La creazione di immagini dinamiche delle fluttuazioni della dopamina breve durata con lp-ntPET: Video della dopamina del fumo di sigaretta

Behavior
 

Summary

Vi presentiamo un approccio di imaging PET romanzo per catturare le fluttuazioni della dopamina indotta dal fumo di sigaretta. Soggetti fumano nello scanner PET. Immagini PET dinamiche sono modellate voxel per voxel nel tempo da lp-ntPET, che include un termine dopamina tempo-variante. I risultati sono 'movies' delle fluttuazioni dopamina nel corpo striato durante fumare.

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Morris, E. D., Kim, S. J., Sullivan, J. M., Wang, S., Normandin, M. D., Constantinescu, C. C., Cosgrove, K. P. Creating Dynamic Images of Short-lived Dopamine Fluctuations with lp-ntPET: Dopamine Movies of Cigarette Smoking. J. Vis. Exp. (78), e50358, doi:10.3791/50358 (2013).

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Abstract

Descriviamo passaggi sperimentali e statistici per la creazione di filmati della dopamina del cervello dai dati PET dinamici. I film rappresentano le fluttuazioni minuto-per-minuto di dopamina indotta da fumare una sigaretta. Il fumatore è ripreso nel corso di una esperienza naturale fumo mentre altri possibili effetti confondenti (come il movimento della testa, l'attesa, la novità, o avversione al fumo ripetutamente) sono ridotti al minimo.

Vi presentiamo i dettagli della nostra analisi unico. I metodi convenzionali per la stima del tempo-invarianti parametri del modello cinetico in PET di analisi che non può catturare le fluttuazioni a breve termine del rilascio di neurotrasmettitore. La nostra analisi - producendo un film dopamina - è basata sul nostro lavoro con modelli cinetici e altre tecniche di decomposizione che consentono la variabile nel tempo i parametri 1-7. Questo aspetto dell'analisi - temporale-variante - è la chiave per il nostro lavoro. Perché il nostro modello è anche lineare nei parametri, è pratico, computazionalmente, di applicare al secoloe livello di voxel. La tecnica di analisi è composto da cinque fasi principali: pre-elaborazione, modellazione, confronto statistico, di mascheramento e la visualizzazione. Pre-elaborazione viene applicata ai dati PET con un 'HYPR' unico spazio filtro 8 che riduce il rumore spaziale, ma conserva le informazioni temporali critiche. Modellazione identifica la funzione di tempo-variante che meglio descrive l'effetto della dopamina a 11 C-raclopride assorbimento. Il passo statistica confronta la misura del nostro (lp-ntPET) modello di 7 a un modello convenzionale 9. Masking limita il trattamento di quei voxel meglio descritte dal nuovo modello. Mappe di visualizzazione della funzione della dopamina in ciascun voxel di una scala di colori e produce un film di dopamina. Risultati intermedi e campione filmati dopamina del fumo di sigaretta sono presentati.

Introduction

Nonostante la schiacciante evidenza dei rischi medici, il fumo di tabacco è ancora un grave problema di salute. E 'semplicemente molto difficile smettere di fumare. Oltre il 20% della popolazione adulta degli Stati Uniti continua a fumare e la maggior parte dei fumatori che tentano di smettere di recidiva entro il primo mese 10. Purtroppo, ci sono pochi trattamenti disponibili per aiutare a smettere di fumare e / o ridurre la dipendenza da nicotina. Nel nostro laboratorio, siamo interessati a utilizzare l'imaging PET per capire la dipendenza e la dipendenza al fine di contribuire allo sviluppo di nuovi farmaci per smettere di fumare e di altri assunzione di droghe.

Il rapido aumento della dopamina nello striato è creduto per codificare la responsabilità dipendenza di droghe e comportamenti 11 e il rapido ritorno alla linea di base di dopamina possono essere connesse alla revoca e la successiva ricerca di droga. Per alcune sostanze che danno dipendenza e comportamenti come il fumo di sigaretta, l'elevazione di dopamina striatale è molto breve (minuti); °e grandezza della crescita non è grande (1-2X basale), e l'estensione spaziale di tali reazioni potrebbe essere limitata alla piccola sub-regioni dello striato.

Esperimenti su animali dimostrano chiaramente che la nicotina provoca rilascio di dopamina nel nucleo accumbens di ratti 12. Ma i primi tentativi che utilizzano le analisi convenzionali - per stimare i cambiamenti della dopamina negli esseri umani durante o dopo la nicotina o il fumo hanno dato risultati inattendibili e contraddittorie 13-18. Alcuni di questi studi ha permesso fumatori a fumare fuori lo scanner. Altri consegnati solo nicotina al soggetto. Per meglio dipendenza studio di sigarette, abbiamo deciso di sviluppare protocolli di imaging migliori e li integrano con le analisi avanzate che permettano di cogliere la risposta del cervello ad un comportamento quasi-naturale di fumare.

Positron Emission Tomography (PET) è unica tra le tecniche di scansione del cervello nella sua capacità di sondare la neurochimica del cervello umano < em> in vivo. Esistono molti traccianti PET per monitorare i recettori della dopamina e molti sono sensibili alla concorrenza con la dopamina endogena. Sfortunatamente, i metodi convenzionali di analisi di immagine PET stimare il rapporto di stato stazionario vincolato al tracciante libero, nota come vincolante potenziale (analogo a metodi in vitro), da immagini PET dinamiche. Un cambiamento evidente nel rapporto di stato stazionario (ad esempio, dalla linea di base alla condizione di fumare) è preso per indicare il cambiamento della dopamina. Ma i cambiamenti della dopamina relativi alla dipendenza sono intrinsecamente transitoria così le stime di un quantitativo di steady-state sono difettose. Inoltre, le tipiche medie analisi regione di interessi della concentrazione del tracciante in vaste regioni anatomicamente definiti e rischia di perdere le risposte del cervello altamente localizzate - come quelli che ci aspettiamo da fumo di sigaretta. Precedenti studi PET del fumo possono avere anche sofferto di movimento della testa dei fumatori 'durante il fumo nello scanner.

jove_content "> La risonanza magnetica funzionale (fMRI) offre la risoluzione spaziale e temporale necessario che sarebbero necessari per acquisire gli eventi che si verificano in sub-regioni del corpo striato sul tempo-scala dei minuti ma fMRI manca la specificità molecolare del PET. Il segnale BOLD deriva da . cambiamenti nel flusso sanguigno ed è quindi neuronally e molecolarmente non specifico Così, abbiamo utilizzato in PET - ma in un modo nuovo L'obiettivo di questo protocollo è stato di valutare la breve e localizzato risposte dopamina a fumare perché si crede che alla base della manifestazione neurochimico di. craving e il comportamento di ricerca della droga.

Per stimare transitori di dopamina che vengono catturati in immagini PET dinamiche fatte con ligandi del recettore della dopamina, abbiamo già introdotto una serie di modelli cinetici, indicate collettivamente come "ntPET" per il neurotrasmettitore PET 1,5,6,19, che erano basate sul convenzionale modello vano a due tessuti, ma sono state aumentate da termini per la variazione temporale in dopammina e l'interazione tra dopamina e il tracciante (ossia la concorrenza). Questi modelli sono stati validati contro un gold standard. In particolare, abbiamo dimostrato che i nostri modelli di previsione delle concentrazioni di dopamina nel tempo dai dati PET in ratti che sono in buon accordo con le misure di microdialisi acquisiti simultaneamente 4,7. Vantaggi: Il più recente dei nostri modelli sono sia stata lineare e non-parametrica (np -ntPET) 1 o lineari e parametriche (LP-ntPET) 7. Il secondo modello deriva da un precedente modello lineare introdotto da Alpert et al. 20. Linearizzazione è uno sviluppo fondamentale perché assicura che l'applicazione dei modelli ai dati dinamici a livello di voxel è computazionalmente semplice. In un recente documento di proof-of-concept, siamo stati in grado di creare filmati dopamina di un soggetto umano che svolgono un compito motorio 3 e mostrano che i film erano sensibili alla tempistica del compito motorio come ci si aspetterebbe. Movies sono rappresentazioni del corso di tempo dei livelli di dopamina in ogni voxel in un'immagine. Metodi voxel-by-voxel in PET generalmente soffrono di basso rapporto segnale rumore, in modo da ridurre al minimo il rumore inerente le curve tempo-attività voxel-based (TAC), applichiamo un filtro spaziale innovativa, 'HYPR', 8 come pre step-elaborazione. Questo passaggio conserva caratteristiche temporali chiave dei voxel rispondono riducendo il rumore.

Il fumo è più che consegna nicotina. Le sigarette contengono 4.000 sostanze chimiche, oltre alla nicotina. Mentre la nicotina è pensato per essere i principali responsabili per i primi effetti di dipendenza, tutti gli altri segnali e componenti sensoriali del fumo si rinforzano per un fumatore abituale. Abbiamo scelto di studiare l'intero comportamento del fumo che significa che abbiamo bisogno di essere in grado di fumatori Image Fumare mentre all'interno dello scanner PET. Purtroppo, con il fumo viene movimento della testa. Per eliminare gli artefatti di movimento della testa nelle nostre immagini, usiamo la Vicra motiosistema N-tracking (NDI Systems, Waterloo, Canada) e la correzione del movimento evento-by-event come parte di un iterativo, risoluzione recupero algoritmo di ricostruzione 21.

I nostri nuovi metodi di scansione e analisi sono progettati per suscitare e catturare brevi e localizzate transienti dopamina che sono le firme uniche di risposta del cervello alle sostanze stupefacenti e comportamenti. Eseguita voxel-by-voxel, i nostri modelli producono un insieme dinamico di immagini di fluttuazioni striatali della dopamina - cioè "film" della dopamina. Questi film rappresentano un nuovo biomarcatore spazio-temporale della dipendenza e potrebbe servire come un diretto, indicatore multidimensionale del rischio di dipendenza e / o di un indicatore di efficacia del trattamento.

Protocol

Un profilo di tutto il procedimento, descritto di seguito, per la produzione di film multistrato dopamina è riassunto nel diagramma di flusso in Figura 1.

  1. Pre-PET MR scan

    Acquisire una scansione strutturale MR in un giorno separato dalla scansione PET. La scansione MR fornirà un riferimento anatomico per le immagini PET. I parametri tipici di acquisizione per la risonanza magnetica strutturale sono: 3D MPRAGE MR sequenza di impulsi con TE = 3,3 ms, flip angle = 7 gradi; spessore fetta = 1,0 mm, 0,98 x 0,98 millimetri pixel.

    1. Pratica PET / Session fumare

      Organizzare per il soggetto di praticare la mozione di fumare nello scanner PET sia prima della scansione o, idealmente, in una precedente visita al centro PET. Questo permetterà di evitare confusione o fastidio durante la scansione PET attuale. Essa elimina inoltre la novità di essere nello scanner per la prima volta. Poiché la Siemens HRRT è uno scanner cerebrale ad alta risoluzione, il tunnel è strettoe vi è un gioco minimo per il fumatore di portare la sigaretta alla / bocca. Anche se abbiamo un sistema sofisticato per affrontare movimento della testa, è comunque consigliabile avere la pratica di fumare fumatore pur cercando di non muovere il suo / la sua testa.

    2. Prep paziente
      1. Linea IV

        Un IV deve essere inserito da un infermiere professionale e preparato per il successivo collegamento alla pompa che trasporta il tracciante. Tracciante viene iniettato nel paziente attraverso una linea endovenosa.

      2. Capo Motion Monitor

        Apporre sfere riflettenti per la parte superiore della testa del soggetto. Laser sondaggio del sistema head-tracking Vicra la posizione delle sfere riflettenti ad una velocità di 20 Hz. Le sfere sono attaccati alla rigida, a forma di croce "strumento" e lo strumento è collegato ad una protezione di nuotata di Lycra indossati dal soggetto. Una visualizzazione in tempo reale della posizione dell'utensile deve essere utilizzato da personale dello studio per monitorare movimento della testa e fare in modo che il laser syste m ha una visuale libera dello strumento e sta registrando la posizione della testa continuamente per un uso successivo nella ricostruzione dell'immagine.

    3. Preparare Pompa di iniezione
      1. Programma la pompa con una corretta paradigma infusione per raclopride Per massimizzare la sensibilità delle immagini PET alle fluttuazioni della dopamina in tutta la scansione, amministrare il tracciante, 11 C-raclopride, come un bolo iniziale seguito da un'infusione costante. Per determinare la giusta quantità relative di tracciante da consegnare in bolo iniziale contro l'infusione, seguiamo il metodo di Carson et al. 22 per calcolare il rapporto di dose al bolo di velocità di infusione ("Kbol" in unità di minuti ) data la conoscenza della funzione di risposta all'impulso del 11 C-raclopide nell'uomo. La consegna di tracciante secondo un determinato protocollo è controllato da un programma per computer interno che aziona una pompa di infusione programmabile.
    4. Avviare filtro dell'ariat "> Per eliminare il fumo passivo dalla suite PET durante il fumo, la posizione l'assunzione di un filtro dell'aria (Movex Inc, Northampton, PA) davanti allo scanner e al di sopra la testa del soggetto. Lasciare spazio per un soggetto di portare il sigaretta alla / bocca durante il fumo. Il filtro è acceso prima dello studio ed è utilizzato in tutte le condizioni, se più scansioni vengono eseguite.

    5. Scansione di trasmissione

      Acquisire una trasmissione a 9 min scansione prima dell'iniezione del tracciante e acquisizione del PET. La trasmissione viene acquisita per creare una mappa 3D del coefficiente di attenuazione lineare nel cervello. La mappa di attenuazione è utilizzato nella ricostruzione di emissione (PET) immagini.

  2. PET Scan
    1. Avviare l'iniezione e la PET

      Un tecnico certificato di medicina nucleare deve amministrare il tracciante. In generale, un team di due tecnologi avvia amministrazione tracciante e l'acquisizione dei dati PET simultanea ly.

    2. Scale di valutazione al momento del fumo

      Somministrare questionari semplici, oralmente, al soggetto immediatamente precedente e seguente fumare. Il fumatore deve votare la sua / il suo desiderio, la soddisfazione del desiderio, alto nicotina, e sentimenti di avversione su una scala 1-100.

    3. Fumare

      Al fine di catturare la risposta della dopamina per un'esperienza naturalistica di fumare, istruire il fumatore a fumare al suo ritmo, fumare il suo marchio di sigarette, e più importante, eseguire il fumo da solo, piuttosto che avere la nicotina o la sigaretta amministrato da studio personale. I fumatori - che sono stati astinenti dopo la mezzanotte precedente - fumo due sigarette in successione. In genere impiegano circa 10 minuti per completare entrambe le sigarette.

    4. Scale di valutazione post-fumatori (come detto sopra).
  3. Scansione post-PET
    1. Completare la scansione, invio di ricostruzione tramite MOLARE utilizzando dati Vicraontent "> Dopo l'acquisizione è stata completata, ricostruire i dati list-mode (una registrazione di ogni evento decadimento individuo con il suo tempo e luogo) in immagini di emissioni. L'algoritmo di ricostruzione utilizzato nel nostro centro è un algoritmo iterativo (Carson, Barker et al . 21) che corregge per il movimento a livello di eventi utilizzando le registrazioni ad alta frequenza Vicra. Correzioni per dispersione, attenuazione, tempo morto, e la normalizzazione, la geometria dello scanner, e point-spread-funzione sono inclusi nell'algoritmo. La ricostruzione produce una serie dinamica di immagini PET 3D a pre-selezionati scadenze.

    2. MR di pre-elaborazione e registrazione MR-PET

      Utilizza algoritmi standard per rimuovere il cranio da del soggetto MR immagine 23. L'MR deve essere de-dal cranio prima di allineare con la PET, perché la maggior parte dei traccianti vengono assorbiti dal cranio.

  4. Filtrare i dati PET dinamiche con HYPR

    Applicare una variante delmetodo di filtraggio spaziale, retroproiezione altamente vincolata (HYPR-LR) a tutte le immagini PET in modo fotogramma per fotogramma in seguito ai lavori di Christian et al. 8,24. L'appello di HYPR-LR è che riduce il rumore spaziale senza degradare l'informazione temporale ad ogni voxel che useremo per creare i nostri film dopamina.

  5. Allineare i dati in PET per modello MR

    Allineare il PET per dati di RM del soggetto di produrre la trasformazione di matrice 1. (Questo è in genere fatto con un'immagine dalle prime ore del PET.) Registro dati di RM ad un modello standard MR a produrre la trasformazione di matrice 2. Combina trasformazioni 1 e 2 per registrare i dati PET HYPR filtrati allo spazio modello standard. I dati sono ora in uno spazio anatomico serie con voxel isotropico (2 mm x 2 mm x 2 mm).

  6. Applicare la maschera striatale

    Raclopride ha segnale sufficiente a contrasto di fondo da utilizzare solo nel corpo striato. Questa è la zona del cervelloche è implicato nella tossicodipendenza. Seguendo Martinez et al. 25 applicare una maschera dello striato pre-commissural (striato ventrale, dorsale caudato, putamen dorsale) per tutti i dati PET nello spazio modello.

  7. Adatto a voxel-based di due modelli
    1. Selezionare le funzioni di risposta della dopamina per lp-ntPET

      Selezionare le funzioni di risposta che sono coerenti con le possibili risposte della dopamina allo stimolo. Selezionando un particolare insieme di funzioni di risposta, è possibile vincolare la forma e la tempistica delle risposte stimati dopamina a curve che sono attesi per il nostro stimolo particolare. Per il fumo, ci aspettiamo un aumento unimodale e la caduta di concentrazione di dopamina (un "gamma-variata" curva a forma di). Nel caso di fumo a 45 min in scansione, le famiglie di funzioni di risposta con "take-off" tempi di 40 minuti (per consentire una certa anticipazione) e poi sono inclusi.

    2. Applicare il modello LP-ntPET

      Montare la lp-ntPET model ai TAC PET per ogni singolo voxel della regione mascherato secondo il metodo di Normandin et al. 7. L'equazione operativa del modello è mostrato in figura 3a. L'integrale del prodotto della TAC PET a ciascuna funzione di risposta diventa un set di funzioni base lineari che contribuiscono al modello (vedi ultimo termine nell'equazione operativa). Poiché lp-ntPET è un metodo basato su una funzione lineare di base per il montaggio dei dati PET dinamici, può essere attuata per stimare rapidamente entrambi (a) i parametri cinetici che regolano l'azione del tracciante, e (b) un profilo tempo-di relativa dopamina cambiamento concentrazione durante la sessione di scansione, in ciascun voxel.

      1. Creare mappe WSSR

        Registrare la somma pesata dei quadrati dei residui (WSSR) mappa del fit di lp-ntPET ai dati per ogni voxel (WSSR lp-ntPET) per l'uso, di seguito. Montaggio del modello ad ogni voxel produce immagini di parametri tracciante: R 1, k 2 </ Sub>, k 2 bis, e γ. R1 è il valore di flusso relativo, k 2 è il tasso di efflusso nella regione di riferimento, k 2a è il tasso di efflusso apparente nella regione bersaglio, e γ è la grandezza del segnale dopamina. La somma ponderata dei quadrati dei residui in ciascun voxel può essere pensato come immagine pure.

    3. Applicare l'(convenzionale) multilineare Riferimento Tissue Model (MRTM)

      Montare il modello MRTM dopo 9 per i dati tempo-attività PET per ogni singolo voxel nella regione mascherato. MRTM è un modello lineare - tipicamente applicata ai dati PET dinamici - che è identico a lp-ntPET tranne che manca un termine dopamina tempo-variante. Lato MRTM di dati voxel-wise rendimenti stime solo tre immagini parametriche: R 1, k 2, k 2 bis. Registrare la somma ponderata dei quadrati mappa del fit di MRTM (WSSR MRTM) per i dati a ciascun voxel così.

  8. <li> Calcolare un F-map

    Creazione di un F-map dalla somma delle mappe piazze calcolando la statistica F per ogni voxel nella maschera. L'F-statistica paragona la WSSR lp-ntPET al MRTM WSSR, correggendo le differenze in gradi di libertà nei rispettivi adatta.

  9. Soglia del F-map

    La soglia F-mappa ad un valore che si traduce in una probabilità di p <0.05 (basato su gradi di libertà nel modello adatta). La soglia è uguale in ogni voxel. Binarizzare la mappa per fare un nuovo "Significato Mask", che conserva solo i voxel nello striato cui TAC PET sono in forma (statisticamente) meglio con l'lp-ntPET che con MRTM.

  10. Filtrare la maschera Significato

    Eseguire una morfologica "apertura" (erosione seguita da dilatazione) sulla maschera Importanza di eliminare minuscoli grappoli isolati di voxel che assumiamo essere causa del rumore. Un isotropo 2 x 2 x 2 voxel kernel è utilizzato per rispostare gruppi isolati di voxel con un diametro di 2 voxel o più piccoli. Ora abbiamo un significato maschera finale.

  11. Creare 4D film dopamina nel colore

    Memorizzare il valore della curva stimata dopamina normalizzata da k 2a in ciascun voxel nel Signifcance maschera finale. Questi dati costituiscono "immagini dopamina normalizzati" e saranno 4-dimensionale. Sono, effettivamente, il valore dopamina relativa a ciascun punto temporale per ciascun voxel trovato per avere una risposta significativa dopamina allo stimolo. Creare una serie di immagini con codifica a colori, applicando una tabella di ricerca del colore alle immagini della dopamina normalizzati. Sovrapponete le immagini della dopamina con codice colore sui sull'immagine modello MR corrispondente. Salvare la serie di immagini codificate a colori in un file *. Png. Si tratta di una singola slice "film dopamina". Disporre i film della dopamina per ogni sezione contenente striato ventrale in un unico filmato. Questa disposizione è un film dopamina multistrato.

  12. Analizzare i dati fumatori e controllo dei dati similarly

    Effettuare la stessa analisi su dati provenienti da ogni condizione sperimentale da esaminare. Per questo progetto, abbiamo acquisito e analizzato i dati per ciascun soggetto in due condizioni distinte: fumo e di controllo (non fumatori).

  13. Confronta fumare per controllare con la costruzione di un film composito dopamina

    Produrre film dopamina per lo stesso soggetto in condizioni diverse, ad esempio, di base o di attività sham vs fumatori. Produrre un "film dopamina composito" per un oggetto per tutte le sezioni del corpo striato per linea di base e il fumo.

  14. Esegui il film

    Gioca il "film dopamina multi-slice" (mostrato nei risultati) per rivelare modelli spaziali e temporali che compongono unica risposta dopaminergico del cervello di fumare sigarette.

Representative Results

Figura 2. Gli effetti di due differenti HYPR filtri spaziali sulla scorrevolezza dei dati tempo-attività di un singolo voxel striatale. Riga superiore: 11 C-raclopride immagini emissioni PET da un telaio 3 minuti centrata a 46,5 minuti (non filtrata, filtrata con un 3 x 3 x 3 voxel kernel, filtrato da una x 5 x 5 kernel 5 voxel). Fila centrale: 11 C-raclopride immagini emissioni PET da un telaio 3 minuti centrata a 61,5 minuti (non filtrata, filtrata con un 3 x 3 x 3 voxel kernel, filtrato da una x 5 x 5 kernel 5 voxel). Riga in basso: tempo corrispondente curve di attività dalla stessa posizione singolo voxel nel caudato dorsale sinistro. Notare che il tuffo apparente in 11 C-raclopide assorbimento (dovuto al rilascio di dopamina) al momento del fumo è preservata anche se il rumore è diminuita con maggiore dimensione del filtro.

Figura 3. Una selezione delle funzioni di risposta della dopamina rappresentative che erano pre-computed per il montaggio del modello LP-ntPET ai dati tempo-attività PET per ogni voxel secondo Normandin et al. 7. Nel caso del nostro paradigma fumo, fumo di sigaretta inizia 45 minuti dopo l'inizio del tracciante. Anche se le risposte striatali della dopamina codificano anticipazione del fumo - ad esempio, per la gestione della sigaretta o di altri segnali che predicono il fumo - abbiamo concluso che le funzioni di risposta potrebbero tranquillamente essere limitati alle curve che decollano dal basale non più di 5 minuti prima di fumare (a). Allo stesso modo, le curve sono stati limitati i tempi di decollo entro 15 minuti dopo l'inizio del fumo. Curve con decollo volte in 40 minuti rappresentano possibili risposte dopaminergici causa di aspettativa (b) funzioni di risposta rappresentativo decollare dal basale a 45 minuti,. Nel momento in cui il fumo comincia. 500 diverse funzioni di risposta plausibili vengono generate. Per l'illustrazione, trame in <strong> (a) e (b) mostrano solo una campionatura di forme curve e tempi di decollo.

Figura 4. (A) L'equazione operativa per il modello lp-ntPET. Il modello è lineare nei parametri (R 1, k 2, k 2 bis, γ), che consente un rapido calcolo delle stime dei parametri in ciascun voxel all'interno della maschera dello striato. (B) le immagini parametriche di (R 1, k 2, k 2 bis, γ ) per una sola fetta cervello coronale per un singolo soggetto. Sebbene unica γ è il parametro che codifica la grandezza di una risposta dopamina, stima simultanea di tutti i 4 parametri tracciante è necessario per adattare il modello ai dati tempo-attività in ciascun voxel.

Figura 5. Adatto a dei modelli convenzionali (MRTM) e nuovo (LP-ntPET) ai dati tempo-attività di un voxel nel caudato sinistro. MRTM in forma è in blu. lp-ntPET in forma è in rosso.

Figura 6. (a) mostra la somma pesata dei quadrati dei residui (WSSR) da MRTM e (b) da lp-ntPET adatta ai dati di ciascun voxel striatale. Le due immagini WSSR prodotte dagli stessi dati sono confrontati per produrre una mappa del rapporto-F in ciascun voxel (cioè un F-mappa), mostrato in (c). (D) L'F-mappa è thresholded con p <0,05 per produrre una mappa significato binario (vedere il punto 2.10 del protocollo). Per n tempi e 4 parametri del modello LP-ntPET, la soglia per la statistica F corrispondente ad un livello di probabilità, p <0.05 (per 90 minuti di dati categorizzati in cornici di 3 minuti, la soglia è 4,23) (e ) La mappa significato viene filtrato con un filtro morfologico (una "apertura") per eliminare i piccoli cluster di voxel che hanno più probabilità di rappresentare rumore. Il significato maschera finale conserva solo i voxel nello striato cui TAC sono meglio adattarsi (statistically) dal modello LP-ntPET rispetto al modello MRTM convenzionale e quindi quali contenenti una risposta dopaminergica al fumo. Questa soglia non viene corretto per confronti multipli. Invece, per premunirsi contro i risultati falsi positivi, creiamo Maschere Importanza finali per una condizione di controllo, come pure (vedi Figura 7 e il protocollo di Spagna 1,8-1,10).

Figura 7. (A) mostra una fetta coronale del significato maschera finale per la condizione di fumare in un unico soggetto. La figura (b) mostra il significato maschera finale per il soggetto e la corrispondente sezione nella condizione iniziale. La presenza di cluster di voxel portati a nuovo la maschera di fumare in contrasto con la quasi completa assenza di cluster nella maschera di controllo supporta la tesi che i film della dopamina (vedi sotto) non sono semplicemente eventi fortuiti o eventi relativi al rumore nella dati. (Nota: la dose iniettata - und quindi il rapporto segnale-rumore - nel basale e condizioni fumatori erano comparabili).

Figura 8. Il film della dopamina di una sola fetta di cervello con l'orientamento coronale mostra il livello di dopamina frame-by-frame rispetto alla (a riposo) il livello di dopamina basale. (A) mostra il filmato della condizione iniziale e (b) mostra il film di la condizione di fumare. I livelli di dopamina sono codificati a colori. Specificamente, i colori - mostrato nella barra di colore con valori numerici corrispondenti - rappresentano la variazione della dopamina sopra del livello basale come percentuale di basale. Anche in questo caso, i livelli di dopamina sono visualizzati solo per i voxel nel significato maschera finale che superano il p <0,05 livello di significatività.

Figura 9. Il multi-slice, multi-condition film dopamina per lo stesso soggetto, come nella figura 8 con tutte le fettine di striato ventrale visualizzate contemporaneamente f o linea di base e le condizioni di fumare.

Figura 1
Figura 1. Diagramma di flusso delle procedure di sperimentazione e di analisi di immagine (ac). Clicca qui per ingrandire la figura .

Figura 2
Figura 2. Effetti dei filtri HYPR di diversa dimensione del kernel su immagini (in alto e al centro) e sulle curve di attività di tempo (in basso) in un singolo voxel. Clicca qui per ingrandire la figura .

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Figura 3. Esempi di funzioni di risposta della dopamina che decollo a (a), 40 min o (b) 45 min dopo l'iniezione-tracciante.

Figura 4
Figura 4. Immagini parametriche generate inserendo l'equazione operativa lp-ntPET (a) per i dati PET. (B) Le immagini corrispondenti ai quattro parametri del modello, R 1, k 2, k 2a, γ, vengono valutate per la striato e mostrati sovrapposta corrispondente fetta MR. Clicca qui per ingrandire la figura .

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Figura 5. Crisi di lp-ntPET (rosso) modelli MRTM (blu) e ai dati tempo-attività di un singolo voxel.

Figura 6
Figura 6. Immagini parametriche del WSSR per (a) MRTM e (B). Le rispettive mappe WSSR lp-ntPET sono confrontati per creare la mappa F-(c), che a sua volta è thresholded ad una maschera binaria (d) e poi filtrato per produrre il significato maschera finale. Clicca qui per ingrandire la figura .

Figura 7
Figura 7. Confronto delle Maschere Signifcance finali per il fumo (a) e di controllo

Figura 8.Single-fetta film dopamina per il singolo soggetto a controllo ('Riposo') e le condizioni di fumare. Clicca qui per vedere la Figura 8 .

Figura 9.Multi-fetta film dopamina per il singolo soggetto (in alto) e il fumo (in basso) di controllo ('riposo') condizioni. Clicca qui per vedere la Figura 9 .

Discussion

I risultati presenti in letteratura PET sulla risposta della dopamina al fumo sono incoerenti 13-18. Ci possono essere molte ragioni per questo. Varie difficoltà metodologiche sorgono con qualsiasi tentativo di immagini fumo di sigaretta. Come minimo, si deve lottare con possibili artefatti da movimento nei dati, l'esposizione al fumo di seconda mano per i ricercatori, i cambiamenti modesti e di breve durata in dopamina che provocano solo alterazioni sottili per l'assorbimento e la ritenzione del tracciante, 11 C-raclopride .

Induzione artificiale di una risposta ampia e sostenuta della dopamina potrebbe essere possibile con la somministrazione di una iniezione IV di una grande dose di nicotina. Tuttavia, ciò sarebbe in contrasto con i nostri obiettivi di fondo nella creazione di film di dopamina del fumo di sigaretta. Il nostro intento era quello di esaminare più attentamente possibile la risposta dopaminergica a tutto il comportamento del fumo. Nella ricerca di dipendenza, si fa una distinzione importante tra la somministrazione passivadi farmaci ad un soggetto e di auto-somministrazione. Il nostro obiettivo era quello di immagine auto-amministrazione - un fumatore di fumare il suo / la sua propria marca preferita di sigarette - al fine di catturare e caratterizzare la breve risposta dopaminergica al fumo. Analisi PET tipicamente assumono che gli effetti di un farmaco o di altra sfida sono relative a lunga vita alla durata della scansione. Imaging di fumare quindi richiesto innovazioni nella modellazione e nella sperimentazione di PET.

I passaggi critici nel nostro protocollo

Facilitare il fumo nello scanner

  1. Al fine di immagine auto-somministrazione (cioè fumo) abbiamo dovuto eliminare il fumo di seconda mano per la soddisfazione della nostra Salute Ambientale e Sicurezza. Ciò è stato realizzato attraverso l'uso di un sistema di filtrazione dell'aria portatile che aspira l'aria circostante il soggetto attraverso un filtro HEPA per rimuovere il particolato. L'unità è dotata di una chiara assunzione di cappuccio a forma di cupola che può essere abbassata su tIl viso di lui soggetto, ma non impedisce la sua / il suo fumo.
  2. Fumo induce movimento della testa - anche se i fumatori sono istruiti a muovere la mano e tenere ancora la testa. Movimento durante un arco di tempo singolo degrada la funzione di punto-spread dello scanner. Cioè, contribuisce ad offuscare le immagini. Movimento della testa durante la scansione significa anche che la testa è in posizioni differenti durante emissione e trasmissione. Questo disallineamento può portare ad artefatti quando la scansione di trasmissione è applicato per correggere per l'attenuazione. Il sistema di head-tracking Vicra risolve entrambi questi problemi ed è generalmente considerato di rappresentare la soluzione di state-of-the-art per il problema 26.

Massimizzando la sensibilità di 11 C-raclopride captazione alle piccole variazioni di livelli di dopamina

  1. Precedente lavoro di simulazione dal nostro gruppo ha indicato che la sensibilità alle variazioni dei livelli di dopamina non è uniforme in tutta la durata della scansione se il tracciante è adminmente registrato tramite una iniezione in bolo 27. D'altra parte, un bolo iniziale di tracciante seguita da una infusione lenta sembra equalizzare notevolmente la sensibilità dei dati PET al fumo in qualsiasi momento durante la scansione.
  2. Modifiche fumatori indotte dopamina sono piccole rispetto al rumore nei dati PET stessi. Altamente vincolata Ricostruzione retroproiezione (HYPR) 8,24 è un metodo popolare di smoothing dei dati fMRI, che è stato recentemente applicato al PET. Questa tecnica di smoothing spaziale riduce il rumore senza obliterare le caratteristiche temporali dei dati che vi interessa in Cioè, le deformazioni delle curve tempo-attività che rappresentano la concorrenza del tracciante con dopamina endogena. Nostro lavoro preliminare 28 indica che vi è una scelta ottimale del filtro HYPR che massimizza la differenza di thresholded F-mappe (cioè differenza nel numero di voxel distribuiti) tra fumo e basale condizioni. Il filtro ottimale (scelto per i dati presentati) probabilmente dipende dal corretto accoppiamento con la dimensione del kernel HYPR alla dimensione approssimativa dell'area attivazione (vedere Figura 2).
  3. Modifiche dovute al fumo di dopamina sono brevi. Metodi di analisi PET convenzionali non sono adatti per la cattura di eventi transitori neurotrasmettitore 25,29. Abbiamo caratterizzato le carenze di varie analisi convenzionali utilizzando studi di simulazione e di dati umani 30. Per queste ragioni, il nostro laboratorio ha sviluppato e convalidato una serie di tecniche matematiche per modellare l'effetto dei transitori dopamina sui dati PET 1-7. Una recente innovazione Normandin et al. 7 era per linearizzare il nostro modello ntPET originale in modo che possa essere applicato a livello di voxel. Il risultato di questo modo è un film di dopamina, come quelli presentati nel presente documento. Gli aspetti chiave dei nostri metodi per stimare i transienti della dopamina nei dati PET sono stati convalidati precedente ay: in ratti sottoposti a PET simultanea e microdialisi 4 e nell'uomo esecuzione di un dito toccando compito 3,4.
  4. Una sorta di test statistico è necessario per isolare le modifiche bonafide in dopamina distinta da eventi casuali. Abbiamo scelto di utilizzare la statistica F (aka la "F-ratio") per identificare le regioni (ad esempio, i voxel) dell'immagine che hanno più probabilità di contenere le risposte dopamina rilevabili e quantificabili. La statistica F viene utilizzato per confrontare la somma dei quadrati delle crisi di due modelli annidati agli stessi dati tempo-attività. In questo caso, si confronta la misura di un convenzionale modello-assenza di una variabile nel tempo dopamina-termine con il nostro modello lp-ntPET recentemente introdotto contenente un termine dipendente dal tempo per le fluttuazioni della dopamina. Solo i voxel per i quali il rapporto di F supera una determinata soglia statistica vengono conservati nel filmato finale dopamina.

Limitazioni per l'interpretazione del risultato fornito

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  • Il risultato del campione qui presentato è, naturalmente, non uno studio completo. Uno studio approfondito di fumare comporterebbe una condizione di base, una condizione di fumo, e una condizione di fumo finto di controllare per il rilascio di dopamina movimento indotto - come distinto da artefatti da movimento (vedi sopra). Questi studi sono in corso nel nostro laboratorio.

    Va notato che la costruzione di un appropriato condizione sham fumo è tutt'altro che semplice. Per i fumatori, il semplice atto di portare una sigaretta spenta in bocca può essere gratificante e, quindi, il rilascio di dopamina. Così, un controllo per il movimento, ma non per aspettativa sarebbe probabilmente un movimento del motore diretto degli sforzi comparabili e frequenza a prendere boccate da una sigaretta, ma non un movimento che non poteva in alcun modo essere associati con il fumo, come premendo il tasto o la manipolazione di oggetti manuale .

