Barnes strategie di sperimentazione Maze con piccole e grandi modelli di roditori

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Summary

La terraferma Barnes labirinto è ampiamente usato per misurare la capacità di navigazione spaziale in risposta a stimoli leggermente avversi. Nei giorni successivi, le prestazioni (ad esempio, la latenza per individuare gabbia fuga) dei soggetti di controllo migliora, indicativo di apprendimento normale e la memoria. Differenze tra ratti e topi richiedono apparecchi e metodologia cambiamenti che sono dettagliate qui.

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Rosenfeld, C. S., Ferguson, S. A. Barnes Maze Testing Strategies with Small and Large Rodent Models. J. Vis. Exp. (84), e51194, doi:10.3791/51194 (2014).

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Abstract

Apprendimento spaziale e la memoria dei roditori da laboratorio è spesso valutata con capacità di navigazione in labirinti, più popolare dei quali sono l'acqua e la terraferma (Barnes) labirinti. Miglioramento delle prestazioni sopra le sessioni di prove o è pensato per riflettere l'apprendimento e la memoria del luogo gabbia fuga / piattaforma. Considerato meno stressante di labirinti d'acqua, il labirinto Barnes è un disegno relativamente semplice di un top piattaforma circolare con diversi fori equidistanti intorno al bordo perimetrale. Tutti tranne uno dei fori sono false fondo o cieco interminabile, mentre una porta ad una gabbia di fuga. Lievemente stimoli avversi (ad esempio plafoniere luminose) forniscono la motivazione per individuare la gabbia di fuga. Latenza di individuare la gabbia di fuga può essere misurata durante la sessione, tuttavia, altri endpoint in genere richiedono la registrazione video. Da tali registrazioni video, uso di software di monitoraggio automatizzato può generare una varietà di endpoint che sono simili a quelli prodotti in labirinti acqua (ad es </ Em> distanza percorsa, velocità / velocità, tempo trascorso nel quadrante corretto, il tempo trascorso in movimento / riposo, e la conferma di latenza). Tipo di strategia di ricerca (cioè casuale, seriale, o diretta) può essere classificato come bene. Costruzione labirinto e collaudo delle metodologie Barnes possono differire per piccoli roditori, come topi e roditori di grandi dimensioni, come i ratti. Per esempio, mentre spunti extra-labirinto sono efficaci per topi, piccoli roditori selvatici possono richiedere spunti intra-labirinto con una barriera visiva intorno al labirinto. Stimoli appropriati devono essere identificati che motivano il roditore per individuare la gabbia di fuga. Sia Barnes e labirinti d'acqua può richiedere molto tempo come 4-7 prove di laboratorio sono in genere tenuti a rilevare l'apprendimento e la memoria migliorare le prestazioni (ad esempio latenze più brevi o percorso lunghezze per individuare la piattaforma di fuga o gabbia) e / o differenze tra i gruppi sperimentali. Anche così, il labirinto Barnes è una valutazione del comportamento largamente impiegato misurare abilità spaziali di navigazione eil loro potenziale interruzione da parte, manipolazioni genetiche neurocomportamentali, o l'esposizione al farmaco / sostanza tossica.

Introduction

Apprendimento spaziale e la memoria nei roditori da laboratorio è stato prima valutato con i ratti cibo-privato che navigavano un labirinto di vicoli per individuare un rinforzo alimentare 1. Alcuni decenni più tardi, un sistema di memoria di riferimento spaziale è stato proposto 2. In contrasto con la memoria di lavoro che si riferisce alla memoria all'interno di una sessione di prova o di prova, la memoria di riferimento è una memoria di tutti sessioni di prova o test ed è più strettamente correlata alla memoria a lungo termine.

