Los callejones de prueba sucesiva de ansiedad en ratones y ratas

Behavior
 

Summary

Las medidas más-laberinto ansiedad-como el comportamiento de los roedores. Hay dos opuesto cerrado y dos brazos abiertos opuestos; roedores ansiosos evitar los brazos abiertos. La zona central no es ni completamente abierta ni cerrada, así que el tiempo pasado aquí es ambigua y difícil de interpretar. Aquí se describe una modificación del protocolo de laberinto en cruz la eliminación de esta área.

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Deacon, R. M. The Successive Alleys Test of Anxiety in Mice and Rats. J. Vis. Exp. (76), e2705, doi:10.3791/2705 (2013).

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Abstract

El laberinto en cruz se deriva de los primeros trabajos de Montgomery. Se observó que las ratas tendían a evitar los brazos abiertos de un laberinto, prefiriendo los cerrados. Handley, Mithani y Archivo

Introduction

El laberinto elevado se deriva de los primeros trabajos de Montgomery. 27 Él observó que las ratas tendían a evitar los brazos abiertos de un laberinto, y prefieren los cerrados. Handley y Mithani y Archivo et al. 22,29 realizó los primeros estudios sobre el diseño del laberinto que usamos hoy en día, y en 1987 Lister publicó un diseño para el uso con los ratones 25. Ahora es un ensayo estándar para los tratamientos ansiolíticos 23, y varios protocolos han sido publicados 36,24 http://www.jove.com/video/1088 ; http://currentprotocols.com/protocol/ph0538 .

El laberinto en cruz elevado consiste en dos brazos cerrados opuestos abiertos y dos opuestos se cortan en una zona central, en la forma de un + en el plan. Porcentaje de tiempo dedicado a, y las entradas porcentuales en los brazos abiertos son un índicede la ansiedad-como el comportamiento, menor estos índices, el más ansioso está el ratón. Alternativamente, un ratón que pasa la mayor parte de su tiempo en los brazos cerrados se clasifica como ansioso.

El análisis de factores ha demostrado que, si bien los índices de trabajo Carga actividad brazo en gran medida de un factor designados como la ansiedad-como el comportamiento y entradas en los brazos cerrados reflejan en gran medida la actividad motora, las fronteras entre los factores no son definitivos, también otros factores como la exploración, evaluación de riesgos y la toma de decisiones comprende el perfil de comportamiento en el laberinto en cruz, 12,32. Tiempo en la zona central es más problemático para la interpretación, aunque el tiempo pasado aquí ha sido clasificada como 32 "toma de decisiones". Aunque los ratones pasan la mayor parte de su tiempo en los brazos cerrados, y relativamente poco tiempo en los brazos abiertos, en muchos estudios se dedica mucho tiempo en la zona central donde se unen a los brazos. Aunque esto puede representar a la toma de decisiones 32, es ambiguo en terms de la ansiedad-como comportamiento, aunque podría esperarse que ratones altamente ansiosos para evitar la zona central, así como los brazos abiertos. Un primer intento para eliminar esta zona central ambigua era construir un laberinto circular con dos cuadrantes cerrados alternan con los dos abiertos 33. En este "laberinto cero" un animal es inequívocamente de forma abierta (anxiogenic) o una zona cerrada (nonanxiogenic). Sin embargo, aunque utilizado por varios grupos, nunca ha sido tan ampliamente adoptado como el laberinto en cruz. En nuestro laboratorio hemos encontrado que mientras que el laberinto en cruz (y callejones sucesivos) mostró efectos ansiolíticos en ratas lesionadas hipocampo, estos no fueron vistos en un laberinto radial construida exactamente como el de Pastor et al. 13

