Inchworming: A Novel Motor Stereotypie in der BTBR

Behavior

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Summary

Inchworming ist ein stark repetitiven synchrone Bewegung durch Grab BTBR T + ITPR 3TF / J (BTBR) Mäusen angezeigt, wenn in einem Test Käfig mit genügend Bettwäsche Sägemehl gelegt. Das Verfahren ist eine Modifikation des Jugendlichen soziale Interaktion Protokoll und wird hier verwendet, um sich wiederholende Motor relevant Autismus-Spektrum-Störung Stereotypien zu beurteilen.

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Smith, J. D., Rho, J. M., Masino, S. A., Mychasiuk, R. Inchworming: A Novel Motor Stereotypy in the BTBR T+ Itpr3tf/J Mouse Model of Autism. J. Vis. Exp. (89), e50791, doi:10.3791/50791 (2014).

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Abstract

Autismus-Spektrum-Störung (ASD) ist ein verhaltens definiert neurologische Erkrankung, die durch eine verminderte der sozialen Interaktion, abnorme Kommunikation und repetitive Verhaltensweisen mit eingeschränktem Interesse. Als Diagnose basiert auf klinischen Kriterien sollten alle potenziell relevanten Tiermodellen dieser heterogene Erkrankung ideal rekapitulieren diese unterschiedlichen Verhaltensmerkmale. Die BTBR T + Itpr3 tf / J (BTBR) Maus ist ein etabliertes Tiermodell der ASD, zeigt repetitive Verhaltensweisen wie erhöhte Körperpflege, sowie kognitive Inflexibilität. In Bezug auf die soziale Interaktion und Interesse hat die Jugendspieltest in mehreren Tiermodellen des ASD beschäftigt. Hier zeigen wir, dass, wenn BTBR Mäuse werden in einer Jugend soziale Interaktion Gehäuse Sägemehl Bettwäsche enthalten getestet, eine sich wiederholende Bewegungssynchrongrab zeigen sie. Diese sich wiederholenden motorischen Verhalten, bezeichnet als "inchworming", hießwegen der stereotypen Charakter der Bewegungen der Mäuse zeigten während horizontal bewegt über den Boden. Inchworming Mäuse müssen ihre Vorder-und Hintergliedmassen synchron verwenden, um die Betten zu verdrängen, die Durchführung mindestens ein nach innen und nach außen eine Bewegung. Obwohl beide BTBR und C56BL/6J (B6) Mäuse zeigen dieses Verhalten, BTBR Mäuse zeigen eine deutlich höhere Dauer und Häufigkeit der inchworming und eine verringerte Latenz zu initiieren inchworming, wenn in einem Bett Gehäuse gesetzt. Wir schließen daraus, dass diese neu beschriebene Verhalten stellt ein Maß einer repetitiven Motor Stereotypie, die leicht in Tiermodellen von ASD gemessen werden kann.

Introduction

Obwohl die Pathophysiologie der Autismus-Spektrum-Störungen (ASD), bleibt unklar, Diagnose hängt von der Anwesenheit von drei breiten Kategorien Symptom: abnorme soziale Gegenseitigkeit, Beeinträchtigungen in der Kommunikation, und sich wiederholende / stereotype Verhaltensweisen ein. Die meisten Nager-Modelle sind nicht in der Lage gleichzeitig wiederzugeben, alle drei Symptome in einem einzigen Tier. So können Modelle, die einige oder alle Aspekte der Erkrankung zuverlässig simulieren kann halten großen Wert für die Entwicklung wirksamer Präventions-und Therapiestrategien. Ein Modell, das alle drei Aspekte der ASD Anzeige macht, ist die Maus BTBR 1,2.