Diversi tipi di labirinti sono state sviluppate le valutazioni non invasive di questo apprendimento ippocampo-dipendente spaziale e la memoria in piccole e grandi roditori (ad es labirinto d'acqua, aerei T-maze, radiale del braccio labirinto e labirinti secco terrestri) 3-6. Qui, ci concentriamo sulla piattaforma circolare o Barnes labirinto, descritta per la prima nel 1979 dal dottor Carol Barnes 7. Questo labirinto è stato utilizzato per testare l'apprendimento navigazione spaziale e la memoria in una vasta gamma di modelli di roditori, compresi ratti (RaTTU norvegicus), topo (Mus musculus), cervi topi (Peromyscus maniculatus bairdii), i topi California (Peromyscus californicus), e roditori hystricomorph (ad es degus [degus degus]) 8-13. Altre specie valutate utilizzando il labirinto Barnes includono scarafaggi americani (Periplaneta americana) 14, serpenti mais (Elaphe guttata guttata) 15,   rettili squamati (ad esempio, lucertole lato-blotched [Uta stansburiana]) 16 e primati non umani (ad esempio i lemuri topo [Microcebus murinus]) 17. Nei nostri laboratori, prestazioni labirinto Barnes è stato utilizzato come indice di neurotossicità dopo di sviluppo bisfenolo A (BPA) o etinilestradiolo (EE2) l'esposizione 9-1113. E 'anche comunemente usato per il comportamento fenotipizzazione dei vari ceppi di topi 18-21, valutazione degli effetti dell'invecchiamento 7,22-28, e sicuramente patologie connesse di Alzheimericits in modelli animali 3,29-33, nonché gli effetti dell'esercizio e dietetici, ambientali, e alterazioni metaboliche 34-42.

Uno dei principali vantaggi di Barnes uso labirinto è che induce meno stress nei soggetti relativi ai labirinti acqua, come l'acqua labirinto Morris 43, anche se entrambe possono indurre incrementi acuti delle concentrazioni plasmatiche di corticosterone nei topi 44. Come un labirinto terraferma, il labirinto Barnes può essere più etologicamente rilevanti per i roditori terrestri 45. Anche se le prestazioni labirinto acquatico ha dimostrato di essere più sensibile alle alterazioni genetiche nei topi 3,46,47, prestazioni labirinto Barnes è più sensibile ad alcune altre alterazioni 48,49. Nei roditori dove l'uso labirinto d'acqua non è possibile, il labirinto Barnes può fornire una valutazione messa a punto della conservazione della memoria spaziale 31. Gli stimoli leggermente avversi tipicamente utilizzati nel labirinto Barnes (luci cioè luminosi),tuttavia, non può che stimoli adeguatamente il roditore per individuare la gabbia fuga 45. Inoltre, roditori possono imparare che nessuna punizione si verifica se non entrano nella gabbia fuga. Così, invece di cercare attivamente per la gabbia di fuga, alcuni roditori esplorare attivamente il labirinto per lunghe durate di ogni prova. Come recensito da Kennard e Woodruff-Pak 24, questa maggiore esplorazione prolungherà la latenza per individuare la gabbia fuga, lunghezza del percorso, e aumentare il numero di errori. Pertanto, la misurazione di parametri multipli, tra cui la latenza, tasso di errore, il tempo trascorso nei quadranti corrette e non corrette, velocità, tempo in movimento, tempo di riposo, e strategia di ricerca, può collettivamente fornire un migliore indicatore di spaziale apprendimento di navigazione e la memoria la capacità di ogni soggetto 8 -10. Inoltre, le prestazioni possono essere misurata come la latenza per individuare prima gabbia fuga (misura primaria) o la latenza di entrare nella gabbia fuga (misura totale). Alcuni hanno argomentoEd che le misure primarie di prestazioni sono una riflessione più accurata di apprendimento spaziale di misure totali 50. La maggior parte degli studi, compresi gli esempi qui descritti, usa la latenza di entrare nella gabbia di fuga per determinare il tasso di errore e la strategia di ricerca. Inoltre, alcuni sistemi software di monitoraggio hanno un sistema di rilevamento del corpo tre punti che può misurare le frequenze dei fiutando le vs corrette fori corretti. Infine, il labirinto deve essere accuratamente pulito con etanolo tra le prove per rimuovere stimoli olfattivi che potrebbero fornire spunti o risultare fastidioso per gli animali successivi.