Por tanto, el aparato de callejones sucesivos se ideó con el objetivo principal de eliminar la zona central del laberinto en cruz. En segundo lugar, se han incorporado los elementos de las otras pruebas de la ansiedad-como comportamiento. Al iniciar elanimal en el callejón cerrado 1, un componente de emergencia se introdujo, similar a la que en la prueba 34 de Stone "de copa". El color de los callejones cambia de negro (callejón 1) a través de gris (callejón 2) a blanco (calles 3 y 4). Esto se origina a partir de observaciones que los ratones prefieren áreas más oscuras, como se ejemplifica en la prueba de 11 caja de luz-oscuridad. Las paredes de los callejones sucesivas también disminuyen lentamente en altura, a diferencia de en el laberinto en cruz donde hay una transición abrupta entre las paredes altas y no hay paredes. La anchura de los callejones disminuye progresivamente para aumentar gradualmente la exposición del ratón a la posición elevada del laberinto, en concierto con la disminución gradual de la altura de la pared. Todos estos factores se incorporaron en un intento de aumentar la sensibilidad de la prueba y abarcar una gama más amplia de comportamiento similar a la ansiedad que el laberinto más-no. El aparato callejones sucesiva fue un intento de soporte de una gama más amplia de las líneas de base de comportamiento como ansiedad-, en la misma way que las cuatro condiciones básicas de la prueba de interacción social interpretada originalmente por el archivo 17 de detección de permiso de modificaciones sutiles de comportamiento similar a la ansiedad. Del archivo, en un estudio de los efectos de la nicotina, sólo vio diferencias en las dos condiciones de comportamiento de ansiedad como intermedios, no el más alto o más bajo 20.

Así como el laberinto en cruz, otra prueba ampliamente utilizada de la ansiedad-como comportamiento es la caja de luz-oscuridad de 11. Los resultados de la caja de luz-oscuridad y el laberinto en cruz no siempre se correlacionan entre sí 35. Actualmente, se considera que el comportamiento de la ansiedad-como no es un fenómeno unitario 19. La prueba callejones sucesivos por lo que puede dar resultados muy diferentes a los obtenidos utilizando la caja de luz-oscuridad, y, posiblemente, incluso desde el laberinto en cruz, ya que es sutilmente diferente de este último, sin embargo, se espera que los resultados entre los primeros y los segundos ser similar en términos generales.

8,21 Puede ser que la exposición de un animal a la laberinto en cruz seguido por los callejones sucesivos elimina el cambio en el tipo de ansiedad-como el comportamiento medido si se repite la prueba del laberinto. Un ejemplo de esto se observó cuando se utilizaron los plus-maze y sucesivos callejones para poner a prueba los ratones con lesiones corteza prefrontal medial y el control de una manera temporal con contrapeso. Los ratones lesionados mostraron significativamente menor comportamiento similar a la ansiedad en ambos tipos de aparato, independientemente de si la prueba se produjo con los callejones sucesivos o el laberinto en cruz primero 15. También es posible que el uso secuencial de las plus-maze y sucesivos callejones podría preservar la sensibilidad a los fármacos ansiolíticos visto cuando se repite la prueba del laberinto en cruz. 18

Las ratas también se pueden probar en una versión más grande de los callejones sucesivos. El procedimiento es exactamente tél mismo como para los ratones.

Al igual que en el caso de las pruebas de hyponeophagia, la experiencia en general antes de los animales, además de laberinto elevado la ansiedad-como el comportamiento de las pruebas en sí, puede afectar el resultado. 1,16

Protocol

1. Método

1.1 Aparato

El aparato callejones sucesiva consta de cuatro callejones linealmente conectados sucesivas de putativamente el aumento de carácter ansiógeno y está hecho de madera pintada (véase la Figura 1 y, para comparación, la Figura 2 de un laberinto en cruz). Los detalles se muestran en la Tabla 1:

Callejón Longitud Ancho Altura de la pared Color
1 25.0 8.5 25.0 Negro
2 25.0 8.5 5.0 Gris
3 25.0 3.5 0.8 Blanco
4 25.0 1.2 0.2 Blanco

Tabla 1. Detalles de la construcción de los aparatos sucesivos callejones. Todas las medidas están en cm.

El aparato se eleva aproximadamente a 50 cm por pinzamiento de la planta de respaldo extendido de callejón 1 a un banco de laboratorio, estante u otro soporte. El extremo abierto del callejón 1 debe ser de al menos 10 cm del soporte para evitar que los ratones que tratan de subir a ella. Proporcionar relleno adecuado y suficiente en las calles en caso de un ratón cae.

