Création d'images dynamiques des fluctuations de la dopamine à court terme avec lp-ntPET: Films dopamine de la cigarette

Behavior
 

Summary

Nous présentons une approche d'imagerie PET de roman pour la capture de la dopamine fluctuations induites par le tabagisme. Sujets fument dans le scanner PET. Des images PET dynamiques sont modélisés voxel par voxel dans le temps par lp-ntPET, qui comprend un terme de dopamine variant dans le temps. Les résultats sont des «films» de fluctuations de dopamine dans le striatum pendant fumer.

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Morris, E. D., Kim, S. J., Sullivan, J. M., Wang, S., Normandin, M. D., Constantinescu, C. C., Cosgrove, K. P. Creating Dynamic Images of Short-lived Dopamine Fluctuations with lp-ntPET: Dopamine Movies of Cigarette Smoking. J. Vis. Exp. (78), e50358, doi:10.3791/50358 (2013).

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Abstract

Nous décrivons les étapes expérimentales et statistiques pour la création de films de dopamine du cerveau à partir des données de TEP dynamiques. Les films représentent les fluctuations de minute en minute de dopamine induite par fumant une cigarette. Le fumeur est imagé au cours d'une expérience de fumer naturel alors que d'autres effets confondants potentiels (tels que mouvements de la tête, l'attente, la nouveauté, ou de l'aversion au tabagisme à plusieurs reprises) sont minimisés.

Nous présentons les détails de notre analyse unique. Les méthodes conventionnelles pour le PET analyse estimation invariables dans le temps des paramètres du modèle cinétique qui ne peuvent pas capturer les fluctuations à court terme de la libération de neurotransmetteurs. Notre analyse - ce qui donne un film dopamine - est basée sur notre travail avec les modèles cinétiques et d'autres techniques de décomposition qui permettent de paramètres variables dans le temps 1-7. Cet aspect de l'analyse - temporelle de variation - est la clé de notre travail. Parce que notre modèle est aussi linéaire dans les paramètres, il est pratique, de calcul, d'appliquer à the niveau voxel. La technique d'analyse se compose de cinq grandes étapes: pré-traitement, la modélisation, la comparaison statistique, masquage et la visualisation. Prétraitement est appliqué aux données PET avec un 'HYPR «unique filtre spatial 8 qui permet de réduire le bruit spatial, mais conserve l'information temporelle critique. Modélisation identifie la fonction variant dans le temps qui décrit le mieux l'effet de la dopamine sur 11 l'absorption C-raclopride. L'étape statistique compare l'ajustement de notre (lp-ntPET) modèle 7 à un modèle conventionnel 9. Masking restreint traitement de ces voxels mieux décrites par le nouveau modèle. Cartes de visualisation la fonction de la dopamine à chaque voxel à une échelle de couleurs et produit un film dopamine. Les résultats intermédiaires et les échantillons des films de la dopamine de la cigarette sont présentés.

Introduction

Malgré des preuves accablantes des risques médicaux, le tabagisme demeure un problème majeur de santé publique. Il est tout simplement très difficile d'arrêter de fumer. Plus de 20% de la population américaine adulte continue à fumer et la plupart des fumeurs qui tentent de cesser de fumer rechutent dans le premier mois 10. Malheureusement, il existe peu de traitements disponibles pour aider à cesser de fumer et / ou de réduire la dépendance à la nicotine. Dans notre laboratoire, nous nous intéressons au moyen de l'imagerie PET pour comprendre la dépendance et la dépendance afin de faciliter le développement de nouveaux médicaments pour le sevrage tabagique et autre prise de drogue.

L'augmentation rapide de la dopamine dans le striatum est censé coder la responsabilité dépendance de la drogue et les comportements 11 et le retour rapide de la dopamine au niveau de référence peut être liée au retrait ultérieur et la recherche de drogues. Pour certaines substances et de comportements comme le tabagisme dépendance, l'élévation de la dopamine du striatum est de très courte durée (en minutes); ee ampleur de la hausse n'est pas très grand (1-2X base), et l'étendue spatiale de ces réponses peut être limitée à de petits sous-régions du striatum.

Les expérimentations animales montrent clairement que la nicotine provoque la libération de dopamine dans le noyau accumbens des rats 12. Mais les premières tentatives-en utilisant les analyses conventionnelles - pour estimer les variations de dopamine chez les humains pendant ou après la nicotine ou de fumer ont donné des résultats peu fiables et contradictoires 13-18. Certaines de ces études ont permis aux fumeurs de fumer à l'extérieur du scanner. Autres livrés seulement la nicotine sur le sujet. Pour mieux étude dépendance à la cigarette, nous avons décidé de développer de meilleurs protocoles d'imagerie et de les compléter avec des analyses poussées qui nous permettraient de capter la réponse du cerveau à un comportement tabagique quasi-naturel.