Disegni labirinto Barnes variare, ma in genere ognuno ha 12 o 20 potenziali buchi di fuga, solo uno dei quali conduce alla casa o una gabbia di fuga. La gabbia di fuga può essere posizionato direttamente sotto il foro fuga sulla parte superiore labirinto (per labirinti senza pareti) o incorporato nel muro di cinta del labirinto. Gli spunti possono variare in dimensione da circa 16,5 cm di altezza o larghezza (entro il mAze) ad una linea orizzontale 21,6 centimetri di larghezza poste dal pavimento al soffitto della parete della stanza al di fuori del labirinto. Figure 1-5 mostrano esempi di disegni labirinto di Barnes per le specie Peromyscus (Figura 1) e ratti (Figure 2-5). Spine o falsi fondi devono coprire i buchi nonescape per evitare che l'animale cada dal labirinto. Dimensioni della camera di prova può variare (~ 20 m 2), ma deve essere abbastanza grande per fornire ampio spazio per il labirinto, abituare gli animali alla sala, che può ospitare un computer con video set-up (se utilizzati), e un posto per lo sperimentatore di sedersi ad una distanza (almeno ~ 122 centimetri) dall'apparato labirinto tale che la loro presenza non interferisce con le prestazioni dell'animale. Assegnazione di fuga posizione gabbia deve essere bilanciato tra i gruppi di trattamento e sesso. Mentre le procedure specifiche qui descritte non includono ruotando il labirinto tra prove per scoraggiare l'uso delle intra-labirinto odore spunti, alcuni studiincorporare questa procedura 50. Nelle nostre procedure, il labirinto è pulito con etanolo tra le prove per eliminare tracce olfattive.

A localizzare la gabbia di fuga, tre tipi di strategie di ricerca sono stati definiti (originariamente denominati "modelli" di Barnes 7): 1) casuali, operativamente definite come le ricerche localizzate di fori separate da sentieri che attraversano il centro del labirinto, 2) numero di serie, definite come una ricerca sistematica di fori consecutivi in ​​senso orario o antiorario, e 3) direttamente o spaziali, definito come la navigazione direttamente al quadrante corretto senza attraversamento centro labirinto più di una volta e con tre o meno errori. In generale, con ripetute prove, i roditori di solito progrediscono attraverso le strategie di ricerca nell'ordine elencato (casuale, di serie, e diretto) 51. Una prova sonda senza gabbia fuga può anche essere usato come ulteriore misura di memoria 50.

Il protocollo e rappresentanterisultati qui sono stati sviluppati due tipi di roditori (piccoli roditori Peromyscus specie, altrimenti denominati) e ratti. Mentre queste procedure generali possono anche tenere per topi inbred e / o outbred (Mus musculus), altri studi dovrebbero essere consultati sulle possibili differenze di metodologia per queste ultime specie 18-21.

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Protocol

1. Barnes Maze Procedura per piccoli roditori

  1. Accendere le luci generali sopra il labirinto e il luogo "Non entrare" i segni sulla parte esterna della porta del laboratorio.
  2. Portare topi nelle loro normali gabbie a casa alla sala prove circa 30 minuti prima di iniziare la prima prova per consentire assuefazione. Se la stanza è silenziosa, può non essere necessario includere rumore bianco, altrimenti questo provvedimento cautelare può essere considerato.
  3. Impostare il programma di monitoraggio.
  4. Rimuovere delicatamente il primo mouse dalla gabbia casa e mettere nella scatola di plastica alto coperto. Collocare la sua fuga (casa pulita) gabbia di polipropilene (29 centimetri x 19 cm x 13 cm) sotto il foro di fuga designato.
    1. Assicurarsi che la carta che blocca il tubo viene rimosso da quel buco di fuga e tutti gli altri fori sono collegati.
    2. Disegnare tenda intorno al labirinto.
  5. Posizionare la scatola di plastica con il mouse all'interno del centro labirinto e circa 8 secondi dopo, delicatamente take l'animale fuori dalla gabbia e posizionarlo sul labirinto.
    1. Dopo aver posizionato l'animale nel centro del labirinto, tranquillamente spostarsi nell'area computer (~ 150 cm da labirinto).
    2. Avviare il programma software di monitoraggio adeguato che dovrebbe già essere aperto per assicurare un tempo minimo (in pochi secondi) è trascorso dal momento in cui l'animale è stato immesso sul labirinto fino a quando il programma si avvia documentare la sua performance.
  6. Osservare le prestazioni dell'animale dal monitor del computer e il numero del foro di registrazione, il numero di prova, strategia di ricerca, e il numero di errori commessi. Un errore è definito come fiuto di un foro sbagliato. Valutazione della strategia di ricerca può essere effettuata in diretta o in seguito sulla base del modello di monitoraggio.
    1. Strategia di ricerca è classificato come diretta (dritto nella gabbia di fuga con 3 o meno errori),
    2. Seriale (viaggiando lungo il perimetro labirinto finché la gabbia fuga si trova), o
    3. Casuale </ Strong> (attraversando il centro del labirinto più volte per controllare vari fori).
  7. Arrestare il programma di monitoraggio, quando l'animale ha tutte e quattro le zampe dentro la gabbia di fuga.
  8. Se il mouse non riesce ad entrare nella gabbia di fuga entro 5 minuti, delicatamente guidare nella posizione corretta e nella gabbia di fuga. Sia il mouse rimangono nella gabbia fuga per 2 min.
  9. Rimuovere il mouse dalla gabbia fuga e mettere in gabbia a casa.
  10. Spruzzare il top labirinto e la fuga gabbia con il 70% di etanolo e asciugare. Impostare la prima gabbia / mouse da parte per 30 minuti prima di eseguire la sua seconda prova.
  11. Prima di iniziare il prossimo topo, tappare il buco fuga precedentemente corretta e togliere il tappo carta bloccando il foro dal foro di fuga designato a tale argomento il prossimo.
  12. Ogni mouse è testato per 2 studi / giorno con un intervallo inter-trial di circa 30 min.
  13. Ripetere queste operazioni fino a quando tutti i topi sono stati testati per sette giorni consecutivi, che possono aumentare la probabilità of osservando migliori prestazioni e / o differenze tra i gruppi di trattamento, rispetto al solo quattro giorni di dati.

2. Barnes Maze Test per topi quando un programma di monitoraggio non è disponibile

  1. Assicurarsi che il labirinto è nella sua posizione corretta (diretta centrata sotto luci), doppio fondo che bloccano i fori nonescape e impediscono l'animale da caduta sono saldamente nel labirinto, e la gabbia di fuga è nella posizione indicata per il primo soggetto. Plafoniere sopra il labirinto dovrebbero essere accesi.
  2. Garantire computer e la macchina fotografica sono pronti e un cronometro è disponibile.
  3. Accendere il rumore bianco per attenuare eventuali rumori provenienti da altre località vicine. Sedia del tester è circa 122 cm dal bordo più vicino della top labirinto e rimane nella stessa posizione durante il test.
  4. Un timer (impostato a 2 min) dovrebbe essere disponibile (necessario solo il giorno 1 del test). Timer non dovrebbe "beep" o comunque fare rumore. Porta (s) per testare room dovrebbe avere "Do Not Enter" Login all'esterno.
  5. Un foglio di ordine di prova per i soggetti elenca l'ordine di prova soggetto, il numero di sessione, la posizione numero foro della gabbia fuga per ogni soggetto, e aree di registrare la latenza e ora del giorno per ogni soggetto, nonché un'area per qualsiasi note necessarie (Figura 6).
  6. Da 30-60 min prima del primo ratto è da testare, portare gli animali nelle loro gabbie a casa alla camera di prova per consentire assuefazione.
  7. Il tubo centrale che il ratto viene posto in all'inizio di un processo si trova nel centro labirinto. Impostare il foglio di cartone che mostra il primo ID animale in cima. Questo permette la registrazione video per catturare l'ID animale per una facile identificazione di ogni soggetto osservando i primi secondi del video.