In Kombination mit Ultraschall-Laute und sozialen Ansatz Assays wird die Jugendsozialinteraktionstest häufig verwendet, um Maus-Modellen der pädiatrischen ASD charakterisieren; Diese Tests Maß verringert und abnorme soziale Verhaltensweisen, die Kernfunktionen des ASD zu vertreten. Neben der juvenilen sozialen Interaktionstest, viele andereTests wurden zur stereotypes Verhalten in Tiermodellen von ASD messen. Zum Beispiel die Marmor Vergraben Test, der die Tendenz eines Tieres auf Einstreu verdrängen mit der Schnauze und Vorderpfoten in der Bemühung um ein Objekt zu decken sucht, wird gedacht, um zwanghafte Verhaltensweisen, die stereotype Reaktion auf aversive Reize 3,4 auftreten, zu messen. Dementsprechend Graben Tests wurden durchgeführt, um diese repetitive Verhaltensweisen in ASD Tiermodellen und verschiedenen Arten von Nagetieren 3,5-7 quantifizieren. Graben Verhaltensweisen sind so offensichtlich gerichtet Aktionen der Schnauze oder Pfoten zu Einstreu verdrängen definiert und haben die Hypothese aufgestellt, um ein empfindlicher Parameter der repetitive motorische Verhalten 4 sein.

Hier wird eine neue Art von Graben, die wir "inchworming" in der BTBR-Stamm von Mäusen bezeichnet Wir berichten. Die Charakterisierung dieser neuartigen Verhalten kann eine stabile Messung eines repetitiven Motorverhalten, das für die weitere val verwendet werden kanndierung von Nagetier-Modelle wie ASD, Huntington-Krankheit oder Zwangsverhalten 8,9. Wir definieren "inchworming" als mindestens eine synchrone Bewegung der vorderen und hinteren Extremitäten nach innen durch eine synchrone Bewegung nach außen, die auf die Verschiebung des Auflagematerials führt gefolgt. Dies unterscheidet sich von typischen Grabverhalten in vielerlei Hinsicht. Zuerst wird das Verhalten inchworming Regel als eine Kombination von Episoden eher als eine einzelne isolierte Ereignis beobachtet. Im Gegensatz dazu kann als Einzelgrab koordinierte Bewegung entweder der Hinter oder Vorderpfoten 3 auftreten. Zusätzlich inchworming Bewegungen dazu neigen, in das Gehäuse horizontal Boden auftreten, im Gegensatz zu den feststehenden Positionen, die charakteristisch für das Graben Verhaltensweisen sind. Schließlich tritt der unten beschriebenen inchworming Verhalten häufig in der BTBR Inzucht-Stamm von Mäusen, aber nur selten in der B6-Kontrollstamm identifiziert, während typische Grab Verhaltensweisen sind häufig in B6 und BTBR Stämme von Mäusen ein.

Da Marmor Vergraben, graben, und Jugendspielwert haben für die Messung abnormales Verhalten in Maus-Modellen der ASD gegründet, ergänzt die inchworming Verhalten diese zuvor definierten Messungen der stereotypen Verhaltensweisen. Insbesondere stellt die inchworming Verhalten eine sinnvolle Maßnahme, um der unteren Motor Stereotypien, die häufig in ASD 8,11 identifiziert werden. Darüber hinaus kann dieses neue Verfahren inchworming Forscher mit einer zusätzlichen wertvolles Werkzeug für die Analyse der sich wiederholenden Motor relevant Entwicklungsstörungen wie ASD Verhalten bereitzustellen.

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Protocol

Alle Verfahren wurden in Übereinstimmung mit dem Animal Care Committee Canadian durchgeführt und von der University of Calgary Animal Care Committee zugelassen.

1. Vorbereitung der Tiere

  1. Isolieren Mäuse über Nacht (12 Stunden) vor dem Test. Um dies zu tun, legen alle BTBR und B6-Mäusen (P35-P40) für die experimentelle Analyse in Käfigen notwendig durch sie selbst, am Tag vor der Prüfung.
  2. Legen Sie die isolierten Mäuse in der Verhaltensanalyse Zimmer 30 min vor der Prüfung, so dass Tiere auf die neue Umgebung zu gewöhnen.