Tomographie par émission de positons (TEP) est unique parmi les techniques d'exploration du cerveau dans sa capacité à sonder la neurochimie du cerveau humain < em> in vivo. Beaucoup de traceurs TEP existent pour suivre les récepteurs de la dopamine et beaucoup sont sensibles à la concurrence avec la dopamine endogène. Malheureusement, les méthodes classiques d'analyse d'images PET estimer le rapport de l'état d'équilibre de la tenue de traceur libre, connu comme le potentiel de liaison (analogue à des méthodes in vitro), à partir d'images de TEP dynamiques. Un changement apparent dans le rapport de l'état d'équilibre (par exemple, à partir de la ligne de base à la condition de fumer) est prise pour indiquer le changement dopamine. Mais les changements dopamine pertinentes à la dépendance sont par nature transitoire si les estimations des quantités état ​​d'équilibre sont imparfaites. En outre, les moyennes d'analyse de régions d'intérêt typiques de la concentration du traceur sur de grandes régions anatomiques définis et est susceptible de manquer réponses cérébrales très localisées - comme celles que nous attendons de la cigarette. Les études en PET précédentes de fumer peut avoir également souffert d'un mouvement de la tête des fumeurs au cours de fumer dans le scanner.

jove_content "> L'IRM fonctionnelle (IRMf) offre la résolution spatiale et temporelle nécessaire qui serait nécessaire pour capturer les événements qui se produisent dans les sous-régions du striatum sur l'échelle de temps minute mais IRMf n'a pas la spécificité moléculaire de PET. Le signal BOLD dérive . des changements dans la circulation sanguine et est donc neuronale et moléculaire non spécifique Ainsi, nous avons utilisé PET - mais d'une manière nouvelle L'objectif de ce protocole est d'estimer les brèves et localisées réponses de la dopamine à fumer parce qu'ils sont censés être à l'origine de la manifestation neurochimique. envie et le comportement de recherche de drogue.

Pour estimer transitoires dopamine qui sont capturés dans les images TEP dynamiques réalisés avec des ligands de récepteurs de dopamine, nous avons déjà mis en place une série de modèles cinétiques, collectivement dénommées "ntPET" pour neurotransmetteur PET 1,5,6,19, qui étaient fondées sur l' modèle à deux compartiments des tissus classiques mais ont été complétées par des termes de la variation temporelle dans dopamine et de l'interaction entre la dopamine et le traceur (c.-à-concurrence). Ces modèles ont été validés contre un étalon-or. Plus précisément, nous avons démontré que nos modèles prévoient des concentrations de dopamine dans le temps à partir de données TEP chez les rats qui sont en bon accord avec les mesures de microdialyse acquises simultanément 4,7 Avantages:. Le plus récent de nos modèles ont été soit linéaire et non paramétrique (np -ntPET) 1 ou linéaire et paramétrique (lp-ntPET) 7. Le dernier modèle vient d'un ancien modèle linéaire introduite par Alpert et al. 20. Linéarisation est un développement clé, car elle assure que l'application des modèles de données dynamiques au niveau voxel est mathématiquement simple. Dans un document de preuve de concept récent, nous avons pu créer des films dopamine d'un sujet humain exécutant une tâche motrice 3 et montrer que les films étaient sensibles à la synchronisation de la tâche motrice comme on pouvait s'y attendre. Movies sont des représentations de l'évolution dans le temps des niveaux de dopamine à chaque voxel dans une image. Méthodes voxel par voxel en PET souffrent généralement d'un faible rapport signal sur bruit, afin de minimiser le bruit inhérent aux courbes temps-activité voxel (TAC), nous appliquons un filtre spatial innovant, «HYPR ', 8 comme un pré étape de traitement. Cette étape préserve caractéristiques temporelles principales des voxels répondu tout en réduisant le bruit.

Le tabagisme est plus de délivrance de la nicotine. Les cigarettes contiennent 4000 substances chimiques, en plus de la nicotine. Bien que la nicotine est pensé pour être le premier responsable des premiers effets addictifs, tous les autres indices et éléments sensoriels de la cigarette se renforcent à un fumeur régulier. Nous avons choisi d'étudier l'ensemble du comportement du fumeur qui veut dire que nous devions être en mesure de fumeurs de fumer tout en images à l'intérieur du scanner PET. Malheureusement, avec le tabagisme vient mouvement de la tête. Pour éliminer les artefacts de mouvement de la tête dans nos images, nous utilisons le Vicra motion système de suivi (NDI Systems, Waterloo, Canada) et la correction de mouvement cas par cas dans le cadre d'un processus itératif, la résolution reprise reconstruction algorithme 21.

Nos nouvelles méthodes d'analyse et d'analyse sont conçus pour susciter et capter brèves et localisées transitoires de la dopamine qui sont les signatures uniques de la réponse du cerveau à la drogue et les comportements addictifs. Interprété voxel par voxel, nos modèles produisent un ensemble dynamique d'images de fluctuations dopaminergiques du striatum - à savoir "films dopamine». Ces films représentent un nouveau biomarqueur spatio-temporelle de la toxicomanie et pourraient servir d'indicateur direct, multi-dimensionnelle de risque de dépendance et / ou un indicateur de l'efficacité du traitement.

Protocol

Un aperçu de l'ensemble de la procédure, décrite ci-dessous, pour produire des films de dopamine multi-coupes est résumée dans le tableau de la Figure 1.

  1. Pré-PET scan MR

    Acquérir une analyse par résonance magnétique structurelle sur un autre jour de la TEP. Le scan MR fournira une référence anatomique pour les images TEP. Paramètres d'acquisition typiques pour le MRI structurelle sont: 3D MPRAGE séquence d'impulsions MR avec TE = 3,3 ms, angle de bascule = 7 degrés; épaisseur de coupe = 1,0 mm, 0,98 mm x 0,98 pixels.