Initial Test Day 1:

  1. Iniziare la registrazione video del computer (se utilizzato) e comprendono circa 5 secondi della prova con foglio ID animale per Subject identificazione. Nome file (o data di creazione) individueranno giorno / ora di test.
  2. Rimuovere il primo animale dalla sua gabbia casa (verificare l'identità se più animali in gabbia) e delicatamente mettere a capofitto nella gabbia di fuga. Coprire la gabbia di fuga con un falso fondo extra e avviare il timer 2 min. Questo permette all'animale di abituare alla gabbia fuga.
  3. Dopo la fine 2 min timer, rimuovere delicatamente animale da gabbia escape (rimuovere falsa copertura inferiore come bene e lontana dal labirinto), foglio di ID ascensore, e collocare immediatamente il topo all'interno del tubo centrale. Coprire top di tubo centrale con foglio ID cartone.
  4. Delicatamente e lentamente sollevare tubo centrale con copertina in cartone e mettere da parte. Avviare il cronometro come il tubo centrale viene sollevato sopra l'animale. Spostarsi a sedersi sulla poltrona del tester.
  5. Sedersi tranquillamente sulla sedia, a guardare sia l'animale e il cronometro. Ogni animale ha un massimo di 5 minuti per trovare la gabbia fuga.
  6. Se il ratto trova la gabbia fuga in meno di5 min, fermare il cronometro e la latenza di registrazione e l'ora del giorno sul foglio ordine di prova. Rimuovere animale da gabbia fuga e mettere di nuovo in gabbia a casa.
  7. Se il topo non trova la gabbia di fuga entro 5 min, guidare delicatamente l'animale alla gabbia di fuga e lasciare 15 sec per passare prima di rimuovere e restituire l'animale alla gabbia a casa.
    1. Questa durata 15 sec può essere a tempo con un orologio con la lancetta dei secondi sulla parete della stanza di prova.
    2. Tempo record di giornata sul foglio di ordine di prova e record che il topo non ha trovato la gabbia di fuga.
  8. Se il ratto cade / salta fuori dal labirinto, il tester dovrebbe sguardo al cronometro per il tempo. Il tester dovrebbe quindi tentare di recuperare rapidamente l'animale.
    1. Se ciò può essere fatto in 10 sec, sostituire l'animale nel centro del labirinto e registrare il tempo di caduta / salto sul foglio di prova (se il tester può distinguere tra una caduta o salto, questo dovrebbe essere indicato). Continua il processo.
    2. Se il recupero del animal richiede più di 10 secondi, fermare il cronometro, e mettere animale nella gabbia casa. Registrare il tempo di caduta / jump (se il tester in grado di distinguere tra una caduta o salto, nota questo).
    3. I dati provenienti da studi in cui un animale caduto / saltava e non poteva essere recuperata entro 10 secondi vengono omessi dalle analisi statistiche.
  9. Interrompere la registrazione video sul computer. Registrare eventuali commenti sulla prova.
  10. Rimuovere eventuali urina o feci dalla cima labirinto, spruzzare con il 70% di etanolo, e accuratamente asciugare. Rimuovere la gabbia di fuga e pulire con il 70% di etanolo.
  11. Metti una gabbia fuga pulita alla collocazione designata per il prossimo argomento. Avere più di una gabbia di fuga permette a ciascuno di asciugare per diminuire l'odore di etanolo. Mettere un doppio fondo pulito al foro precedente (in modo che tutti tranne uno foro ha un doppio fondo e un foro che contiene la gabbia fuga).
  12. Impostare il tubo centrale con foglio ID per il prossimo soggetto al centro labirinto. Iniziare la registrazione video sul computer. Rimuovere il prossimo animale da testare, mettere in gabbia di fuga (se Day / Sessione 1), e iniziare a 2 min timer (solo se Day / Sessione 1). Continuare dal punto 2. Ogni soggetto riceve 1 studio / giorno.
  13. Dopo che tutti gli animali sono testati, pulire il labirinto e la fuga gabbia, spegnere le luci in testa, e il rumore bianco. Rimuovi "Do Not Enter" segno (s) from door (s).