La justificación de las diferentes alturas del muro era: los de callejón 1 tienen que ser alta para maximizar sus propiedades no ansiogénicos. También paredes altas crean un entorno más oscuro, siempre y cuando la fuente de luz de laboratorio no está inmediatamente encima de la cabeza. Las paredes del callejón 2 fueron juzgados por experiencia a aparecer menos seguro que callejón 1 a ratones, pero todavía para proporcionar cierto grado de protección. Los callejones 3 y 4 tenían suficiente altura para maximizar la ansiedad, pero aúnproporcionar un agarre si el ratón estaba en peligro de caerse. En la práctica, las caídas son raros, y no más frecuentes que en el laberinto en cruz.

El aparato debe ser manejado con cuidado ya la estrecha Alley 4 es particularmente susceptible a daños. Si bien fijado, el aparato no debe vibrar cuando el ratón pasa sobre él. Para reducir al mínimo tanto de estos problemas potenciales, el aparato se podría dar un fortalecimiento adicional "columna vertebral" que abarca su longitud bajo el suelo. Un aparato de callejones sucesiva para las ratas también se puede hacer. Los detalles se muestran en la Tabla 2:

Callejón Longitud Ancho Altura de la pared Color
1 45.0 9.0 29.0 Negro
2 45.0 9.0 2.5 Gris
3 45.0 6.7 0.5 Blanco
4 45.0 3.5 0.3 Blanco

Tabla 2. Detalles de la construcción de los aparatos sucesivos callejones para las ratas. Todas las medidas están en cm.

1.2 Procedimiento

* Llevar a los ratones a la sala experimental 5-20 min antes de la prueba para asegurarse de que se adaptan a la habitación y se encuentran en un nivel moderado de excitación.

* Al igual que con todos los experimentos en animales se ponen a prueba una vez por el comportamiento espontáneo en un aparato nuevo, es una buena práctica para los callejones que debe darse primero un olor a ratón, ratones lugar no experimentales sobre el aparato durante unos minutos, luego limpiar el aparato como durante el experimento principal. El objetivo es garantizar un fondo leve pero uniforme olor del ratón, sobre la base de que es impoble para eliminar completamente el olor de animales (y mucho menos demostrar que esto se ha logrado).

* Coloque el ratón en el extremo cerrado del callejón 1 frente a la pared. Inicio temporizadores 1) para la longitud total de la prueba + latencia para entrar en los brazos, y 2) el tiempo pasado en el callejón 1. Cuando el ratón se coloca todos los 4 pies en el callejón al lado se considera que han entrado en ella. Tiempo total de grabación pasó en cada callejón (las cuatro patas) y el número de entradas (hacia adelante y hacia atrás). Anote el número de bolos fecales y si se ha producido la micción.

* Duración de la prueba: 5 min. (Este es el tiempo normal, si usted sabe o sospecha que los animales que se están probando no ser muy ansioso, acortando la duración de la prueba de 3 minutos puede ser ventajoso Observe qué hora lo haces uso.).

* Un contador / temporizador de evento combinado es invalorable para este trabajo, así como para medir el tiempo del laberinto en cruz. Tenemos un portátil a pilas con cuatro botones, cada uno culo ociated con un contador de eventos y un contador de tiempo (1/10 s), construida en el departamento de Psicología. Al pulsar el botón 1 registra un evento (entrada en callejón 1) e inicia un temporizador. Al soltar el botón se detiene el temporizador. Al pulsar el botón 2 registra una entrada callejón 2 y comienza callejón 2 timer, etc Sin embargo, hay que restar una entrada de la cantidad total de ingresos registrados en el callejón 1 como la primera entrada fue iniciada por el experimentador, no el ratón.

* En resumen, para cada registro callejón: la latencia para entrar en él (aparte de callejón 1 por supuesto), el número de entradas en él y el tiempo total gastado allí.

* Si un ratón se cae, detener el reloj y vuelva a colocarla en el callejón de la que cayó, frente callejón 1.

* Toda la orina y las heces se retiran entre los animales y el aparato de limpiado con un paño húmedo, seguido de un tejido seco. Es importante limpiar y desinfectar el equipo entre cada ratón probado.

contenido "> * Además, use siempre guantes al manipular roedores.

Representative Results

Las ratas con lesiones del hipocampo citotóxicos completos, ventral o dorsal mostraron efectos ansiolíticos moderadas o parcial en el laberinto en cruz, mientras que, ratas lesionadas ventral, dorsal, pero no mostraron efectos ansiolíticos en los callejones sucesivas 6,26. Sin embargo, en otro laboratorio, las lesiones del hipocampo dorsal electrolíticos no tienen efectos ansiolíticos 35, lo que no es improbable que el anterior estudio obtuvo efectos ansiolíticos parciales con lesiones citotóxicas dorsal, y es el hipocampo ventral que se cree que desempeñan el papel principal en ansiedad-como comportamiento 4.7.

Lesiones del tabique medial también reducen la ansiedad-como el comportamiento de las ratas en los callejones sucesivos 5. En contraste, el laberinto cero no detectó efectos ansiolíticos de las lesiones del hipocampo citotóxicos completos 13. Ratones C57BL/6JolaHsd pasaron más tiempo en el más anxiogenic de los callejones (alley sucesivos 4) que los ratones 129S2/SvHsd 9.Por el contrario, una diferencia de comportamiento similar a la ansiedad clara no se observó en el laberinto en cruz, donde 129 ratones pasaron más tiempo en la zona central, un resultado también visto en otra cepa 129, 129/SvEvTac 2. En un trabajo publicado en ratones con lesiones completas, dorsal o ventral del hipocampo, se observa una tendencia general a la observación resultados ansiolítico de lesiones completas. Sin embargo, éstos no eran tan marcados como en las pruebas de hyponeophagia, donde el efecto ansiolítico de lesiones completas o ventral era fuerte y fiable. Por ejemplo, los ratones lesionados completos pasaron menos tiempo en los brazos cerrados del laberinto en cruz, pero no más al descubierto. La prueba callejones sucesivos se realizó dos veces, y sólo en el segundo juicio estaban allí efectos ansiolíticos significativos de las lesiones completas. Tanto los callejones sucesivas y el plus-laberinto hacen demandas en los procesos de orientación, por lo que los animales lesionados pueden estar tomando más tiempo para "conseguir sus cojinetes" y por lo tanto el tiempo disponible para demostrar ansiolíticoefectos se reduce.

Cuando los ratones con lesiones de la corteza prefrontal medial fueron probados en las plus-laberinto y sucesivos callejones aparatos con el orden de las pruebas con contrapeso, no hubo efecto de que fue probado por primera vez, pero los efectos ansiolíticos claras estuvieron presentes en las dos pruebas en comparación con los controles 15 (véanse las Figuras 3 y 4). Los ratones lesionados hicieron significativamente más entradas en cada callejón de los callejones sucesivas comparación con los controles, y los brazos abiertos del laberinto en cruz, aunque interesante entradas en los brazos cerrados de este último no fueron mayores que los controles. En el campo abierto los ratones lesionados fueron significativamente más activo que los controles, y de manera marginal en jaulas de actividad fotocélula.

La prueba callejones sucesiva también ha demostrado ser sensibles a los efectos de la clordiazepóxido fármaco ansiolítico. En el trabajo no publicado 12 mg / kg ipchlodiazepoxide (CDZP) ha demostrado ser activa en ratones NIH macho, tal como se utiliza por Lister en la descripción original del laberinto en cruz para los ratones 25. Los ratones tratados con CDZP pasaron menos tiempo que los controles en el callejón 1 (158 ± 12,1 vs 212 ± 14,8 s, P = 0.0108, e hizo más entradas en Callejones 2-4 (véase el cuadro 3).

Callejón Controlar CDZP P
2 7,2 ± 1,2 18,4 ± 2,0 0.0001
3 1,0 (0-3,5) 5.0 (2.5 a 12.3) 0.0277
4 0,0 (0,0-1,0) 2,0 (0,0-5,0) 0.0604

Tabla 3. Las entradas en Callejones 2-4 del aparato callejones sucesiva de los ratones tratados con 12 mg. / Kg ip de CDZP o controles de Valores son medianas y (rango intercuartil) o medios ± SEM en función de si los datos estaban no paramétrica o paramétrica, Mann-Whitney U test o prueba de la t, respectivamente. N = 11/group.

Figura 1
Figura 1. El aparato callejones sucesiva ratón. Está hecho de madera pintada y se sujeta a la banca.

La figura 2
Figura 2. El ratón del laberinto. Está hecho de madera negro pintado con paredes de metacrilato transparente en los brazos cerrados.

Figura 3
Figura 3. El efecto ansiolítico de lesiones de la corteza prefrontal medial (m) en la co-laberintompared a los controles (C). * = P <0,05 vs C m. Los datos publicados originalmente en la referencia 15.