    1. Pratique PET / Session de fumer

      Organiser l'objet de pratiquer le mouvement de fumer dans le scanner PET, soit avant la numérisation ou, idéalement, sur une précédente visite au centre PET. Cela permettra d'éviter toute confusion ou d'inconfort lors de la TEP réelle. Il permettra également d'éliminer la nouveauté d'être dans le scanner pour la première fois. Parce que le Siemens HRRT est un scanner du cerveau à haute résolution, le tunnel est étroitet il ya un jeu minimal pour le fumeur de porter la cigarette à son / sa bouche. Bien que nous ayons un système sophistiqué pour traiter mouvement de la tête, il est toujours conseillé d'avoir la pratique de fumer des fumeurs, tout en essayant de ne pas bouger son / sa tête.

    2. Préparation du patient
      1. IV ligne

        Un IV doit être inséré par une infirmière autorisée et préparé pour la fixation plus tard à la pompe qui délivre le traceur. Tracer sera injecté dans le patient par une voie veineuse.

      2. Head Motion Moniteur

        Apposer sphères réfléchissantes vers le haut de la tête du sujet. Lasers sondage de la Vicra head-tracking système la position de sphères réfléchissantes à un taux de 20 Hz. Les sphères sont attachés à rigide, en forme de croix "outil" et l'outil est attaché à un bonnet de bain Lycra porté par le sujet. Un affichage en temps réel de la position de l'outil doit être utilisé par le personnel de l'étude pour surveiller les mouvements de la tête et de faire en sorte que le syste laser m a une vue dégagée de l'outil et enregistre la position de la tête en permanence pour une utilisation ultérieure dans la reconstruction de l'image.

    3. Préparer la pompe d'injection
      1. Programme de la pompe avec paradigme de perfusion approprié pour raclopride Pour maximiser la sensibilité des images TEP aux fluctuations de dopamine dans le scan, administrer le traceur, 11 C-raclopride, comme un bolus initial suivi d'une perfusion constante. Pour déterminer les quantités respectives du traceur être livrés dans le bolus initial contre la perfusion, nous suivons la méthode de Carson et al. 22 pour calculer le ratio de la dose dans le bol de la vitesse de perfusion ("Kbol" en unités de minutes ) donné connaissance de la fonction de réponse d'impulsion de 11 C-raclopride chez l'homme. La livraison du traceur selon un protocole donné est contrôlé par un programme d'ordinateur en interne qui entraîne une pompe à perfusion programmable.
    4. Commencez Filtre à airt "> Pour éliminer la fumée secondaire de la suite PET pendant le fumage, la position la prise d'un filtre à air (Movex Inc, Northampton, PA) devant le scanner et au-dessus de la tête du sujet. laisser la place à un sujet pour amener le Le filtre de la cigarette à son / sa bouche pendant le fumage. est activée avant l'étude, et est utilisé dans toutes les conditions, si de multiples balayages sont effectués.

    5. Scan Transmission

      Reprendre une transmission 9 min numériser avant l'injection du traceur et de l'acquisition de la TEP. La transmission est acquis à créer une carte 3D du coefficient d'atténuation linéaire de l'ensemble du cerveau. La carte d'atténuation est utilisée dans la reconstruction de l'émission d'images (PET).

  2. PET scan
    1. Commencez injection et TEP

      Un technologue en médecine nucléaire agréé doit administrer le traceur. En général, une équipe de deux techniciens initie administration traceur et l'acquisition de données PET simultanée Ly.

    2. Les échelles d'évaluation au moment de fumer

      Administrer des questionnaires simples, par voie orale, pour le sujet immédiatement avant et après le tabagisme. Le fumeur doit évaluer son / sa soif, la satisfaction du désir, de haute nicotine, et le sentiment d'aversion sur une échelle de 1-100.

    3. Fumeur

      Afin de capturer la réponse dopamine à une expérience de fumer naturaliste, d'instruire le fumeur à fumer à son propre rythme, fumer sa propre marque de cigarettes, et le plus important, effectuer le tabagisme par lui-même, plutôt que d'avoir la nicotine ou la cigarette administré par l'étude personnel. - Les fumeurs qui ont été abstinent depuis la veille à minuit - deux cigarettes fumées dans la succession. Ils prennent généralement environ 10 minutes pour remplir les deux cigarettes.

    4. Les échelles d'évaluation post-fumeurs (comme mentionné ci-dessus).
  3. Analyse post-PET
    1. Remplissez numériser, envoyer à la reconstruction via MOLAR utilisant les données Vicraontenu "> Après l'acquisition est terminée, reconstruire les données en mode liste (un enregistrement de chaque événement de décroissance individu avec son temps et lieu) en images d'émission. L'algorithme de reconstruction utilisée dans notre centre est un algorithme itératif (Carson, Barker et al . 21) qui corrige les mouvements sur le niveau de l'événement à l'aide des enregistrements Vicra haute fréquence. correctionnelle pour diffusion, atténuation, temps mort, et de la normalisation, de la géométrie du scanner, et d'étalement de point-fonction sont également inclus dans l'algorithme. L'reconstruction produit une série d'images dynamiques en PET 3D à des délais présélectionnés.

    2. M. de pré-traitement et l'enregistrement MR-PET

      Utilisez des algorithmes standards pour enlever le crâne de M. l'image du sujet 23. Le MR doit être de-skulled avant d'aligner avec PET parce que la plupart des traceurs ne sont pas prises par le crâne.

  4. Filtrer les données de TEP dynamiques avec HYPR

    Appliquer une variante de l'méthode de filtrage spatial, rétroprojection fortement contraints (HYPR-LR) à toutes les images TEP de manière frame-by-frame suite aux travaux de Christian et al. 8,24. L'appel de HYPR-LR est que cela réduit le bruit spatial sans dégrader l'information temporelle à chaque voxel que nous allons utiliser pour créer nos films dopamine.

  5. Aligner les données TEP au modèle MR

    Aligner le PET aux données du MR soumises à un rendement matrice de transformation 1. (Cela se fait habituellement avec une image du début de l'examen par TEP.) Enregistrer les données MR à un modèle MR norme pour obtenir la transformation de matrice 2. Combiner les transformations 1 et 2 pour enregistrer les données de PET HYPR filtrées à l'espace du modèle standard. Les données sont maintenant dans un espace anatomique standard avec voxels isotropes (2 mm x 2 mm x 2 mm).

  6. Appliquer le masque Striatale

    Raclopride a signal suffisant à contraste de fond doit être utilisé que dans le striatum. Il s'agit de la zone du cerveauqui est impliqué dans la toxicomanie. Après Martinez et al. 25 Appliquer un masque du striatum pré-commissure (striatum ventral, dorsal caudé, putamen dorsales) à toutes les données TEP dans l'espace du modèle.

  7. Accès de deux modèles voxel
    1. Sélectionnez les fonctions de réponse de la dopamine pour lp-ntPET

      Sélectionnez les fonctions de réponse qui sont compatibles avec les réponses de la dopamine possibles à la relance. En sélectionnant un ensemble de fonctions de réponse, on peut contraindre la forme et le calendrier des réponses de la dopamine estimés à des courbes qui sont attendus pour notre stimulus particulier. Pour fumer, nous nous attendons à une hausse unimodal et la chute de la concentration de dopamine (une courbe en forme de «gamma-variée»). Dans le cas du tabagisme à 45 min dans l'analyse, les familles des fonctions de réponse avec des temps de «décollage» de 40 min (pour permettre une certaine anticipation) et plus tard sont inclus.

    2. Appliquer le modèle lp-ntPET

      Monter le mod lp-ntPETel pour les TAC en PET à chaque voxel individuel dans la région masquée selon le procédé de Normandin et al. 7. L'équation opérationnelle du modèle est indiqué sur la Figure 3a. L'intégrale du produit du PET TAC avec chaque fonction de réponse devient un ensemble de fonctions de base linéaires qui contribuent au modèle (voir le dernier terme de l'équation de fonctionnement). Parce que lp-ntPET est une méthode basée sur les fonctions linéaires, base pour ajuster les données de TEP dynamiques, il peut être mis en œuvre pour estimer rapidement fois (a) les paramètres cinétiques régissant l'action du traceur, et (b) un profil temporel de la dopamine par rapport variation de la concentration au cours de la session de balayage, à chaque voxel.

      1. Créez des cartes wssr

        Inscrire la somme pondérée des carrés des résidus (SCRP) carte de l'ajustement de lp-ntPET les données à chaque voxel (SCRP lp-ntPET) pour l'utilisation, ci-dessous. L'ajustement du modèle à chaque voxel produit des images de l'traceur paramètres: R 1, k 2 </ Sub>, k 2a, et γ. R1 est la valeur d'écoulement relatif, k 2 est le taux d'efflux dans la région de référence, k 2a représente le taux d'écoulement apparent dans la région cible, et γ est l'amplitude du signal de la dopamine. La somme pondérée des carrés des résidus à chaque voxel peut être considéré comme une image aussi bien.

    3. Appliquer le (classique) Multilinear Tissue modèle de référence (MRTM)

      Monter le modèle MRTM après 9 aux données temps-activité PET à chaque voxel individu dans la zone masquée. MRTM est un modèle linéaire - généralement appliquée aux données de TEP dynamiques - qui est identique à lp-ntPET sauf qu'il manque un terme de dopamine variant dans le temps. MRTM raccord de données voxel-sage rendements des estimations de seulement trois images paramétriques: R 1, k 2, k 2a. Inscrire la somme pondérée des carrés carte de l'ajustement de MRTM (SCRP MRTM) pour les données à chaque voxel ainsi.

  8. <li> Calculer un F-carte

    Créer un F-carte à partir de la somme des cartes de places en calculant la statistique F à chaque voxel dans le masque. La statistique F compare la SCRP lp-ntPET à la MRTM WSSR, en corrigeant les différences de degrés de liberté dans les ajustements respectifs.

  9. Seuil du F-carte

    Seuil du F-carte à une valeur qui se traduit par une probabilité de p <0.05 (basé sur des degrés de liberté dans le modèle s'adapte). Le seuil est le même à chaque voxel. Binariser la carte pour faire une nouvelle "Masque de signification» qui ne retient que les voxels dans le striatum dont le TAC PET sont aptes (statistiquement) mieux avec le LP-ntPET qu'avec MRTM.

  10. Filtrer le Masque de signification

    Effectuez une «ouverture» morphologique (érosion suivie d'une dilatation) sur le masque de signification pour éliminer les minuscules, des groupes isolés de voxels que nous supposons être due au bruit. Un isotrope 2 x 2 x 2 noyau de voxel est utilisée pour rétablirdéplacer groupes isolés de voxels ayant des diamètres de deux voxels ou plus petites. Nous avons maintenant un masque de signification finale.

  11. Créer un film de dopamine 4D en couleur

    Conservez la valeur de la courbe de dopamine estimée normalisée par k 2a à chaque voxel au masque de signifcance final. Ces données constituent des «images dopamine normalisés» et seront en 4 dimensions. Ils sont, en fait, la valeur de la dopamine par rapport à chaque point dans le temps pour chaque voxel trouvé pour avoir une réponse en dopamine significative à la relance. Créer une série d'images en couleur codée par l'application d'une table de consultation de couleurs pour les images de la dopamine normalisés. Superposez les images dopamine de couleur sur l'image de modèle MR correspondant. Enregistrer la série d'images de couleur dans un fichier png *.. Il s'agit d'une tranche unique "film de dopamine". Disposez les films dopamine pour chaque tranche contenant striatum ventral en un seul film. Cette disposition est un film de dopamine multi-coupes.

  12. Analyser les données sur le tabagisme et le contrôle des données similarly

    Effectuez la même analyse sur les données de chaque condition expérimentale à examiner. Pour ce projet, nous avons acquis et analysé les données relatives à chaque sujet dans deux conditions distinctes: le tabagisme et le contrôle (non-fumeur).

  13. Comparer fumer pour contrôler en construisant un film de dopamine composite

    Produisez des films de la dopamine pour le même objet dans des conditions différentes, par exemple, ou des groupes de base imposture vs fumeurs. Produire un "film de dopamine composite" pour un sujet pour toutes les tranches de striatum de base et le tabagisme.

  14. Exécutez le film

    Jouer le "film de dopamine multi-slice" (d'après les résultats) pour révéler des tendances spatiales et temporelles qui composent réponse dopaminergique unique du cerveau à fumer des cigarettes.

Representative Results

Figure 2. Les effets de deux HYPR filtres spatiaux différents sur la finesse des données temps-activité à un seul voxel striatum. Rangée du haut: 11 C-raclopride images TEP d'émission à partir d'un châssis de 3 minutes centrée à 46,5 minutes (pas filtré, filtré avec un x 3 x 3 voxel noyau 3, filtré par un x 5 x 5 noyau 5 voxel). Rangée du milieu: 11 C-raclopride images TEP d'émission à partir d'un châssis de 3 minutes centrée à 61,5 minutes (pas filtré, filtré avec un x 3 x 3 voxel noyau 3, filtré par un x 5 x 5 noyau 5 voxel). Rangée du bas: l'activité des courbes de temps correspondant à partir du même emplacement de voxel unique dans le noyau caudé dorsal gauche. Notez que la baisse apparente dans le 11 C-raclopride absorption (due à la libération de la dopamine) au moment du tabagisme est préservée même si le bruit est diminuée avec une plus grande taille de filtre.

Figure 3. Une sélection de fonctions de réponse dopamine représentatives qui ont été pré-computed pour ajuster le modèle lp-ntPET aux données temps-activité PET à chaque voxel selon Normandin et al. 7. Dans le cas de notre paradigme de fumer, la cigarette commence 45 minutes après l'injection du traceur commence. Même si les réponses dopaminergiques du striatum codent anticipation du tabagisme - par exemple, en raison de la manipulation de la cigarette ou d'autres indices qui annoncent fumer - nous avons pensé que les fonctions de réponse pourrait sans risque être limités à des courbes qui décollent de départ au plus tôt 5 minutes avant de fumer (a). De même, les courbes ont été limités fois de décoller au plus tard 15 minutes après le début du tabagisme. Curves avec décollage fois à 40 minutes représentent les réponses dopaminergiques possibles dues à l'attente (b) les fonctions de réponse de représentation tout décollage de référence à 45 minutes;. L'époque où le tabagisme commence. 500 différentes fonctions de réponse plausibles sont générés. À titre d'illustration, les parcelles en <strong> (a) et (b) montrent qu'un échantillon des formes de courbes et de décollage fois.

Figure 4. (A) L'équation opérationnelle pour le modèle lp-ntPET. Le modèle est linéaire dans les paramètres (R 1, k 2, k 2a, γ) qui permet le calcul rapide des estimations des paramètres à chaque voxel dans le masque du striatum. (B) images paramétrique (R 1, k 2, k 2a, γ ) pour une seule tranche de cerveau frontal pour un seul objet. Bien que seul γ est le paramètre qui code pour l'amplitude d'une réponse de dopamine, de l'estimation simultanée de l'ensemble des quatre paramètres traceur est nécessaire pour ajuster le modèle pour les données temps-activité à chaque voxel.

Figure 5. Convient à des modèles classiques (MRTM) et nouveau (lp-ntPET) aux données temps-activité d'un voxel dans le noyau caudé gauche. MRTM ajustement est en bleu. lp-ntPET ajustement est en rouge.

Figure 6. (a) montre la somme pondérée des carrés des résidus (SCRP) de MRTM et (b) de lp-ntPET correspond aux données à chaque voxel striatum. Les deux images de wssr fabriqués à partir des mêmes données sont comparées à produire une carte du F-ratio à chaque voxel (soit un F-carte), représenté en (c). (D) Le F-carte est à un seuil à p <0,05 pour produire une carte de signification binaire (voir l'étape 2.10 du protocole). Pour n échéanciers et 4 paramètres du modèle lp-ntPET, le seuil de la statistique F correspondant à un niveau de probabilité, p <0,05 (pour 90 minutes de données regroupées par casiers dans les cadres de 3 minutes, le seuil est de 4,23) (e ) La carte de signification est filtré par un filtre morphologique (une «ouverture») pour éliminer les petits groupes de voxels qui sont les plus susceptibles de représenter le bruit. Le Masque de signification final conserve uniquement les voxels dans le striatum dont les TAC sont mieux s'adapter (statistically) par le modèle lp-ntPET par opposition au modèle de MRTM conventionnelle et ne sont donc censé contenir une réponse dopaminergique au tabagisme. Ce seuil ne corrige pas pour les comparaisons multiples. Au lieu de cela, pour se prémunir contre les faux positifs, nous créons des masques de signification finale d'un état ​​de contrôle ainsi (voir Figure 7 et le protocole étapes 01.08 à 01.10).

Figure 7. (A) montre une coupe coronale du Masque de signification finale pour la condition de fumer dans un seul sujet. Figure (b) montre le masque de signification définitive pour le sujet et la tranche correspondant à l'état initial. La présence de groupes de voxels retenus dans le masque de fumer, par opposition à l'absence quasi-complète de grappes dans le masque de contrôle prend en charge l'affirmation selon laquelle les films dopaminergiques (voir ci-dessous) ne sont pas simplement des événements fortuits ou d'événements liés au bruit dans l' données. (Note: l'activité injectée - unD ainsi le rapport signal sur bruit - dans la ligne de base et des conditions de fumage étaient comparables).

Figure 8. Le film dopamine d'une seule tranche de cerveau dans l'orientation coronale montre le niveau de dopamine image par image par rapport au niveau de dopamine basale (au repos). (A) montre le film de l'état initial et (b) montre le film de la condition de fumer. Les niveaux de dopamine sont codés en couleur. Plus précisément, les couleurs - s'affiche dans la barre de couleur avec des valeurs numériques correspondantes - représentent l'évolution de la dopamine au-dessus du niveau basal comme un pour cent de la base. Encore une fois, les niveaux de dopamine sont affichés uniquement pour voxels dans le masque de signification final qui dépassent l'<0,05 niveau de signification p.

Figure 9. Le multi-coupes, film de dopamine multi-état pour le même sujet que dans la figure 8 avec toutes les tranches de la striatum ventral affichées simultanément f ou des conditions de fumage de base et.

Figure 1
Figure 1. Organigramme de l'expérience et des procédures d'analyse d'image (ac). Cliquez ici pour agrandir la figure .

Figure 2
Figure 2. Effets de filtres HYPR de taille différente du noyau sur les images (haut et milieu) et sur ​​les courbes d'activité à temps partiel (en bas) à un seul voxel. Cliquez ici pour agrandir la figure .

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Figure 3. Des exemples de fonctions de réponse dopamine qui décollage à (a) 40 min ou (b) 45 min après l'injection du traceur.

Figure 4
Figure 4. Images paramétriques générées par ajustement de l'équation opérationnelle lp-ntPET (a) les données PET. (B) Images correspondant aux 4 paramètres du modèle, R 1, k 2, k 2a, γ, sont évaluées pour le striatum et présentés superposée sur la tranche MR correspondant. Cliquez ici pour agrandir la figure .

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Figure 5. Convient de MRTM (bleu) et lp-ntPET (rouge) modèles de données temps-activité d'un seul voxel.

Figure 6
Figure 6. Des images paramétriques de la WSSR pour (a) MRTM et (b) lp-ntPET. Les cartes de WSSR respectifs sont comparées afin de créer le F-carte (c), qui à son tour est seuillée pour un masque binaire (d), puis filtré à réaliser le masque de signification finale. Cliquez ici pour agrandir la figure .

Figure 7
Figure 7. Comparaison des Masques signifcance finales aux fumeurs (a) et de contrôle

Film de dopamine 8.Single-slice figure pour objet unique de contrôle («repos») et des conditions de fumage. Cliquez ici pour voir la Figure 8 .

Figure film de dopamine 9.Multi-slice pour objet unique (en haut) et le tabagisme (en bas) contrôle («repos») conditions. Cliquez ici pour voir la Figure 9 .

Discussion

Résultats de la littérature PET sur la réponse dopamine au tabagisme sont incompatibles 13-18. Il peut y avoir plusieurs raisons à cela. Diverses difficultés méthodologiques se posent à toute tentative de l'image cigarette. À tout le moins, il faut composer avec les artefacts de mouvement possibles dans les données, l'exposition de la fumée secondaire pour les chercheurs, les changements modestes et de courte durée en dopamine qui causent seules modifications subtiles à l'absorption et la rétention du traceur, 11 C-raclopride .

Induction artificielle d'une réponse forte et durable de la dopamine pourrait être possible en administrant une injection intraveineuse d'une dose importante de nicotine. Cependant, ce serait contraire à nos objectifs sous-jacents à la création de films dopaminergiques de la cigarette. Notre intention était d'examiner plus soigneusement possible la réponse dopaminergique à l'ensemble du comportement des fumeurs. En recherche sur la toxicomanie, une distinction importante est faite entre l'administration passivedes médicaments à un patient et l'auto-administration. Notre objectif était à l'image de l'auto-administration - un fumeur de son / sa propre marque préférée de cigarettes - afin de capter et de caractériser la brève réponse dopaminergique au tabagisme. PET analyses supposent généralement que les effets d'un médicament ou d'un autre défi sont de longue durée par rapport à la durée de l'analyse. Imaging fumer donc nécessaire innovations dans la modélisation et l'expérimentation avec le PET.

Étapes critiques dans notre protocole

Faciliter l'usage du tabac dans le scanner

  1. Afin d'image de l'auto-administration (c.-à-fumeurs), nous avons dû éliminer la fumée secondaire à la satisfaction de notre santé environnementale et de la Sécurité. Ceci a été réalisé grâce à l'utilisation d'un système de filtration d'air portatif qui tire l'air entourant le sujet à travers un filtre HEPA pour éliminer les particules. L'appareil est équipé d'une hotte d'aspiration en forme de dôme clair qui peut être abaissé au-dessus tLe visage de sujet, mais il gêne pas sa / son tabagisme.
  2. Fumer provoque le mouvement de la tête - même si les fumeurs sont priés de passer la main et garder la tête encore. Mouvement pendant un laps de temps seul dégrade la fonction d'étalement de point du scanner. Autrement dit, il contribue à brouiller les images. mouvement de la tête pendant le balayage signifie également que la tête est dans des positions différentes au cours de l'émission et de transmission. Ce décalage peut conduire à des artefacts lors de l'analyse de la transmission est appliquée pour corriger atténuation. Le système de head-tracking Vicra traite à la fois de ces problèmes et est généralement considéré comme représentant la solution state-of-the-art au problème 26.

Maximiser sensibilité de 11 l'absorption C-raclopride de petits changements dans les niveaux de dopamine

  1. Travaux de simulation précédente par notre groupe a indiqué que la sensibilité aux variations des niveaux de dopamine n'est pas uniforme tout au long de la durée de balayage si le traceur est admingistrée via une injection en bolus 27. D'autre part, un bolus initial de traceur suivie d'une perfusion lente semble égaliser considérablement la sensibilité des données TEP au tabagisme, à tout moment pendant le scan.
  2. Changements fumer induites par la dopamine sont petits par rapport au bruit dans les données elles-mêmes en PET. Reconstruction de rétroprojection fortement contraints (HYPR) 8,24 est une méthode populaire de lissage des données d'IRMf qui a récemment été appliquée au PET. Cette technique de lissage spatial réduit le bruit sans oblitérer les caractéristiques temporelles des données qui nous intéressent po Autrement dit, les déviations dans les courbes temps-activité que représentent la concurrence du traceur avec dopamine endogène. Nos travaux préliminaires 28 indique qu'il existe un choix optimal de filtre HYPR qui maximise la différence de seuillée F-cartes (par exemple, la différence dans le nombre de voxels non) entre le tabac et le condit de référencedes ions. Le filtre optimal (choisi pour les données présentées) dépend probablement de la bonne adéquation de la taille du noyau de HYPR à la taille approximative de la zone d'activation (voir la figure 2).
  3. Fumer changements induits dans dopamine sont brèves. Méthodes d'analyse de PET classiques ne sont pas bien adaptées à la capture des événements de neurotransmetteurs transitoires 25,29. Nous avons caractérisé les lacunes de diverses analyses classiques en utilisant des études de simulation et les données humaines 30. Pour ces raisons, notre laboratoire a développé et validé un certain nombre de techniques mathématiques pour modéliser l'effet de la dopamine sur les données transitoires PET 1-7. Une innovation récente de Normandin et al. 7 était de linéariser notre modèle de ntPET d'origine afin qu'il puisse être appliqué au niveau voxel. Le résultat de le faire est un film dopamine comme ceux présentés ici. Les principaux aspects de nos méthodes d'estimation des transitoires de dopamine dans les données TEP ont été validées previously: dans les rats subissant PET et microdialysis 4 simultanée et chez l'homme effectuant un doigt appuyant tâche 3,4.
  4. Une sorte de test statistique est nécessaire d'isoler des changements bonne foi en dopamine par opposition à des événements fortuits. Nous avons choisi d'utiliser la statistique F (alias le «F-ratio») pour identifier les régions (à savoir les voxels) de l'image qui sont les plus susceptibles de contenir des réponses dopamine détectables et quantifiables. La statistique F est utilisé pour comparer les sommes des carrés des crises de deux modèles imbriqués aux mêmes données temps-activité. Dans ce cas, nous comparons l'ajustement d'un modèle conventionnel, l'absence d'une variable dans le temps dopamine terme avec notre modèle lp-de ntPET récemment introduit qui contient un terme dépendant du temps pour fluctuations de dopamine. Seuls les voxels pour lesquels le F-ratio est supérieur à un seuil statistique donné sont conservés dans le dernier film de la dopamine.

Limites de l'interprétation des résultats présentés

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  • Le résultat de l'échantillon présenté ici est, bien sûr, pas une étude complète. Une étude approfondie de fumer entraînerait une condition de base, une condition de fumer, et une condition de fumer simulacre de contrôle pour la libération de dopamine induite par le mouvement - par opposition aux artefacts de mouvement (voir ci-dessus). Ces études sont en cours dans notre laboratoire.

    Il convient de noter que la construction d'un état de fumer imposture approprié est loin d'être simple. Pour les fumeurs, le simple fait de porter une cigarette non allumée à la bouche peut être enrichissant et donc libérer de la dopamine. Ainsi, une commande de mouvement, mais pas pour l'attente serait probablement un mouvement du moteur dirigé des efforts comparables et la fréquence de la prise bouffées sur une cigarette, mais pas un mouvement qui ne pouvait en aucune façon être associés au tabagisme comme appuyant sur le bouton ou la manipulation d'objets manuel .

  • Il est bien reconnu que si suffisamment de comparaisons sont faites, il y aura des résultats de hasard qui dépassent un seuil statistique donné vieux 31. Les comparaisons que nous faisons sont entre l'ajustement du modèle conventionnel et l'ajustement du modèle lp-ntPET à tous les voxels dans le striatum. À l'heure actuelle, nous ne sommes pas corrigeons formellement multiples comparaisons (par exemple, «la correction de Bonferroni"). Au lieu de cela, nous avons appliqué l'analyse de film dopamine à une condition de base en plus d'un état de fumer. Si notre film dopamine du tabagisme étaient simplement le fruit du hasard, nous nous attendons à la même densité de zones d'activation (nombre de voxels supra-seuil) dans le scénario que dans les données sur le tabagisme. Ce n'est clairement pas le cas (voir Figure 7).
  • Certes, la reproductibilité de notre technique est une question connexe importante. On s'attendrait à ce que le cerveau d'un fumeur doit répondre de manière similaire à fumer une cigarette aujourd'hui ou demain ou la semaine prochaine. Nous sommes actuellement engagés dans l'évaluation de la reproductibilité test-retest de nos films dopamine.
  • Avenir

    jove_content "> Nous avons développé un nouveau modèle de fixation du traceur PET en présence d'une fluctuation à court terme du niveau de la neurotransmetteur endogène. Parce que le modèle est linéaire dans les paramètres, il peut être calculé facilement et rapidement à de nombreux voxels. L'extrémité de raccord tels un modèle pour les données TEP sur une base voxel par voxel est un «film». Pour les études avec le récepteur traceur D2, C-11 raclopride, le point final est un film dopamine. dopamine est le principal neurotransmetteur impliqué dans le traitement du cerveau des stimuli de récompense qui mène à la dépendance. Parce que certains stimuli (notamment les cigarettes et l'alcool) produisent des changements de dopamine bénins et sans doute de courte durée, les films peuvent avoir leur plus grand potentiel pour l'étude de l'abus de ces deux stimuli. Si nous pouvons utiliser notre films dopamine pour identifier les tendances spatiales et temporelles de la libération de dopamine qui sont indicatifs de la dépendance ou le risque d'abus, ces modèles pourraient servir de marqueurs de la maladie, le risque de la maladie, et- En supposant que les tendances sont réversibles - des indicateurs de l'efficacité du traitement (pharmacologique ou cognitive).

    Il n'y a rien au sujet de nos films qui les limite au système dopamine. Tout ce qui est nécessaire est un traceur TEP pour une cible d'intérêt qui est sensible à (par exemple, facilement déplaçable par) les fluctuations du ligand endogène pour la même cible. À ce jour, il a été l'arrêt de cours pour identifier traceurs PET qui sont sûrement sensibles aux neurotransmetteurs endogènes autres que la dopamine. Une revue de la littérature de la sérotonine en 2010, par exemple, peint sombre tableau de notre capacité actuelle limitée pour détecter la libération de sérotonine avec PET 32. Récemment, il ya eu des développements encourageants. Un certain nombre de publications ont rapporté une sensibilité de traceurs de sérotonine à des élévations de la sérotonine endogène chez les primates non-humains 33-36 mais le champ attend manifestations similaires chez les humains. Comme nous l'avons vu ailleurs <sup> 37, la sensibilité aux changements de concentration du neurotransmetteur endogène semble être composé d'un taux optimal de déplacement du récepteur combiné à une facilité d'écoulement du traceur à partir de tissus de sang. Une fois ligands sérotoninergiques ont été validés et démontré que ces propriétés, puis les films de la sérotonine seront également possibles.

    Actuellement, la plupart des études TEP avec le récepteur traceurs conduisent à la génération d'images paramétriques. Une image paramétrique est une carte d'un paramètre du modèle cinétique du traceur donné évalué à chaque voxel de l'objet (par exemple, le cerveau). Application des modèles classiques comme SRTM 38,39 ou l'une ou de deux tissus modèle du compartiment rendements images paramétriques de Ri, le paramètre de flux régionaux, ou BP, la valeur potentielle de liaison régional. Ces deux paramètres sont des constantes physiologiques qui sont censées représenter des processus qui sont à l'état d'équilibre. Parfois, cependant, le système et / ou le processus d'interested sont instables. Autrement dit, ils sont transitoires. Tel est le cas avec la réponse de courte durée de la dopamine à la cigarette. Dans de telles circonstances, il n'est pas possible de caractériser la dopamine transitoire avec une seule image paramétrique. Il n'est pas approprié pour modéliser les données avec un modèle qui est strictement invariant dans le temps des paramètres. Il existe un besoin pour un modèle d'une durée variant dans le temps pour décrire des changements de concentration de dopamine dans le striatum, en réponse à fumer. La sortie naturelle d'un tel modèle est utilisé avec un traceur dopamine, est un film de la dopamine. Il s'agit d'une nouvelle forme de sortie d'image fonctionnelle qui sera probablement stimuler et exigent de nouvelles formes d'analyse afin de maximiser son utilité.

    Disclosures

    Tous les auteurs affirment qu'ils n'ont rien à révéler.

    Acknowledgements

    Les auteurs remercient les membres de l'équipe de chimie Yale Center for PET synthèse traceur, l'équipe d'imagerie pour l'injection du traceur et l'acquisition de l'image et Mme Sheila Huang pour expert conception organigramme.

    Une grande partie du développement des techniques de ntPET a été soutenue par R21 AA15077 à E. Morris. K. Cosgrove est soutenu par K02 DA031750.

    Materials

    Name Company Catalog Number Comments
    Vicra NDI Systems, Waterloo, Canada
    HRRT Siemens
    Air Filter Movex, Inc, Northampton, PA LFK 175 With extractor and clear hood
    11C-raclopride prepared at Yale PET Center from O-Desmethyl precursor
    O-Desmethylraclopride ABX advanced biochemical compounds, Radeberg, Germany Product #1510 Precursor of 11C-raclopride
    Table 1. Materials used.

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    References

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