניקה במעבדה.

בסוגים אלה של תגובות, זרז פלדיום משמש כדי להקל על תוספת של נוקלאופיל, שהוא בדרך כלל תרכובת organometallic, לנוקלאופיל, שהוא בדרך כלל organohalide

מינים Pd(0) מגיב עם organohalide באמצעות תוספת חמצונית כדי ליצור organopalladium שני מינים, אשר לאחר מכן מגיב עם נוקלאופילי כדי ליצור קשר פחמן-פחמן חדש.

כל התגובות הללו, למעט צימוד הק, פועלות לפי אותו מנגנון: בעקבות התוספת החמצונית ליצירת אורגנופלדיום שני מינים, מתרחש שלב טרנסמטלי עם נוקלאופילי אורגנומטלי, ויוצר מין חדש עם שני קשרים פחמן-פלדיום. לבסוף, חיסול רדוקטיבי מתרחשת כדי ליצור קשר פחמן-פחמן חדש ולחדש פלדיום אפס זרז, אשר יכול להמשיך זוג עוד נוקלאופילי ואלקטרופיל.

בתגובות צימוד הק, organopalladium שני מינים נוצר באופן דומה לתגובות צימוד הקודם, אבל בניגוד לשלב transmetallation, מתרחש צעד תיאום שבו פלדיום שני מינים יוצרים קומפלקס עם אולפין. לאחר שלב התיאום, קרבופלדיציה מתרחשת כדי ליצור קשר חדש פחמן-פחמן ופחמן-פלדיום. לאחר מכן, חיסול בטא-הידריד מניב את האולפין המחליף הרצוי ופלדיום שני מינים הידריד, אשר עובר חיסול מופחת כדי לחדש את זרז אפס פלדיום.

עכשיו כשדיברנו על העקרונות של תגובות צימוד צולבות מזורזות פלדיום, בואו נסתכל על הליך צימוד הק טיפוסי.

כדי לסנתז חומצה קרבוקסילית בלתי רוויה α,β, נגיב 4-iodoacetophenone וחומצה אקרילי בנוכחות זרז פלדיום. התחילו במילוי בקבוקון עגול 20 מ"ל עם אצטופנון, חומצה אקרילית, פלדיום שני כלורי, ודלל עם 5 מ"ל של מים. לאחר מכן הוסיפו נתרן קרבונט כדי להפחית את הזרז לפלדיום אפס, והוסיפו מוט מערבוב מגנטי לערבוב

לאחר הוספת ריאגנטים לבקבוקון, מערבבים את התוכן, ומחממים את התגובה לריפלוקס

עקוב אחר התקדמות התגובה על ידי כרומטוגרפיה של שכבה דקה, או TLC, המבטיחה צריכה מלאה של אצטופנון.

לאחר השלמת התגובה, להסיר את הבקבוק ממקור החימום, ולאפשר את התערובת להתקרר לטמפרטורת החדר.

לאחר שהתערובת התקררה, חומצי ל- pH 1 עם 1 HCl מימית 1, ניטור ה- pH עם נייר לקמוס, ומוצר הצימוד צריך לזרז מהפתרון.

לאחר התערובת כבר חומצי, לשפוך את התוכן על משפך Büchner מכוסה נייר מסנן, ולאסוף את מוצק על ידי סינון ואקום.

כדי לאמת את המבנה של מוצר הצימוד, להמיס 2 מ"ג של החומר המיובש ב 0.5 מ"ל DMSO-d6 ולנתח על ידי NMR.

עכשיו שראינו הליך מעבדה לדוגמה, בואו נראה כמה יישומים שימושיים של תגובות צימוד צולבות מזורזות פלדיום.

דרישה מרכזית בייצור תרכובות פרמצבטיות היא רעילות ודליקות מינימליות, ויציבות מרבית בתהליך. תנאי התגובה צימוד סוזוקי הם בטוחים למדי, ותגובה זו נמצאת בשימוש נרחב בכימיה תהליך, כמו בסינתזה של crizotinib, תרופה לסרטן ריאות, מאריל ברומיד אסתר בורונית.

Taxol, מוצר טבעי גם עם תכונות נגד נגד, התגלה בקליפת עץ טקסוס האוקיינוס השקט, טקסוס brevifolia. למרבה הצער, רק 10 גרם של תרכובת טהורה ניתן לאסוף לכל 1.2 טון של קליפה. כמות המסיטול הדרושה במרפאה דרשה פיתוח של סינתזה כימית יעילה, ותגובת צימוד לעזאזל תוך-מולרית סייעה בייצורה בקנה מידה גדול.

הרגע צפית בהקדמה של ג'וב לתגובות צימוד צולבות מזורזות של פלדיום. עכשיו אתה צריך להבין את העקרונות מאחוריהם, איך לבצע ניסוי, וכמה מהשימושים שלהם. תודה שצפיתם!

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Results

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

המוצר צריך להיות מוצק עם ספקטרום 1H NMR הבאים: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 2.60 (s, 3H), 6.67 (d, J = 16.0 הרץ, 1H), 7.65 (d, J = 16.0 הרץ, 1H). 7.83 (ד, J = 8.4 הרץ, 2H). 7.97 (ד, J = 8.4 הרץ, 2H).

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Applications and Summary

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

תגובות צימוד צולבות אלה של PD-מזורז שינו את האופן שבו מולקולות מסונתזות במסגרות אקדמיות ותעשייתיות. את ההשפעה של טכנולוגיה זו ניתן לראות באופן שבו כימאים בונים מבנים מורכבים עבור תרופות, כימיקלים חקלאיים וחומרים. מעבר לצימודים צולבים מזורזים על ידי Pd, קטליזת מתכת המעבר שינתה (וממשיכה להשתנות) באופן שבו כימאים סינתטיים מכינים מולקולות שיכולות להשפיע על החברה באמצעות השימוש הטיפולי הפוטנציאלי שלהם.

מולקולות רבות של עניין לטיפול במחלות יש קשרים המחברים טבעות ארומטיות או הטרוארומטיות. תגובות צימוד צולבות פלדיום, כמו תגובת סוזוקי, מצאו שימוש נרחב בתעשיית התרופות לייצור סוגים אלה של מבנים. לדוגמה, Crizotinib (Xalkori), תרופה נגד סרטן לטיפול בקרצינומה של ריאות תאים לא קטנים, מסונתזת בקנה מידה של כמה קילו באמצעות צימוד סוזוקי.

Figure 3
איור 3: קריזוטיניב (Xalkori), תרופה נגד סרטן.

צימודים צולבים פלדיום הוחלו גם לקראת הסינתזה של Taxol (תרופה נגד התפשטות), Varenicline (תרופה נגד עישון), ומבשרים עבור שרפים אלקטרוניים ביצועים גבוהים.

Figure 2
איור 4: Taxol (סם נגד אטיסר), Varenicline (תרופה נגד עישון), ומבשרים עבור שרפים אלקטרוניים ביצועים גבוהים.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Transcript

Please note that all translations are automatically generated.

Click here for the English version.

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter