담배 흡연의 도파민 영화 : LP-ntPET와 짧은 수명 도파민 변동의 동적 이미지 만들기

Behavior
 

Summary

우리는 흡연에 의한 도파민 변동을 캡처 새로운 PET 이미징 방법을 제시한다. 주제 PET 스캐너에 연기. 동적 PET 영상은 시간에 따라 변화 도파민 용어를 포함 LP-ntPET에 의해 시간에 복셀 별 복셀 모델링됩니다. 결과는 흡연하는 동안 선조체에서 도파민 변동 '영화'입니다.

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Morris, E. D., Kim, S. J., Sullivan, J. M., Wang, S., Normandin, M. D., Constantinescu, C. C., Cosgrove, K. P. Creating Dynamic Images of Short-lived Dopamine Fluctuations with lp-ntPET: Dopamine Movies of Cigarette Smoking. J. Vis. Exp. (78), e50358, doi:10.3791/50358 (2013).

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Abstract

우리는 동적 PET 데이터에서 뇌의 도파민 영화를 만들기위한 실험 및 통계 단계를 설명합니다. 영화 담배 흡연에 의한 도파민의 분단 변동을 나타냅니다. 다른 가능한 혼란 함을 주죠 효과 (예 : 반복적으로 흡연에 머리의 움직임, 기대, 참신, 또는 혐오감 등)을 최소화하는 반면 흡연자는 자연의 흡연 경험을하는 동안 이미지가됩니다.

우리는 우리의 고유 한 분석의 세부 사항을 제시한다. 신경 전달 물질 방출의 단기 변동을 캡처 할 수 없습니다 PET 분석 추정시 불변 운동 모델의 매개 변수에 대한 기존의 방법. 우리의 분석 - 도파민 영화를 항복은 - 매개 1-7 시간에 따라 변화를 허용 운동 모델과 다른 분해 기술과 우리의 작업을 기반으로합니다. 분석의 측면 - 시간적 - 변형 - 우리의 작업의 핵심입니다. 우리의 모델은 매개 변수는 선형이기 때문에, 일에 적용, 계산, 실용적입니다전자 복셀 수준입니다. 사전 처리, 모델링, 통계 비교, 마스킹 및 시각화 : 분석 기술은 다섯 가지 주요 단계로 구성되어 있습니다. 전처리는 공간 소음을 감소하지만 중요한 시간 정보를 유지하는 독특한 'HYPR'공간 필터 8 PET 데이터에 적용됩니다. 모델링은 11 C-raclopride 흡수에 도파민 효과를 가장 잘 설명하는 시간에 따라 변화 기능을 식별합니다. 통계 단계는 기존 모델 9 우리 (LP-ntPET) 모델 7의 적합을 비교합니다. 마스킹 가장 새로운 모델에 의해 설명 된 복셀 치료를 제한합니다. 시각화지도 색 눈금에 각 복셀에서의 도파민 기능을 도파민 영화를 생산하고 있습니다. 중간 결과 및 담배 흡연의 샘플 도파민 영화가 제공됩니다.

Introduction

의료 위험의 압도적 인 증거에도 불구하고, 담배 흡연은 여전히​​ 중요한 건강 문제입니다. 그것은 담배를 끊으 단순히 매우 어렵습니다. 성인 미국 인구의 20 % 이상은 흡연을 계속하고 첫 달 10에서 재발을 종료하려고 대부분의 흡연자. 불행하게도, 금연 및 / 원조 니코틴 의존도를 줄이기 위해 몇 가지 가능한 치료가 있습니다. 우리 실험실에서, 우리는 금연 및 약물 복용 다른 새로운 약물의 개발에 도움하기 위해 중독과 의존성을 이해하는 PET 영상을 사용하여 관심이 있습니다.

선조체에서 도파민의 급속한 상승은 취소 및 후속 약물 추구에 관련이있을 수 있습니다 약물과 행동 11 기준에 도파민의 빠른 반환의 중독성 책임을 인코딩 것으로 생각됩니다. 약간의 중독성 물질 담배 연기와 같은 행동에 대해, 선조체 도파민의 상승 (분) 매우 짧은 수명이다; 일상승의 전자 크기 (1-2X 기준) 큰되지 않습니다, 그리고 이러한 반응의 공간적 범위는 선조체의 하위 지역 소규모로 제한 될 수 있습니다.

동물 실험은 명확하게 니코틴 쥐 12의 핵의 accumbens의 도파민 방출을 일으키는 보여줍니다. 그러나 초기의 시도 - 사용 기존의 분석 - 동안이나 니코틴 또는 담배에 따라 인간의 도파민 변화를 추정하는 신뢰할 수없는 모순 된 결과에게 13-18를 굴복했다. 이러한 연구 중 일부는 흡연자가 스캐너 밖에서 담배를 피운. 다른 제목 만 니코틴 전달했다. 담배에 가장 공부 중독, 우리는 더 나은 영상 프로토콜을 개발하고 우리가 준 자연의 흡연 행동에 대한 뇌의 반응을 캡처 허용하는 고급 분석과이를 보완하기 위해 밖으로 설정합니다.

양전자 방출 단층 촬영 (PET)은 인간 두뇌의 신경 화학을 조사 할 수있는 능력의 두뇌 스캐닝 기술에서 고유합니다 < EM> 생체합니다. 많은 애완 동물 추적기는 도파민 수용체와 많은 내인성 도파민과의 경쟁에 취약을 추적하기 위해 존재한다. 불행하게도, PET 영상 분석의 종래의 방법은 동적 PET 영상에서, (체외 방법에 유사) 바인딩 잠재적으로 알려진 무료 추적, 바인딩의 정상 상태 비율을 추정한다. 정상 상태의 비율 (예를 들어, 기준선에서 흡연 조건)의 명백한 변화는 도파민 변화를 나타 내기 위해 수행됩니다. 정상 상태 양의 추정 결함이되도록하지만 중독과 관련된 도파민 변화는 본질적으로 일시적입니다. 또한, 일반적인 관심 영역 분석 평균은 추적 큰 해부학 적 정의 된 지역에 집중하고 고도로 지역화 된 뇌 반응을 놓칠 가능성 - 같은 우리가 담배 연기에서 기대하는 것과 있습니다. 흡연의 이전의 PET 연구는 스캐너에서 흡연시 흡연자의 머리의 움직임으로 고통 수도 있습니다.

jove_content는 "> 기능성 MRI (fMRI를)는 시간 단위 분 만 fMRI를가 PET의 분자 특이성 부족의 선조체 (striatum)의 하위 지역에서 발생하는 이벤트를 캡처하는 데 필요한 것 필요한 공간과 시간적 해상도를 제공합니다. BOLD 신호에서 파생 .과 혈액 흐름의 변화가 neuronally 및 분자 특이 그러므로 따라서, 우리는 PET 활용 -하지만 그들이의 신경 화학적 발현을 기초 믿고 있기 때문에 새로운 방법으로이 프로토콜의 목적은 흡연 짧은 지역화 된 도파민 반응을 추정하는 것이었다. 갈망과 약물 추구 행동.

도파민 수용체 리간드로 만든 동적 PET 영상에서 캡처 된 도파민 과도를 추정하기 위해, 우리는 이전에 기초 하였다 총체적으로 신경 전달 물질의 PET 1,5,6,19에 대해 "ntPET"이라 운동 일련의 모델을 도입 기존의 두 조직 구획 모델 만 DOP의 시간 변화를위한 조건에 의해 보강되었다아민과 도파민과 추적 (즉, 경쟁) 사이의 상호 작용. 이러한 모델은 골드 표준에 대해 검증되었다. 특히, 우리는 우리의 모델을 동시에 획득 한 미세 투석 측정 4,7와 잘 일치 쥐의 PET 데이터에서 시간이 지남에 도파민 농도를 예측하는 것을 증명하고있다 장점 :. 우리의 모델의 가장 최근의 선형 및 (NP 비모수도했습니다이 - ntPET 1) 또는 선형 및 매개 변수 (LP-ntPET) 7. 후자의 모델은 알퍼트 등에 의해 도입 이전의 선형 모델에서 파생됩니다. 20. 이 복셀 수준에서 동적 데이터 모델을 적용하여 계산 간단한 것을 보장하기 때문에 선형화 중요한 발전이다. 최근 증명 (proof-of-concept) 논문에서, 우리는 모터 작업 3을 수행하는 인간 주체의 도파민 영화를 만들고 영화를 기대하는 것처럼 모터 작업의 타이밍에 민감한 것을 보여줄 수 있었다. MOVI에스 이미지의 모든 복셀에서 도파민 수준의 시간 과정의 표현입니다. PET의 복셀 별 복셀 방법은 일반적으로 너무 복셀 기반 시간 활동 곡선 (공군) 고유의 노이즈를 최소화하기 위해 낮은 신호 노이즈 비율에 고통, 우리는 사전으로 혁신적인 공간 필터 'HYPR', 8을 적용 처리 단계. 소음을 감소하는 동안이 단계는 응답 복셀의 주요 시간적 특성을 보존합니다.

흡연은 니코틴 이상입니다. 담배는 니코틴에 추가 4,000 화학 물질이 포함되어 있습니다. 니코틴은 습관성 흡연자에 강화 될 흡연의 초기 중독성 효과, 다른 모든 단서 감각 요소에 대한 일차적 책임을 생각하는 동안. 우리는 우리가 PET 스캐너 내부의 흡연은 이미지 흡연자 할 수 있도록 필요한 것을 의미 흡연의 전체 동작을 연구하기로 결정했습니다. 불행하게도, 흡연과 ​​머리의 움직임을 온다. 우리의 이미지를 머리 모션 아티팩트를 제거하기 위해, 우리는 Vicra 4GB 기억을 가진 동의를 사용하여반복, 해상도 복구 복원 알고리즘 21의 일부로 N 추적 시스템 (NDI 시스템, 워털루, 캐나다)와 이벤트별로 이벤트 모션 보정.

우리의 새로운 검색 및 분석 방법은 중독성 약물과 행동에 대한 뇌의 반응의 독특한 서명입니다 간단한 지역화 된 도파민 과도을 유도하고 캡처하도록 설계되었습니다. 즉, "도파민 영화"- 복셀 별 복셀 수행, 우리의 모델은 선조체 도파민 변동의 이미지의 동적 집합을 생성합니다. 이 영화는 중독의 새로운 시공간적 바이오 마커를 표시하고 중독 및 / 또는 치료 효과의 지표에 대한 위험의 직접 다차원 지표로 봉사 할 수 있었다.

Protocol

전체 절차의 개요는 멀티 슬라이스 도파민 영화를 생산, 아래 설명은 그림 1의 플로우 차트에 요약되어 있습니다.

  1. 사전 PET MR 검사

    PET 검사에서 별도의 날에 구조 MR 스캔을 취득. MR 검사는 PET 이미지에 대한 해부학 적 참조를 제공합니다. 구조 MRI에 대한 일반적인 인수 매개 변수는 다음과 같습니다 : TE = 3.3 밀리 초, 플립 각도 = 12도와 3D MPRAGE MR 펄스 시퀀스, 슬라이스 두께 = 1.0 mm, 0.98 X 0.98 mm 픽셀.

    1. 연습 PET / 흡연 세션

      피사체가 PET 센터 이전 방문에 이상적으로 스캔하기 전에 하나 PET 스캐너 연기 동작을 연습하거나 주선. 이것은 실제 PET 스캔하는 동안 혼란이나 불편을 방지 할 것이다. 또한 처음으로 스캐너에있는의 참신을 제거합니다. 지멘스 HRRT은 고해상도 뇌 스캐너이기 때문에 터널은 좁은그의 / 그녀의 입에 담배를 가지고 흡연자에 대한 최소한의 여유가있다. 우리가 머리의 움직임을 해결하기위한 정교한 시스템을 가지고 있지만, 그것은 그 / 그녀의 머리를 이동하지 않는 동안 흡연자 연습 흡연이 여전히 좋습니다.

    2. 환자 준비
      1. IV 라인

        IV는 등록 된 간호사에 의해 삽입 및 추적을 제공하는 펌프 나중에 연결을 위해 준비를해야합니다. 추적은 IV 라인을 통해 환자에 주입됩니다.

      2. 머리 모션 모니터

        피사체의 머리의 상단에 부착 반사 분야. Vicra 머리 추적 시스템의 레이저 조사 20 Hz의 속도로 반사 구체의 위치를​​ 변경합니다. 분야는 강성, 십자가 모양의 "도구"에 부착되어 공구는 주체에 의해 착용 라이크라 수영 모자에 부착되어 있습니다. 도구의 위치를​​ 실시간 표시는 머리의 움직임을 모니터링하고 그 레이저 syste을 확인하기 위해 연구 요원에 의해 사용되어야한다 M은 도구의 탁 트인 전망을 제공하고 이미지 재건 나중에 사용하기 위해 지속적으로 머리 위치를 기록하고있다.

    3. 분사 펌프를 준비
      1. 검색을 통해 도파민 변동에 PET 영상의 민감도를 극대화하기 위해 raclopride에 대한 적절한 주입 패러다임 프로그램 펌프, 추적 관리, 11 C-raclopride, 지속적인 주입 한 다음 초기 알약으로. 주입 대 초기 러스에서 제공되는 추적의 적절한 상대적인 양을 결정하기 위해, 우리는 카슨 등의 방법을 따릅니다. 22 (분 단위 "Kbol"주입 속도로 알약의 용량의 비율을 계산하는 ) 인간의 11 C-raclopride의 충격 반응 함수의 지식을 제공. 주어진 프로토콜에 따라 추적의 배송이 프로그램 주입 펌프를 구동 사내 컴퓨터 프로그램에 의해 제어됩니다.
    4. 에어 필터를 시작합니다t는 ">, 금연, 위치 중에 PET 제품군에서 비 흡연자가 마시는 담배 연기를 제거하려면 스캐너의 앞면과 피사체의 머리 위에 에어 필터 (Movex Inc의 노 샘프 턴, PA)의 섭취는.를 가지고 주제에 대한 공간을 확보 흡연하는 동안 그 / 그녀의 입에 담배를. 필터는 연구에 앞서 켜져 있고 여러 스캔을 수행하는 경우 모든 조건에서 사용됩니다.

    5. 전송 검색

      9 분 전송하기 전에 추적 및 PET 스캔의 인수 주입 스캔 획득. 전송은 뇌 전반에 걸쳐 선형 감쇠 계수의 3 차원지도를 만들 획득. 감쇠 맵은 방출 (PET) 영상의 재건에 사용됩니다.

  2. PET 스캔
    1. 사출 및 PET 스캔을 시작

      인증 핵 의학 기술자는 추적을 관리해야합니다. 일반적으로, 두 기술자의 팀 추적 관리 및 PET 데이터 수집은 동시 시작 LY.

    2. 흡연시 평가 척도

      금연 즉시 이전 및 다음 주제에, 구두, 간단한 설문을 관리 할 수​​ 있습니다. 흡연자는 1-100의 규모에, 갈망, 니코틴 높고, 혐오의 감정의 만족을 그 / 그녀의 갈망을 평가해야합니다.

    3. 흡연

      자연주의 흡연 경험 도파민 응답을 캡처하기 위해, 자신의 속도로 담배 담배의 자신의 상표를 연기, 그리고 가장 중요한, 자신이 흡연을 수행하기보다는 니코틴이나 연구에 의해 관리 담배를 가지고 흡연자 지시 인사. 흡연자 - 이전 자정 이후 금욕되었습니다 - 연기 연속적으로 두 담배. 그들은 일반적으로 모두 담배를 완료하는 데 10 분 정도 소요됩니다.

    4. 평가 척도는 포스트 금연 (위에서 언급 한).
  3. 후 PET 검사
    1. 사용 어금니 Vicra 데이터를 통해 재건에 보내 검사 완료인수가 완료 ontent "> 후, 목록 모드 데이터 (그 시간과 장소에 각각의 부패 사건의 기록) 방출을 이미지로를 재구성. 우리 센터에서 사용되는 복원 알고리즘은 (알고리즘을 반복적 카슨, 바커 산란 감쇠, 죽은 시간, 정상화, 스캐너 형상 및 포인트 확산 기능에 대한 고주파 Vicra 레코딩을 사용하여 이벤트 수준에서 모션 수정합니다. 21). 수정은 알고리즘에 포함됩니다. 재건 미리 선택한 시간 프레임에서 3D PET 영상의 동적 인 시리즈를 생산하고 있습니다.

    2. MR 사전 처리 및 MR-PET 등록

      대상의 MR 이미지를 23 일부터 두개골을 제거하는 표준 알고리즘을 사용합니다. 대부분의 추적기는 두개골에 의해 흡수되지 않기 때문에 MR은 PET로 정렬하기 전에 드 skulled해야합니다.

  4. HYPR로 동적 PET 데이터를 필터링

    의 변형을 적용공간 필터링 방법, 기독교 등. 8,24의 작업에 따라 프레임 별 방식으로 모든 PET 영상에 매우 제한된 Backprojection (HYPR-LR). HYPR-LR의 매력은 우리가 도파민 영화를 만들 때 사용하는 모든 복셀의 저하 시간 정보없이 공간 소음을 줄일 수 있다는 것입니다.

  5. MR 템플릿에 PET 데이터를 정렬

    변환하기 매트릭스 1을 산출하는 대상의 MR 데이터에 PET를 맞 춥니 다. (이것은 일반적으로 PET 스캔의 초기에서 이미지로 이루어집니다.) 회원 가입 MR 데이터를 변환하기 매트릭스 2를 산출하는 표준 MR 템플릿에. 표준 서식 공간 HYPR 필터링 PET 데이터를 등록하는 변환 1과 2를 결합합니다. 데이터는 등방성 복셀 (2mm X 2mm X 2mm)와 표준 해부학 적 공간에있다.

  6. 선조체 마스크를 적용

    Raclopride은 선조체 (striatum)에서만 사용할 수 있도록 배경의 명암에 충분한 신호가있다. 이것은 뇌의 영역입니다그는 마약 중독에 연루된다. 다음 마르티네즈 등. 25 서식 공간의 모든 PET 데이터 사전 commissural 선조체 (복부 선조체 (striatum), 지느러미 꼬리, 지느러미 피질)의 마스크를 적용합니다.

  7. 두 모델의 복셀 기반으로 적합
    1. LP-ntPET의 도파민 반응 함수를 선택

      자극에 가능한 도파민 반응과 일치하는 응답 기능을 선택합니다. 반응 함수의 특정 집합을 선택하여, 하나는 우리의 특정한 자극에 대해 예상되는 곡선을 추정 도파민 반응의 모양과 시간을 제한 할 수 있습니다. 흡연, 우리는 단봉 상승과 도파민 농도의 가을 ( "감마 변량"자 곡선) 기대합니다. 스캔, 40 분 (일부 기대를 허용하도록) 이상 포함되어의 "이륙"시간이 반응 함수의 가정에 45 분에서 흡연의 경우.

    2. LP-ntPET 모델을 적용

      LP-ntPET의 모드에 맞게노르만 등. 7의 방법에 따라 마스크 영역에서 각 복셀에서의 PET 공군에 엘. 모델의 동작 방정식은 그림 3A에 표시됩니다. 각 응답 기능을 가진 PET TAC의 제품의 적분 (운영 방정식의 마지막 항 참조) 모델에 기여 선형 기저 함수의 세트가됩니다. LP-ntPET는 동적 PET 데이터를 피팅에 대한 선형, 기초 기능을 기반 방법이므로 신속하게 추적의 행동을 지배하는 () 운동 두 매개 변수를 추정하기 위해 구현 될 수 있으며, 상대적으로 도파민 (B) 시간 프로필 각 복셀에서 스캔 세션 동안 농도 변화.

      1. WSSR 맵을 만들

        아래에 사용하기 위해 각 복셀 (WSSR LP-ntPET)에서 데이터 LP-ntPET의 적합 제곱 잔차의 가중 합 (WSSR가)지도 기록합니다. 각 복셀로 모델을 피팅하는 추적 매개 변수의 이미지를 생성 R 1, K 2 </ 서브> K 2A, 및 γ. R1은 상대 유량 값, K 2 참조 영역의 유출 비율, K 2A는 대상 지역의 명백한 유출 속도이며, γ 도파민 신호의 크기입니다. 각 복셀의 제곱 잔차의 가중치뿐만 아니라 이미지로 생각할 수 있습니다.

    3. (기존의) Multilinear 참조 조직 모델 (MRTM) 적용

      마스크 영역에서 각 복셀에서의 PET 시간 활동 데이터에 9 다음 MRTM 모델을 맞 춥니 다. 일반적으로 동적 PET 데이터에 적용 - - LP-ntPET 동일합니다이 시간에 따라 변화 도파민 기간이 부족 것을 제외 MRTM은 선형 모델입니다. 단지 세 파라의 이미지 복셀 현명한 데이터 수익률의 추정에 맞는 MRTM : R 1, K 2, K 2a에. 뿐만 아니라 각 복셀의 데이터를 MRTM (WSSR MRTM)의 적합 제곱 맵의 가중치 합을 기록합니다.

  8. <리> F-맵을 계산

    마스크의 각 복셀에서 F-통계량을 계산하여 사각형 맵의 합에서 F-맵을 만들 수 있습니다. F-통계는 각각의 적합의 자유도의 차이를 수정, WSSR의 MRTM에 WSSR의 LP-ntPET를 비교합니다.

  9. 임계 값 F 맵

    의 확률로 변환하는 값에 임계 값 F-지도 p <0.05 (모델 맞는의 자유도 기준). 임계 값은 각 복셀에서 동일합니다. PET TACS MRTM보다 LP-ntPET 더 나은 (통계적으로) 적합하다 선조체 (striatum)에서 만 복셀을 유지하는 새로운 "의미 마스크"를 만들기 위해지도를 Binarize.

  10. 의미 마스크 필터

    우리가 소음에 의한 것으로 가정하는 복셀의 작은 격리 된 클러스터를 제거하는 의미 마스크의 형태 "개방"(팽창 다음에 침식)을 수행. 등방성 2 × 2 × 2 복셀 커널을 다시하는 데 사용됩니다2 복셀 이하의 직경 복셀의 격리 그룹을 이동합니다. 우리는 지금 마지막 의미 마스크가있다.

  11. 색상 4D 도파민 동영상을 만들

    최종 Signifcance 마스크의 각 복셀에서 K 2A로 정규화 예상 도파민 곡선의 값을 저장합니다. 이 데이터는 "표준화 된 도파민 이미지"를 구성하고 4 차원이됩니다. 그들이 효율적으로, 각 복셀 각 시간 지점에서 상대 도파민 값은 자극에 중요한 도파민 반응을 발견. 정규화 된 도파민 이미지에 색상 검색 표를 적용하여 색상 코드 이미지 시리즈를 만들 수 있습니다. 해당 MR 템플릿 이미지의 색상 코드 도파민 이미지를 오버레이. *. png 파일로 컬러 코딩 된 영상의 시리즈를 저장합니다. 이 단일 슬라이스 "도파민 영화"입니다. 하나의 영화로 복부 선조체 (striatum)를 포함 각 조각의 도파민 영화를 정렬합니다. 이 배열은 다중 슬라이스 도파민 영화입니다.

  12. 금연 데이터와 제어 데이터 시뮬레이션 분석ilarly

    검사 할 모든 실험 조건에서 데이터에 동일한 분석을 수행합니다. 이 프로젝트를 위해, 우리는 인수와 두 개의 분리 된 상태에서 각 과목에 대한 데이터 분석 : 흡연 및 제어 (금연).

  13. 합성 도파민 영화를 구성하여 제어 할 수 흡연을 비교

    다른 조건, 예를 들어, 기본 또는 모의 작업 대 흡연 동일한 주제에 대한 도파민 영화를 생산하고 있습니다. 기준 및 흡연 선조체의 모든 슬라이스에 대한 하나의 주제에 대해 "합성 도파민 영화"를 생산하고 있습니다.

  14. 동영상을 실행

    담배를 피우는하는 두뇌의 유일한 도파민 응답을 구성하는 공간과 시간적 패턴을 나타 내기 위해 "멀티 슬라이스 도파민 영화"(결과 표시) 재생할 수 있습니다.

Representative Results

그림 2. 하나의 선조체 복셀에서의 시간을 활동 데이터의 부드러움에 두 개의 서로 다른 HYPR 공간 필터의 효과. 맨 윗줄 : (5 × 5 × 5 복셀 커널에 의해 필터링 3 × 3 × 3 복셀 커널로 여과, 필터링하지 않음) 46.5 분을 중심으로 3 분 프레임에서 11 C-raclopride 애완 동물 방출 이미지. 가운데 행 : (5 × 5 × 5 복셀 커널에 의해 필터링 3 × 3 × 3 복셀 커널로 여과, 필터링하지 않음) 61.5 분을 중심으로 3 분 프레임에서 11 C-raclopride 애완 동물 방출 이미지. 하단 행 : 왼쪽 지느러미 꼬리에있는 동일한 단일 복셀 위치에서 해당 시간 활동 곡선. 노이즈가 큰 필터 크기가 감소되지만 흡연시의 11 C-raclopride의 이해 (도파민의 방출에 의한)의 명백한 딥이 보존되어 있습니다.

그림 3. 중고 컴이었다 대표 도파민 반응 함수의 선택노르만 7.에 따라 각 복셀에서의 PET 시간 활동 데이터 LP-ntPET 모델을 피팅 계산 됨. 추적 주입 시작 후 흡연 패러다임의 경우, 흡연은 45 분 시작됩니다. 때문에 흡연을 예언 담배 또는 다른 신호의 처리에 예를 들면, - - 선조체 도파민 반응은 흡연의 기대를 인코딩하는 경우에도 우리는 응답 기능이 안전하게 이전 구역 5 분 이하 이전 기준에서 벗어 곡선으로 제한 될 수 있다는 추론 (). 마찬가지로, 곡선은 더 이상 흡연 시작 후 15 분 이상 시간을 이륙하지 않도록 제한 하였다. 사십분에서 배 이륙과 곡선 기대 때문에 가능한 도파민 반응을 나타냅니다 (B) 대표 응답 기능이있는 45 분 기준에서 이륙;. 흡연 개시 시간. 500 다른 그럴듯한 반응 함수가 생성됩니다. 그림에서 플롯 <강해> (a)와 (b) 만 곡선 모양의 샘플링과 이륙 시간을 보여줍니다.

그림 4. LP-ntPET 모델 () 작동 식. 모델은 선조체 마스크 내의 각 복셀에서 매개 변수 추정의 빠른 계산을 허용하는 (R 1, K 2, K 2A, γ) 매개 변수 선형이다. (b)의 파라 메트릭 이미지 (R 1, K 2, K 2A, γ ) 단일 주제에 대한 단일 관상 뇌 슬라이스. 혼자 γ는 도파민 반응의 크기, 동시 4 개 모두 추적 매개 변수 추정 각 복셀에서의 시간을 활동 데이터 모델에 맞게 필요한을 인코딩 매개 변수이지만.

그림 5. 왼쪽 꼬리에있는 복셀에서의 시간 활동 데이터 (LP-ntPET) 기존 (MRTM)과 새로운 모델의 적합. MRTM 적합는 파란색입니다. LP-ntPET 적합 빨간색입니다.

그림 6. (a)는 MRTM의 제곱 잔차의 가중 합 (WSSR)를 보여줍니다 그리고 (b) LP-ntPET에서 각 선조체 복셀의 데이터를 맞는다. 동일한 데이터에서 생성 된 두 개의 WSSR 이미지는 (C)와 같이 각 복셀 (즉, F-지도)에서 F-비율의지도를 생산하기 위해 비교된다. (D) F-맵은 P에서 <0.05 역치합니다 이진 의미 맵을 생성하는 (프로토콜의 단계 2.10 참조). n 개의 시간대와 LP-ntPET 모델의 4 변수, 확률 수준에 해당하는 F-통계에 대한 임계 값, P는 <0.05 (E (3 분 프레임 비닝 데이터를 90 분 동안 임계 값은 4.23이다) ) 의미 맵은 소음을 대표 할 가능성이 가장 높은 복셀의 작은 클러스터를 제거하는 형태 필터 ( "열기")로 여과한다. 최종 의의 마스크는 그의 TACS 더 적합하다 선조체 (striatum)에서 만 복셀 (합계를 보존istically) 기존 MRTM 모델에 반대하기 때문에 흡연 도파민 반응을 포함하는 것으로되는 것과 LP-ntPET 모델에 의해. 이 임계 값은 다중 비교에 대한 해결되지 않습니다. 대신, 거짓 긍정적 인 결과를 방지하기 위해, 우리는 마지막 의미 제어 조건에 대한 마스크뿐만 아니라 (- 1.10 그림 7 및 프로토콜 단계 1.8 참조)를 만듭니다.

그림 7. (a)는 하나의 주제에 흡연 조건에 대한 최종 의의 마스크 중 하나 관상 조각을 보여줍니다. 그림 (b)는 기준 조건에서 해당 주제와 조각의 최종 의미 마스크를 보여줍니다. 컨트롤이 도파민 영화 (아래 참조)의 노이즈에 관련된 단순히 기회 이벤트 또는 이벤트 아니라는 것을 경합을 지원의 마스크 클러스터의 거의 완전한 부재가 아니라 흡연의 마스크 유지 복셀의 클러스터의 존재 데이터입니다. (참고 : 삽입 된 활동 -D 따라서 잡음 비율로 신호 - 기본 및 흡연 조건을 비교 하​​였다).

그림 8. 관상 방향 두뇌의 단일 조각의 도파민 영화는 기저 (휴식) 도파민 수준을 기준으로 프레임 별 도파민 수준을 보여줍니다. () 기준 조건의 동영상을 보여줍니다 그리고 (b)의 동영상을 보여줍니다 흡연 상태. 도파민 수준은 색으로 인코딩됩니다. 특히, 색상 - 해당 숫자 값으로 색상 표시 줄에 표시 - 기초의 백분율로 기초 수준의 위 도파민의 변화를 나타냅니다. 또, 도파민 수준은 p <0.05 유의 수준을 초과 최종 의미 마스크 복셀에 대해 표시됩니다.

그림 9. 복부 선조체의 조각 그림 8에서와 동일한 주제에 대한 다중 슬라이스, 다중 조건 도파민 영화가 동시에 F 표시 또는 기준 및 흡연 상태.

그림 1
그림 1. 실험 및 이미지 분석 절차 (AC)의 순서도. 큰 그림을 보려면 여기를 클릭하십시오 .

그림 2
그림 2. 이미지 (상단 중앙)에와 단일 복셀에서의 시간 활동 곡선 (아래)에 다른 커널 크기 HYPR 필터의 효과. 큰 그림을 보려면 여기를 클릭하십시오 .

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그림 3. 도파민 반응 함수의 예는 (a) 40 분 또는 (B) 45 분 후 추적 주입에서 이륙.

그림 4
그림 4. PET 데이터 LP-ntPET 작동 식을 () 피팅에 의해 생성 된 매개 변수 영상. (B) 모델, R 1, K 2, K 2A, γ의 4 매개 변수에 해당하는 이미지가 선조체에 대한 평가와 표시됩니다 해당 MR 조각에 겹쳐은. 큰 그림을 보려면 여기를 클릭하십시오 .

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그림 5. 단일 복셀에서의 시간을 활동 데이터에 MRTM (파란색)과 LP-ntPET (빨강) 모형의 적합.

그림 6
그림 6. () MRTM 그리고 (b) LP-ntPET. 각각의 WSSR지도가 차례로 바이너리 마스크 (D)로 역치 된 다음에 필터링 된 F-맵 (C)를 ​​생성하는 비교에 대한 WSSR의 파라 메트릭 이미지 최종 의의 마스크를 생산하는. 큰 그림을 보려면 여기를 클릭하십시오 .

그림 7
그림 7. 흡연 () 및 제어를위한 최종 Signifcance 마스크의 비교

단일 컨트롤의 주제 ( '휴식'), 흡연 상태는 그림에 8.single 슬라이스 도파민 영화. 그림 8을 보려면 여기를 클릭하십시오 .

(TOP) 흡연과 (아래) 제어 ( '나머지') 조건에서 하나의 주제에 대해 그림 9.Multi 슬라이스 도파민 영화. 그림 9를 보려면 여기를 클릭하십시오 .

Discussion

흡연 도파민 반응의 PET 문학 연구 결과는 13-18 일치하지 않습니다. 이에 대한 여러 가지 이유가있을 수 있습니다. 다양한 방법 론적 어려움이 이미지 담배 흡연 시도와 함께 발생합니다. 적어도 하나는 데이터, 연구자 간접 흡연 노출, 추적의 이해 및 유지에만 미묘한 변화를 일으킬 도파민의 겸손과 짧은 변화, 11에서 가능한 모션 아티팩트와 싸워야 C-raclopride .

도파민의 크고 지속적인 반응의 인공적인 유도는 니코틴의 큰 복용량의 IV 주입을 관리하여 할 수 있습니다. 그러나, 이것은 흡연의 도파민 영화를 만드는 우리의 근본적인 목적에 위배 될 것입니다. 우리의 의도는주의 깊게 가능한 한 흡연의 전체 동작 도파민 반응을 조사하는 것이었다. 중독 연구에서는 중요한 차이점은 수동 관리 사이입니다제목과 자기 관리에 약물. 우리의 목표는 이미지 자기 관리에 있었다 - 흡연자 그 / 담배의 자신의 상표를 선호 - 캡처 흡연 짧은 도파민 반응을 특성화하기 위해합니다. PET 분석은 일반적으로 약물이나 다른 도전의 효과가 스캔 시간을 오래 지속 상대적 있다고 가정합니다. 영상 흡연 따라서 모델링 및 동물 실험의 혁신이 필요합니다.

우리의 프로토콜에서 중요한 단계

스캐너에서 흡연을 촉진

  1. 이미지 자기 관리하기 위해 (예, 흡연)에서 우리는 우리의 환경 보건 및 안전 부서의 만족도에 간접 흡연을 제거했다. 이 입자상 물질을 제거하는 HEPA 필터를 통해 피사체의 주위 공기를 끌어 휴대용 공기 여과 시스템의 사용을 통해 달성되었다. 단위는 t를 통해 낮출 수있다 명확한 돔 모양의 흡입 후드가 장착되어 있습니다그는 피사체의 얼굴 그러나 그의 / 그녀의 연기를 방해하지.
  2. 흡연은 머리의 움직임을 유도 - 흡연자가 손을 이동하고 자신의 머리를 계속 유지하도록 지시하는 경우에도 마찬가지입니다. 시간 프레임 하나 중에 모션 스캐너의 점 확산 함수를 저하됩니다. 즉,이 이미지를 흐리게에 기여한다. 스캔하는 동안 머리의 움직임은 머리가 방출 및 전송 중에 다른 위치에 있음을 의미합니다. 이러한 불일치는 전송 스캔이 감쇠 보정하기 위해 적용되는 유물로 이어질 수 있습니다. Vicra 머리 추적 시스템은 이러한 문제를 모두 해결하고 일반적으로 문제 26 최첨단 솔루션을 대표하는 것으로 간주됩니다.

도파민 수준의 작은 변화에 11 C-raclopride 흡수의 감도를 극대화

  1. 추적은 admin 경우에 우리의 그룹에 의해 이전의 시뮬레이션 작업 도파민 수준의 변화에​​ 대한 민감도가 스캔 시간에 걸쳐 균일하지 않은 것을 지적했다알약 주입 27을 통해 istered. 반면에, 추적의 초기 러스는 천천히 주입 크게 스캔하는 동안 언제든지 흡연 PET 데이터의 민감도를 균등하게 나타납니다 다음.
  2. 도파민의 흡연에 의한 변화는 PET 데이터 자체에 노이즈가 상대적으로 작입니다. 매우 제한된 Backprojection 재구성 (HYPR) 8,24은 최근 PET에 적용되었습니다 fMRI를 데이터의 스무딩의 인기 방법입니다. 이 공간 스무딩 기술은 우리가 그건, 내인성 도파민과 추적의 경쟁을 나타내는 시간 활동 곡선의 변형입니다 관심있는 데이터의 시간적 특성을 말소하지 않고 소음을 줄일 수 있습니다. 우리의 예비 작업 28 흡연과 기준 디트 사이의 역치 F-맵 (즉, 유지 복셀의 수의 차이)의 차이를 극대화 HYPR 필터의 최적의 선택이 있음을 나타냅니다이온. 최적 필터 (제시된 데이터 선택) 아마 활성 영역의 대략적인 크기 (그림 2 참조) HYPR 커널 크기의 적절한 매칭에 따라 달라집니다.
  3. 도파민의 흡연에 의한 변화는 간단합니다. 기존의 PET 분석 방법은 일시적인 신경 전달 물질의 이벤트 25,29의 캡처에 적합하지 않습니다. 우리는 시뮬레이션 연구와 인간의 데이터를 30를 사용하여 다양한 기존 분석의 단점을 특징으로했다. 이러한 이유로, 우리 연구소는 PET 데이터 1-7 도파민 과도의 효과를 모델링하는 수학적 기법의 숫자를 개발하고 검증하고있다. 노르만 등의 최근 혁신. 7은 복셀 수준에서 적용 할 수 있도록 우리의 본래 ntPET 모델을 선형화하는 것이었다. 이렇게 결과는 여기에 제시된 것과 같은 도파민 영화입니다. PET 데이터 도파민 과도을 추정 우리의 방법의 주요 측면은 previousl 검증 된y를 : 동시 PET 및 미세 투석 4을받은 쥐와 인간의 작업 3,4을 눌러 손가락을 수행.
  4. 통계적 테스트의 일종이 기회 이벤트 별개로 도파민의 진실한 변화를 분리해야합니다. 우리는 감지하고 정량화 도파민 반응을 포함 할 가능성이 가장 높은 이미지의 영역 (즉, 복셀)를 식별하기 위해 F-통계를 ( "F-비율"을 일명)을 사용하도록 선택했습니다. F-통계량은 동시에 활동 데이터를 두 개의 중첩 된 모델의 적합 제곱의 합계를 비교하는 데 사용됩니다. 이 경우, 우리는의 적합을 비교 기존 모델 결석 시간에 따라 변화 도파민 변동에 대한 시간에 따른 조건을 포함 우리의 최근에 도입 된 LP-ntPET 모델 용어와 도파민. F-비율이 주어진 통계 임계 값을 초과하는 만 복셀은 최종 도파민 영화에 보관됩니다.

제시된 결과의 해석에 제한

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  • 아니 여기에 제시된 샘플 결과는 물론, 완벽한 연구이다. 모션 아티팩트 (위 참조)에서 별개로 - 흡연의 철저한 연구는 초기 상태, 흡연 상태, 그리고 운동에 의한 도파민 방출을 위해 제어하는​​ 가짜 흡연 상태를 포함한다. 이러한 연구는 우리의 실험실에서 진행합니다.

    그것은 적절한 가짜 흡연 상태를 구축하는 것이 훨씬 간단로부터 주목해야한다. 흡연자, 그들의 입에 꺼져 담배를 데려의 단순한 행위는 도파민을 풀어 보람 따라서있을 수 있습니다. 따라서,하지만 기대에 대한 모션 컨트롤은 아마 어떤 식 으로든 그러한 버튼을 눌러 수동 객체 조작으로 흡연과 ​​연관 될 수없는 담배에 퍼프를 복용에 비해 노력과 주파수의 지시 모터 동작하지만 운동이 될 것입니다 .

  • 그것은 충분히 비교가 이루어 지더라도, 주어진 통계 임계를 초과 할 기회 소견이있을 것이라는 인식되고 31 세. 우리가 만들고있는 비교는 기존 모델의 착용감과 선조체의 모든 복셀에서 LP-ntPET 모델의 적합 사이입니다. 현재, 우리는 (예를 들어, "Bonferroni 보정") 다중 비교에 공식적으로 수정되지 않습니다. 대신, 우리는 흡연 상태뿐만 아니라 기본 상태로 도파민 영화 분석을 적용했습니다. 흡연의 우리 도파민 영화가 단순히 우연의 결과라면, 우리는 흡연 데이터로 기준선 활성화 영역의 동일한 밀도 (위에 임계 복셀의 수) 기대합니다. 즉, (그림 7 참조) 분명 사실이 아니다.
  • 물론, 우리의 기술의 재현성이 중요한 관련 문제입니다. 하나는 흡연자의 뇌가 담배를 오늘이나 내일이나 다음 주에 흡연과 ​​유사하게 반응한다는 것을 기대합니다. 우리는 현재 우리의 도파민 영화의 검사 - 재검사 재현성을 평가에 종사하고 있습니다.
  • 미래

    jove_content "> 우리는 내인성 신경 전달 물질의 수준에서 단기 변동의 존재 애완 동물 추적 이해의 새로운 모델을 개발했다. 모델의 매개 변수에 선형이기 때문에, 많은 복셀에서 빠르고 쉽게 계산 할 수 있습니다. 피팅 등의 엔드 포인트 복셀 별 복셀 기준 PET 데이터 모델은 "영화"입니다. D2 수용체를 추적, 11와 함께 연구를 위해 C-raclopride, 엔드 포인트는 도파민 영화입니다. 도파민은 뇌의 처리에 관련된 주요 신경 전달 물질 중독에 이르게한다. 약간의 자극 (특히 담배와 알코올) 단명 만 온화하고 아마도 도파민 변화를하기 때문에 보람을 자극, 영화는 두 자극의 남용을 공부에 대한 자신의 가장 큰 잠재력을 가지고 있습니다. 우리가 사용할 수있는 경우에 우리의 의존성 또는 남용의 위험 지표로 도파민 방출의 시공간적 패턴을 식별하는 도파민 영화, 다음 이러한 패턴은 질병의 질병 위험의 마커 역할을하고, 수- 패턴 가역 가정 - 지표 (약물 또는인지 -) 치료 효과.

    도파민 시스템을 제한 우리 영화에 대해 아무것도 없다. 필요한 것은 동일한 대상에 대한 내인성 리간드의 (에 의해 쉽게 변위, 즉,) 변동에 민감한 관심 대상에 대한 PET 추적이다. 현재까지 도파민 이외의 다른 내인성 신경 전달 물질에 안정적으로 민감한 애완 동물 추적기를 식별하는 과정을이 중단되었습니다. 2010 년 세로토닌 문헌의 검토 예를 들어, PET 32과 세로토닌 방출을 감지하는 현재의 제한된 능력의 냉정한 그림을 그렸다. 최근 몇 격려가 개발되어있다. 출판물의 숫자는 인간이 아닌 영장류 33-36에서 내생 세로토닌의 상승에 세로토닌 추적기의 민감도를보고했지만 필드는 인간에 유사한 시위를 기다리고 있습니다. 우리는 다른 논의했듯이 <> 37 한모금, 내인성 신경 전달 물질의 농도 변화에 대한 민감도는 조직에서 혈액 추적의 유출의 용이성과 결합 수용체의 변위의 최적의 비율로 구성 될 것으로 보인다. 세로토닌 리간드의 유효성을 검사하고 속성을 가지고 표시되고 나면, 다음 세로토닌 영화도 가능합니다.

    현재, 수용체 추적자 대부분의 PET 연구는 파라 메트릭 이미지의 생성으로 이어질. 파라 메트릭 이미지는 오브젝트의 모든 복셀 (즉, 뇌)에서 평가 주어진 추적 운동 모델 파라미터의 맵입니다. 같은 SRTM 38,39 또는 하나 또는 두 개의 조직 구획 모델 리 파라 메트릭 이미지, 지역 흐름 매개 변수 또는 BP, 지역 바인딩 잠재적 인 가치를 산출 등 기존 모델의 응용 프로그램입니다. 이러한 매개 변수는 모두 정상 상태에있는 프로세스를 나타내는 것으로 추정된다 생리 상수입니다. 그러나 때때로, 시스템 및 / 또는 INT의 과정erested가 비정상입니다. 즉, 일시적인입니다. 같은 담배 흡연에 도파민의 단명 한 응답의 경우입니다. 이러한 상황에서는 하나의 매개 변수 이미지와 과도 도파민을 특성화 할 수 없습니다. 않으며 매개 변수를 엄격하게 시간 불변 모델 데이터를 모델에 적합합니다. 흡연에 대한 응답으로 선조체의 도파민 농도의 변화를 설명하는 시간에 따라 변화 용어와 모델에 대한 필요가있다. 도파민 추적에 사용되는 같은 모델의 자연 출력은 도파민의 영화입니다. 이 가능성의 유틸리티를 극대화하기 위해 분석의 새로운 형태를 촉진하고 필요 기능 이미지 출력의 새로운 형태입니다.

    Disclosures

    모든 저자들은 공개 아무것도 없다는 것을 명시.

    Acknowledgements

    저자는 추적 합성, 추적 주입 및 이미지 수집 및 전문가 흐름도 설계를위한 양 쉴라 황에 대한 이미징 팀 예일 PET 센터 화학 팀의 구성원을 감사드립니다.

    많은 ntPET 기술의 발전은 E. 모리스 R21 AA15077에 의해 지원되었다. K. 코스 그 로브는 K02 DA031750에 의해 지원됩니다.

    Materials

    Name Company Catalog Number Comments
    Vicra NDI Systems, Waterloo, Canada
    HRRT Siemens
    Air Filter Movex, Inc, Northampton, PA LFK 175 With extractor and clear hood
    11C-raclopride prepared at Yale PET Center from O-Desmethyl precursor
    O-Desmethylraclopride ABX advanced biochemical compounds, Radeberg, Germany Product #1510 Precursor of 11C-raclopride
    Table 1. Materials used.

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    References

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