Figura 4
La Figura 4. El efecto ansiolítico de lesiones de la corteza prefrontal medial (m) en los callejones sucesivas comparación con los controles (C). * = P <0,05 vs C m. Los datos publicados originalmente en la referencia 15.

Discussion

En conclusión, la prueba callejones sucesiva produce resultados generalmente similar a la del laberinto cuando se realizan las lesiones de la corteza prefrontal medial del hipocampo o complejo, pero es necesario seguir trabajando para evaluar los efectos de las lesiones en otras áreas del cerebro que se cree están relacionados con la ansiedad comportamiento similar. Ocasionalmente, los resultados sobre el laberinto en cruz difieren notablemente de las de los callejones sucesivas; un ejemplo de esto es nuestro trabajo en Kir6.2 ratones KO 14. Cuando se probaron en ambos aparatos, que nos ha permitido demostrar que los ratones KO no mostraron un cambio unidireccional en general un comportamiento similar a la ansiedad, ya que pasan más tiempo que los ratones de tipo salvaje en los brazos abiertos del laberinto (mostrando menos ansiedad comportamiento-como), pero más tiempo en el callejón 1 de los callejones sucesivos (mostrando mayor ansiedad-como el comportamiento). Por lo tanto, el uso combinado de las plus-laberinto y sucesivos callejones puede eliminar los resultados falsos positivos o falsos negativos, ya que las dos pruebas, aunquesimilares, no son funcionalmente idénticos.

Como en el laberinto en cruz, hiperactividad no conduce a un aumento no selectivo en el número de callejones introducidos. Los estudios han demostrado que la organización del comportamiento en ratones varía independientemente de la actividad 28. Medial ratas lesionadas septales, que mostraron ser marcadamente hiperactivo en un ensayo separado en jaulas PHOTOBEAM seguimiento de la actividad sólo mostraron significativamente mayores entradas en callejones 2 y 3;. Entradas en callejones 1 y 4 no fueron diferentes a los controles 5 Así que el septo menos ansioso ratas lesionadas fueron yendo y viniendo entre las dos zonas moderadamente ansiogénicos de los callejones sucesivas, que muestra lo que el aparato fue diseñado para detectar, es decir, su posición en el espectro de la ansiedad. Si hubieran sido mucho menos ansioso, se habría visto un aumento en los cruces entre las calles 3 y 4.

Otra evidencia que la hiperactividad no conduce a un falso positivo en la prueba de callejones sucesiva es que las ratas con lesiones del hipocampo dorsal son hiperactivos, pero no muestran efectos ansiolíticos en los callejones sucesivos 7. En una prueba relacionada con el aparato lineal, la prueba callejón negro-blanco, GluRA KO ratones hembras muestran un poco más el comportamiento de la ansiedad-como que los controles, mientras que los hombres son similares a los controles, sin embargo, ambos sexos son marcadamente hiperactivo 3. Kir6.2 KO ratones fueron más activos en sus jaulas que los ratones de tipo salvaje, pero les mostraron la ansiedad en los callejones sucesivos 14. Notablemente, 8 KO ratones saltaron o cayeron del laberinto en cruz, pero ninguno de los callejones sucesivos.

Una limitación de la prueba callejones sucesivos que se utilizan como actualmente es que, dada la variación de color de la planta, los sistemas de vídeo de seguimiento serían difíciles de utilizar. Sin embargo, el suelo probablemente podría ser pintado de un color uniforme como el color es sólo uno de los factores en el aparato que genera la ansiedad.

nt "> La prueba callejones sucesiva es poco probable, sin embargo, no sufren de los problemas de variabilidad asociados con pruebas similares etológico como el laberinto en cruz 10,23, pero probar un lote de animales en ambas tareas podría ayudar a aclarar un poco concluyentes prueba del laberinto 30,31,37; un enfoque múltiple de la prueba puede tener ventajas cuando se prueba el comportamiento de la ansiedad-como.

Disclosures

No hay conflictos de interés declarado.

Acknowledgments

El Wellcome Trust para proporcionar financiación de Acceso Abierto a la Universidad de Oxford. Robert Diácono es un miembro del grupo OXION Oxford, financiado por el Wellcome Trust subvención WT084655MA.

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