2. Vorbereitung der Ausrüstung

  1. Legen Sie die 30 x 30 cm Plexiglas-Box mit einem abnehmbaren Deckel in den Testraum. Stellen Sie den Karton auf einem Tisch und positionieren Sie die Videokamera an einen 45 °-Winkel von der Unterseite; Diese Position der Kamera ermöglichen die Visualisierung der gesamte Boden des Gehäuses und der Maus. Verwenden Sie eine Infrarot-Hintergrundbeleuchtung, um Blendung zu minimieren, von der Wanddie Box.
  2. Verwenden Sie eine Videokamera, die eine hohe Zoom-Funktion besitzt, mit Infrarot-Fähigkeiten, um Dreharbeiten in einem niedrigen Lux-Umgebung zu optimieren. Stellen Sie die Kamera auf dem Gehäuse das Bild zu vergrößern, so dass die Mäuse in der gesamten Box visualisiert.
  3. Decken den gesamten Boden der Box mit Sägemehl Betten (sollte etwa 1 cm tief sein).

3. Testverfahren

  1. Legen Sie eine intra-Dehnungs-Paar von Mäusen (BTBR - BTBR oder B6-B6) innerhalb der Test Gehäuse.
  2. Mach das Licht aus in den Testraum.
  3. Starten Sie die Videokamera zu erfassen und den Raum zu verlassen. Dies wird Experimentator Einfluss auf das Verhalten der Mäuse verhindern. Notieren Sie sich die Aktivität für 11 min.
  4. Sobald die Aufnahme abgeschlossen ist, wieder in den Testraum und geben die Mäuse in ihre ursprünglichen Käfige.
  5. Entsorgen Sie das Sägemehl Betten, waschen Sie den gesamten Testfeld mit 70% Ethanol und neue Bettwäsche Sägemehl legen in den Boden des TestGehäuse.
  6. Wiederholen Sie den gesamten Vorgang für den Rest der intra-Fleck-Paare und Rück die Mäuse in ihre ursprünglichen Käfige.

Hinweis: Um die Zuverlässigkeit der Daten zu überprüfen inchworming kann das Verfahren an den folgenden Tagen mit verschiedenen BTBR BTBR-und B6-B6 Paarkombinationen wiederholt werden. Dadurch wird sichergestellt, dass das beobachtete Verhalten ist nicht abhängig von der speziellen Partner in der Umhüllung, aber die einzelnen inchworming.

4. Datenanalyse

  1. Inchworming als Synchron-und Ausfahren der Vorder-und Hinterfüße des Tieres definiert ist, mit mindestens einem Co-auftretende nach innen und dann nach außen anschließenden Bewegung, die das Bettzeug effektiv verdrängt. Manuell sehen und punkten jedes Video zweimal (einmal für jede Maus), um die Gesamtdauer, die Frequenz und Latenz zu ermitteln, um in der 10 min Video InchWorm. Manuelle Scoring inchworming Dauer, Häufigkeit und Latenz sollte über die Folge basierenten Definitionen:

    Inchworming Dauer: Wird als Gesamtzeit verbringt jede Maus in der inchworming Verhalten engagiert definiert. Um diesen Aspekt inchworming punkten, verwenden Sie einen Timer, gestartet und gestoppt werden kann. Startzeitpunkt, wenn die Maus fängt an InchWorm und stoppen Sie den Timer, wenn die Maus nicht mehr inchworming. Wann und ob die Maus beginnt wieder inchworm, Re-Start und Re-Timer stoppen. Wiederholen, das Starten und Stoppen des Zeitgebers für die Dauer der 10-minütigen Beobachtungsperiode jedes Mal, wenn die Maus Inchworms. Dies wird eine inchworming Dauer Partitur, die von 0.00 bis 10.00 min zu erzeugen.

    Inchworming Frequenz: wird als die Anzahl, wie oft die Maus in die inchworming Verhalten in der 10-minütigen Beobachtungsperiode greift definiert. Eine einzelne Zähler wird jedes Mal die Starts und Stopps Maus inchworming ausgezeichnet. Die inchworming Frequenz-Score wird eine Zahl zwischen 0 und ∞ sein.

    Latency auf Inchworm: Ist als die Zeit definiert, thbei läuft vor dem ersten Auftreten von inchworming. Starten Sie den Timer, wenn das Video startet, wird diesmal 0.00 Uhr sein, und stoppen Sie den Timer, wenn die Maus Inchworms für die erste Zeit. Wenn die Maus nicht die inchworming Verhalten nicht angezeigt, die Latenz zu InchWorm wird 10.00 sein. Bei der Analyse der Latenzzeit bis zum inchworm, wird eine Punktzahl von 0.01 bis 10.00 min erreicht werden. Mäuse, die für die Dauer der Testperiode Inchworm ausfallen sollte der Probenpopulation entfernt werden, um sicherzustellen, dass die Ergebnisse sind relevant für eine Population von Mäusen, die inchworming Verhalten anzuzeigen.

  2. Berechnung des Gesamt Häufigkeit und Dauer der inchworming für jede Maus in dem Video. Berechnung der Zeit für die erste Maus in dem Paar für die Latenz für diesen bestimmten Paar von Mäusen Inchworm Inchworm erforderlich. Diese Parameter werden über den Stand der methodischen Arbeit, um sich wiederholende Verhaltensweisen in Graben 6 Mäusen verwandt basiert.
  3. Berechnen Sie die durchschnittliche Dauer, Häufigkeit,und Latenz für jede Versuchsgruppe in der Analyse (dh BTBR vs B6) zu graben. Verwenden Sie eine Varianzanalyse oder ein t-Test, um Daten zwischen Stämmen / experimentellen Gruppen zu vergleichen.

    Hinweis: Wenn das Verfahren an einem zweiten Tag beendet ist, verwenden Sie eine ANOVA mit wiederholten Messungen, um sicherzustellen, dass es keine Folgewirkungen oder Testpaarung Wirkungen.

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Representative Results

Die modifizierte Version des hier beschriebenen jugendlichen Spiel Test kann verwendet werden, um zu beobachten und zu analysieren, die sich wiederholenden Roman Grab Verhalten bezeichnet inchworming werden. Inchworming wird in einem weit größeren Umfang als BTBR Mäuse B6 Kontrollen ausgestellt. In einem typischen 10 Minuten-Sitzung BTBR Mäuse den deutlichen inchworming Verhalten (Synchron-und Ausfahren der Pfoten in dem Bemühen, das Sägemehl zu verdrängen Betten) für ca. 5 min, oder die Hälfte der Beobachtungszeitraum anzuzeigen. Ferner ist die Latenzzeit bis zum Inchworm deutlich kürzer für BTBR-Mäuse - sie beginnen typischerweise inchworming innerhalb der ersten 10 Sekunden nach Beginn der aufgezeichneten Sitzung. Im Gegensatz Kontrollmäusen (B6) eine mittlere Latenzzeit von 4 min inchworm und verbringen sehr kleinen Teil ihrer Zeit tatsächlich Anzeige des Verhaltens. Diese Ergebnisse sind vergleichbar mit Daten aus früheren Studien zu wiederholenden Grab Verhaltensweisen bei Nagetieren 3,6.

FigurE 1 zeigt die richtige für experimentelle Testverfahren eingestellt. Abbildung 2 zeigt die durchschnittliche Dauer inchworming (A), Frequenz (B) und Latenz (C) für die BTBR Mäusen und der Kontrollstamm B6 InchWorm. Alle Parameter waren signifikant unterschiedlich zwischen den Stämmen. In dem Experiment hier berichtet, wurde die Test inchworming über eine 2-tägige Probezeit verabreicht wurde, mit alternativen Paarungen in den zweiten Tag, und die Ergebnisse eines jeden Tages wurden verglichen. Keine signifikanten Unterschiede gefunden wurden, wodurch sichergestellt wird, dass die Wirkungen waren nicht abhängig von einer spezifischen Maus-Paarungen oder der Wiederholung des Tests. Schließlich Abbildung 3 enthält noch Fotos von verschiedenen Mäusen in den beiden Hauptbestandteile des inchworming Verhalten beschäftigt.

Figur 1 Abbildung 1. Gerätesatz für den inchworming Experiment. Ausrüstung für den inchworming Versuchs. Ein 30 cm-Würfel Plexiglas-Box befindet sich auf einem Tisch vor einem Infrarot-Zoom-Kamera in einem 45 °-Winkel positioniert ist. Die Unterseite des Gehäuses ist mit einer gleichmäßigen Schicht von mindestens 1 Zentimeter von Sägespänen bedeckt.

