¹⁹F NMR spektroskopi kullanarak Lipophilicity (log<em>P</em>) ölçüm için yeni bir basit Yöntem

Lipophilicity ilaç adaylarının uyuşturucu çözünürlük, bioavailability ve toksisite¹de dahil olmak üzere birçok yönden özelliklerini etkileyen bir anahtar fizikokimyasal ilaç molekülleri parametresidir. Lipophilicity n-octanol ve su bölümleme sonra bileşik konsantrasyonları oranını logaritması (logP) ölçülür. En iyi lipophilicity aralıkları önerdi 5 Lipinski's "kuralı '' en ünlü örnek^2,3olduğu sözlü olarak yönetilen ilaçların istatistiki verilere dayalı. Gerçekten de, lipophilicity kontrol ilaç adaylarının umudu geliştirmek için temel olarak göstermiştir. Uyuşturucu bağlama benzeşimi tarafından yükseltilmiş lipophilicity artan uyuşturucu keşif projelerinde ana sorunlardan biri olarak son birkaç yılda yüksek yıpratma oranları³' e lider olduğu belirlendi. Bu nedenle, başarılı ilaç geliştirme sırasında benzeşimi en iyi duruma getirme işlemi^3,4moleküler lipophilicity ilaç adaylarının en uygun sınırları içinde tutma ile ilişkili olduğunu sürülmüştür. Bu bağlamda, yeni kavramlar (örneğin lipofilik verimlilik endeksi) tanıttı^5,6olmuştur.

Böylece doğru lipophilicity ilaç geliştirme süreci sırasında ölçmek için büyük önem taşımaktadır. Ayrıca, temel araştırma olarak talep lipophilicity ölçüm için basit yöntemleri durumu olduğunu amaçları için çözümler tanımlamak için oturumP modülasyon. Şu anda, çok sayıda kurulan yöntemleri lipophilicity belirlenmesi¹için erişilebilir. Standart 'shake-şişesi (SF)' Yöntem⁷ve türevlerini yaygın olarak günlükP değerleri doğrudan, hangi miktar için UV-VIS spektroskopisi bağlıdır çoğu durumda ölçmek için istihdam edilmektedir. Bu klasik SF yöntemin olumsuz yanı, emek yoğun doğası olduğunu. Buna ek olarak, emülsiyonlar oluşumu, özellikle son derece lipofilik bileşikler^8,9için oluşabilir. Akış enjeksiyon analiz, diyaliz boru, vbkullanarak gibi bu tür sorunları aşmak için çeşitli yöntemler geliştirilmiştir. ⁹,¹⁰. Ancak, bu yöntemlerden hiçbiri olmayan uzman laboratuvarlarda basit veya kolayca uygulanabilir.

Orada da birçok dolaylı Yöntem için kullanımı, potentiometric titrasyon¹¹, elektroforetik Yöntem^12,13, kromatografik yöntemler RP-HPLC tabanlı, kütle spektrometresi temelli yöntemleri¹⁴, gibi vb. GünlükP değerleri kalibrasyon eğrileri tarafından elde edilen gibi bunlar dolaylı yöntemlerdir. Çünkü Kullanıcı dostu ve zaman kazandıran bu yöntemler arasında RP-HPLC yöntemi yaygın olarak kullanılmıştır. Yine de, onun doğruluğunu kalibrasyon eğrisi kurmak için kullanılan eğitim kümesi üzerinde bağlıdır ve tahmini lipophilicity bölümü kullanılan sistem¹³tarihinde^,15bağlıdır.

Lipophilicity tayini için literatürde bildirilen ¹H NMR tabanlı yöntemleri vardır. Mo ve ark. ¹H NMR deuterated çözücüler olmadan kullanarak günlükP ölçü için bir yöntem geliştirdi. Su ve octanol, Bölüm solvent olarak referans olarak her aşama¹⁶çözünen konsantrasyon miktar için kullanılmıştır. Herth ve iş arkadaşları tarafından bölümü deneme nerede NMR veri alt D₂O sulu katmanın önce ve sonra dağıtım elde etmek için 1-octanol ile ekstraksiyon toplanmıştır doğrudan bir NMR tüp içinde oluştuğu bir yaklaşım da bildirdi katsayısı¹⁷. Ayrıca, Soulsby ve ark. ¹H NMR sinyallerin genlik genlik frekanslı tablo yazılımı için tam azaltma kullanarak belirleme bir analiz aracı olarak kullandı. Her iki katmanı genlikleri oranını ölçülen bölüm¹⁸katsayısı yol açtı. Bu yöntemler kullanmak ama genellikle uygun çözelti bastırılması sağlamak ve seçicilik sinyal için degrade bakliyat şeklinde seçici bakliyat ve güç seviyeleri kalibrasyonu veya kullanımı gerektirir nispeten kolaydır.

Bileşikler için hesaplanan günlükP (takunyaP) değerleri de edinilebilir. Birkaç hesaplama yöntemleri ve ticari olarak mevcut yazılım mevcuttur. Çok sayıda ilaç molekülleri değerlendirirken bu takunyaP değerleri ilaç endüstrisinde yaygın olarak kullanılır. Ancak, takunyaP değerleri gelen büyük hatalar nadir^19,20değildir.

UV-etkinlik konsantrasyon analizi için gereksinimleri ve kalibrasyon eğrileri günlükP hesaplaması için kurulması bu alanda araştırma ilerleme engel. Özellikle, UV etkin olmayan alifatik bileşikler için durum böyle. Fluorlu alifatik moieties son yıllarda giderek ilaç tasarımı için cazip hale gelmiştir ve tesisin genel lipophilicity onların etkisi bizim grup²¹bir araştırma konusu. Buna ek olarak, ¹⁹F ¹⁹F NMR Fluor bileşikleri analiz etmek için yararlı bir araç yapmak son derece hassas bir NMR aktif çekirdek olduğunu. Ayrıca ¹H. kıyasla daha geniş bir kimyasal üst karakter aralığı vardır Bu nedenle, ¹⁹F NMR spektroskopisi tarafından günlüğüP kararlılık UV etkin olmayan Fluor bileşikleri için basit bir yöntem geliştirmek için faydalıdır. Bu nedenle, bu yöntem genel amacı Fluor bileşikleri belirlenmesi uygun lipophilicity ulaşmaktır.

Bizim ¹⁹F NMR tabanlı yöntemi anahtar bölümü deneme (Şekil 1)²¹' bileşik bir flüorlu başvuru eklemek için ilkedir. Bileşik X ve başvuru bileşik (ref) su ve n- octanol arasında bölümlendirilir. Sıcaklığına sonra bir aliquot her aşamasından bir NMR tüp içine alınır ve ¹⁹F NMR deneyler her iki NMR örnekleri üzerinde çalıştırılır. Flor doruklarına yoğunluğunu konsantrasyon (C) ve flor atomları bileşikler (n) sayısı bileşik orantılıdır. Bileşik X ve ref arasında ayrılmaz oranları her iki aşama için elde edilebilir. N- octanol katmanında oranı ρ tanımlanır_Ekimve ρ_aq su katmanı (EQ 1) için. ρ değerleri oranı bileşik X ve ref (EQ 2) bölüm katsayıları (P) oranı eşittir. Bu günlük bileşik XP ölçümü için son Denklem (EQ 4) yol açar. Bu nedenle, günlük bilinmeyen bir bileşik X, sadece entegrasyon oranları (ρ_Ekim ve ρ_aq)P değerini belirlemek için her iki katmanı ¹⁹tarafından F NMR ölçülecek ihtiyaç vardır.