  • È ben noto che se i confronti sono fatti abbastanza, ci saranno scoperte casuali che superano una determinata soglia statistica vecchio 31. I confronti che stiamo facendo sono tra l'adattamento del modello convenzionale e l'adattamento del modello LP-ntPET in ogni voxel nel corpo striato. Al momento, non stiamo correggendo formalmente per molteplici comparazioni (ad esempio, "la correzione di Bonferroni"). Invece, abbiamo applicato all'analisi film dopamina a una condizione basale in aggiunta ad una condizione di fumare. Se il nostro film dopamina del fumo erano semplicemente il risultato del caso, ci aspettiamo la stessa densità di aree di attivazione (numero di sopra-soglia voxel) nella linea di base, come nei dati fumo. Questo è chiaramente il caso (vedi Figura 7).
  • Certo, la riproducibilità della nostra tecnica è un problema correlato importante. Ci si aspetterebbe che il cervello di un fumatore dovrebbe rispondere in modo simile a fumare una sigaretta oggi o domani o la prossima settimana. Siamo attualmente impegnati nel valutare la riproducibilità test-retest dei nostri film dopamina.
  • Avvenire

    jove_content "> Abbiamo sviluppato un nuovo modello di PET tracciante in presenza di una fluttuazione di breve termine in livello neurotrasmettitore endogeno. Poiché il modello è lineare nei parametri, esso può essere calcolato rapidamente e facilmente in molti voxel. L'endpoint di tale raccordo un modello per i dati PET su base voxel-by-voxel è un "film". Per gli studi con il recettore D2 tracciante, 11 C-raclopride, il punto finale è un film di dopamina. dopamina è il principale neurotrasmettitore coinvolto nella elaborazione del cervello di stimoli gratificanti che porta alla dipendenza. Poiché alcuni stimoli (in particolare sigarette e alcool) producono variazioni della dopamina solo lievi e, probabilmente, di breve durata, i film possono avere il loro maggiore potenziale di studiare l'abuso di questi due stimoli. Se possiamo usare il nostro i film della dopamina per identificare i modelli spaziali e temporali di rilascio di dopamina che sono indicativi di dipendenza o di rischio di abuso, poi questi modelli potrebbero servire come marcatori di malattia, il rischio di malattia e- Supponendo che i modelli sono reversibili - indicatori di (farmacologico-o cognitivo-) l'efficacia del trattamento.

    Non vi è nulla di nostri film che li limita al sistema della dopamina. Tutto ciò che serve è un tracciante PET per un obiettivo di interesse che è sensibile a (cioè, facilmente spostabile da) fluttuazioni del ligando endogeno per la stessa destinazione. Ad oggi, non vi è stata arrestare il progresso di individuare traccianti PET che sono affidabile sensibili ai neurotrasmettitori endogeni diversi dopamina. Una revisione della letteratura serotonina nel 2010, per esempio, dipinse un'immagine che fa riflettere del nostro attuale limitata capacità di rilevare il rilascio di serotonina con PET 32. Recentemente, ci sono stati alcuni sviluppi incoraggianti. Diverse pubblicazioni hanno riportato la sensibilità dei rivelatori di serotonina a elevazioni in serotonina endogena nei primati non umani 33-36 ma il campo attende manifestazioni simili negli esseri umani. Come abbiamo discusso altrove <sup> 37, sensibilità a variazioni di concentrazione del neurotrasmettitore endogeno sembra essere costituito da un tasso ottimale di spostamento dalla recettore combinata con una facilità di efflusso del tracciante da tessuto a sangue. Una volta ligandi di serotonina sono stati convalidati e dimostrato di avere tali proprietà, poi i film di serotonina sarà anche possibile.

    Attualmente, studi più PET con traccianti recettore portano alla generazione di immagini parametriche. Una immagine parametrica è una mappa di un tracciante determinato parametro del modello cinetico valutata in ogni voxel nell'oggetto (cioè, il cervello). Applicazione di modelli convenzionali come SRTM 38,39 o l'uno-o modello vano due tessuti rendimenti immagini parametriche di Ri, il parametro di flusso regionale, o BP, il valore potenziale di legame regionale. Entrambi questi parametri sono costanti fisiologici che sono creduti per rappresentare processi che sono in stato stazionario. A volte, tuttavia, il sistema e / o il processo di interested sono instabile. Cioè, essi sono transitori. Tale è il caso con la risposta breve durata di dopamina al fumo di sigaretta. In tali circostanze, non è possibile caratterizzare la dopamina transitoria con una singola immagine parametrica. Né è opportuno modellare i dati con un modello che è strettamente tempo-invariante a parametri. Vi è la necessità per un modello con una durata variabile nel tempo per descrivere variazioni di concentrazione della dopamina nello striato in risposta al fumo. L'output naturale di un tale modello se usato con un tracciante dopamina, è un film di dopamina. Questa è una nuova forma di uscita dell'immagine funzionale che probabilmente stimolerà e richiedono nuove forme di analisi per massimizzare la sua utilità.

    Disclosures

    Tutti gli autori dichiarano di non aver nulla da rivelare.

    Acknowledgements

    Gli autori ringraziano i membri del gruppo di chimica PET Centro di Yale per la sintesi del tracciante, il team di imaging per il tracciante di iniezione e l'acquisizione delle immagini e la signora Sheila Huang per esperto di progettazione flow-chart.

    Gran parte dello sviluppo delle tecniche ntPET stato supportato da R21 a AA15077 E. Morris. K. Cosgrove è supportato da K02 DA031750.

    Materials

    Name Company Catalog Number Comments
    Vicra NDI Systems, Waterloo, Canada
    HRRT Siemens
    Air Filter Movex, Inc, Northampton, PA LFK 175 With extractor and clear hood
    11C-raclopride prepared at Yale PET Center from O-Desmethyl precursor
    O-Desmethylraclopride ABX advanced biochemical compounds, Radeberg, Germany Product #1510 Precursor of 11C-raclopride
    Table 1. Materials used.

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