Figur 2
2. Inchworming Durchschnittliche Dauer, Häufigkeit und Latenz durch Paare von BTBR und B6-Mäusen angezeigt. Der BTBR (n = 8) und B6 (n = 8)-Mäuse wurden bei P35-P40 über einen zweitägigen Testzeitraum getestet und hat für inchworming Verhalten. A) Die BTBR Stammes zeigt eine deutlich längere mittlere Dauer der inchworming als der B6 Kontrollstamm (p <0,001). B) Die BTBR Mäuse zeigten eine significantly inchworming höheren Frequenz im Vergleich zu B6-Kontrollen (p <0,001). C) Es wurde ein signifikanter Unterschied in der BTBR (n = 8) und B6 (n = 7) Latenz mit BTBR Anzeigen einer deutlichen Verringerung der Zeit graben sie hat, um das Verhalten im Vergleich zu B6-Kontrollen (p = 0,001) angezeigt.

Fig. 3
Abbildung 3. Hafte Darstellung verschiedener Mäuse in beiden Aspekten der inchworming Verhalten. Die obere Platte ist ein Beispiel für Mäuse in der Verlängerungsphase der inchworming Verhalten, während die untere Platte ist ein Beispiel von Mäusen in der Kontraktionsphase des inchworming Verhalten . Inchworming als Synchron nach innen und nach außen synchrone Bewegung der vorderen und hinteren Gliedmaßen definiert der Maus Betten verdrängen.

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Discussion

Inchworming ist ein neues Maß für repetitive Verhaltensweisen, die verwendet werden können, um viele Störungen, Stereotypien wie ASD aufweisen studieren. Es gibt 4 Schritte, die von entscheidender Bedeutung für die Erzeugung zuverlässiger inchworming Daten aus dem modifizierten Jugend soziale Interaktion Protokolls sind: 1) die längere Isolationszeitraum ist für die inchworming Test und sollte nicht aus dem Protokoll entfernt oder verkürzt werden. Diese Forderung ist in der hier beschriebenen Paare spezifische Prüfung von inchworming. 2) Die Videokamera muss entsprechend positioniert und fokussiert, so dass die Mäuse kann vollständig über das gesamte Gehäuse Plexiglas visualisiert werden. 3) Das Gehäuse sollte gründlich zwischen Testpaare gereinigt werden, um sicherzustellen, dass die aktuelle Verhalten nicht von Gerüchen aus dem Stand Paar von Mäusen beeinflusst. 4) Der Einstreumaterial für das Gehäuse muss ausreichend sein (~ 1 Zoll tief) und muss Sägemehl sein; Mäuse nicht die inchworming Verhalten mit wenig / keine Bettwäsche oder bei Anzeigeauf anderen Einstreumaterialien gelegt.

Während die hier nicht beschrieben, haben wir inchworming Verhalten in nicht-isolierte, sozial untergebracht BTBR Mäusen allein (und nicht paarweise) in einer ähnlichen bett Gehäuse gesetzt beobachtet. Unter diesen Bedingungen sind die BTBR-Mäusen noch inchworm, aber bei einer niedrigeren Frequenz und Dauer, was anzeigt, daß die inchworming Verhalten ist ein stereotypes Verhalten möglicherweise durch soziale Angst (Daten nicht gezeigt) induziert. , Da die Studien nicht gelungen, Unterschiede in der Angst zwischen der BTBR und B6 Kontrollmäusen zuverlässig zu demonstrieren, ist wahrscheinlich eine Interaktion mit anderen Faktoren, die dieses Verhalten 12 induzieren jedoch Angst. , War der Schwerpunkt dieses Artikels methodischen jedoch die standardisierte Änderung des Jugend soziale Interaktion Protokoll, da es das Verhalten hervorruft, schnell und zuverlässig, mit dramatischen Unterschiede zwischen BTBR und B6-Mäusen. Darüber hinaus werden Daten von zwei Tieren in einer einzigen Sitzung gesammelt, wodurch die informierenation gewonnen aus jeder Testphase. In unserem Labor hat die inchworming Verhalten nur in der Altersgruppe der P35-P55 bestätigt. Obwohl es möglich ist, dass Mäuse, jüngeren und älteren wird diese sich wiederholenden Verhalten zeigen, können zu einem Ausfall zu identifizieren inchworming in anderen Altersgruppen zeigen, dass die spezifische Verhalten jugendlichen und jungen erwachsenen Mäusen ist.

Die Daten aus diesem Versuch zeigen deutlich, dass die BTBR Mausstamm greift in den sich wiederholenden inchworming Verhalten schneller, häufiger und für längere Laufzeiten als die B6 Kontrollen. Die inchworming Verhalten kann daher bieten Forscher mit einem neuen Maß für repetitive Verhaltensweisen in anderen ASD und Krankheitsmodelle. Es ist zwar noch nicht klar, was treibt diese sich wiederholenden Grab Bewegung, BTBR Mäuse zeigen auch höhere Ebenen der Selbstpflege und soziale Vermeidung 1, 9. Als Grab ist eine angeborene Eigenschaft genetisch reguliert bei Mäusen kann die Prüfung der inchworming Verhalten be angewendet leicht auf andere Stämme und hat das Potential, ein wertvolles Werkzeug für die Beurteilung der Kraft Stereotypien und zwanghafte Verhaltensweisen in anderen Krankheitsmodellen sein.

Eines der Markenzeichen Verhaltensmerkmale, die ASD zu charakterisieren, ist repetitive Verhaltensweisen mit eingeschränkten Interessen 9. Neben der Hervorhebung einer wertvollen Motor Stereotypie, hat dieses Experiment die Gültigkeit der BTBR Maus-Modell der ASD durch den Nachweis eines zusätzlichen wiederholendes Verhalten ähnlich der klinischen Präsentation der Motor Stereotypien in ASD-Patienten erhöht. Inchworming wird sowohl in der BTBR (ASD) B6-Mäusen und Kontrollmäusen dargestellt, obwohl das Verhalten ist relativ selten in B6-Mäusen. Das Verhalten, das am meisten ähnelt inchworming gräbt Verhaltensweisen bei Nagetieren. Thomas et al. 4 legt nahe, dass für Nagetiere dient Graben eine Vielzahl von Funktionen, einschließlich Lagerung von Lebensmitteln, Räuber Steuerhinterziehung, und Schutz vor unangenehmen Umgebungen. Da diese Funktionen nicht angEssary in der Laborumgebung, Mäuse, die hohe Graben Verhalten angezeigt werden können, die Erfüllung einer zwanghaften Verhaltens Notwendigkeit 4. Außerdem Silverman et al. 9 schlägt vor, dass das Graben Verhalten sollte in die Analyse der Jugendsozialinteraktionstest als Maß für nicht-soziale Tätigkeit eingearbeitet werden.

Zusammenfassend ist ein hoch inchworming wiederholt Verhalten signifikant häufiger bei BTBR-Mäusen (ein Modell des ASD) im Vergleich zu B6-Mäusen (Kontrollstamm). Obwohl die Ätiologie des Verhaltens ist derzeit nicht bekannt, kann es eine wertvolle Ressource für Forscher mit Zwanghaftigkeit und Wiederholung in Nagetiermodellen vieler Krankheiten sein. Die Verfahrenstechniken sind einfach und kann mit Leichtigkeit in einem 24-Stunden-Zeitraum abgeschlossen werden. Datenanalyse ist komplexer und zeitaufwendig, aber Video-Aufzeichnung des Testverfahrens kann der Forscher die Analyse offline ausfüllen und wiederholt an Inter-Rater Kohärenz zu gewährleisten undZuverlässigkeit.

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Disclosures

Die Autoren haben nichts zu offenbaren.

Acknowledgements

Die Autoren sind dankbar für die technische und logistische Unterstützung und Know-how von Tobias Rose, Younghee Ahn, und David N. Ruskin zur Verfügung gestellt. Die hier beschriebene Arbeit wurde von der Alberta-Kinderklinik-Stiftung und der Alberta-Kinder Hospital Research Institute.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
30 cm X 30 cm Plexiglas box with lid Can be constructed
IR Camera Survshop (Calgary, Alberta) Sony CCD Camera DP955V- 30’ Infrared Armor Dome Find a camera with high-resolution and zoom capabilities
DVR Supercircuits (Austin, Texas) BLACK Enterprise-Class 4-Channel H.264 security DVR with DVD Burner High data capacity
Sawdust Same as bedding material

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References

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