Giorni dal 2 al 7 Test

  1. Impostare sala prove e labirinto per i test come sopra.
  2. Situato tubo centrale in centro labirinto con scheda ID in cima. Iniziare la registrazione video. Rimuovere il primo animale da gabbia casa e mettere nel tubo centrale.
  3. Questo passaggio differenzia Giorni 2-7 dal 1 ° giorno: in particolare, nei giorni 2-7, il soggetto viene posizionato direttamente nel tubo centrale dopo la rimozione dalla gabbia casa e il periodo di adattamento 2 min all'interno della gabbia fuga non è fatto.
  4. Ripetere la procedura a partire dal punto 4.

3. Analisi statisticaper Barnes Maze Endpoints

  1. Analisi di dati possono richiedere diversi test statistici. Le variabili continue, come la latenza e il tasso di errore, possono essere analizzati come un complotto spaccatura nello spazio e nel tempo 52.
  2. Se alcuni animali non individuano la fuga o la casa gabbia entro il tempo massimo assegnato, i dati di latenza possono essere assegnati al massimo e analizzati utilizzando il test ProcLife in SAS versione 9.2 del software di analisi.
    1. Questo metodo statistico è utile per dati comportamentali in cui vi è un limite taglio superiore.
  3. Dati Ricerca strategia può essere analizzati utilizzando un design provvedimento ripetuto con PROC GLIMMIX e la versione SAS 9.2 software di analisi.
    1. Questa prima analisi si avvale di un login esso collegamento cumulativa e una distribuzione multinomiale tale che tutte e tre le strategie di ricerca (casuale, seriale e diretto) sono inclusi in questa analisi.
    2. Per determinare se gli animali stanno imparando a utilizzare il più efficace strategia di ricerca (diretto), una secondad analisi sulla strategia di ricerca può essere eseguita su cui le due strategie meno efficienti (casuali e seriali) vengono combinati e confrontati con la più efficiente strategia di ricerca diretta.
    3. Quest'ultimo metodo si traduce in una distribuzione binomiale e anche impiega PROC GLIMMIX.

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Representative Results

Sessualmente maturi topi cervi maschi dipendono maggiore capacità di navigazione spaziale di individuare potenziali partner di allevamento, che sono ampiamente diffusi in tutto l'ambiente. Sia prenatale e l'esposizione degli adulti al testosterone sono essenziali per l'organizzazione e l'attivazione di questo più tardi comportamento maschio adulto 53. Come tale, si presume che l'esposizione precoce ai composti alterano il sistema endocrino potrebbe disturbare questa caratteristica più avanti nei maschi. Per verificare questa ipotesi, topi cervi maschi e femmine sono stati evolutivamente esposti attraverso la dieta materna di diverse dosi di rilevanza ambientale di BPA in una dieta fitoestrogeni gratuito, un controllo positivo estrogeno (etinilestradiolo [EE2]) in una dieta fitoestrogeni gratuito, o la base controllare privo di fitoestrogeni dieta raffinata, e sono stati valutati per le prestazioni labirinto Barnes come adulti. Figura 1 mostra l'apparato labirinto Barnes per questa specie. I maschi esposti ai due superiori, ma non più bassa, dosi di BPA dimostranod deficit equivalenti in apprendimento spaziale, come manifestato dalla latenza prolungata, aumentato tasso di errore, e l'incapacità di convertire la strategia di ricerca diretta nel corso del periodo di prova (figure 7-9). Tuttavia, le femmine esposti al EE2 e la dose metà BPA, ma non le altre dosi di BPA esposti modelli mascolinizzate di apprendimento spaziale e la memoria (cioè diminuzione dell'uso di latenza e un aumento della strategia di ricerca diretta) 9,13.

In contrasto con i topi cervi poligami, i loro cugini correlate, monogame topi maschi California, aumentare il loro successo riproduttivo dal legame di coppia e rimanendo nel territorio con un singolo femminile e la condivisione delle responsabilità genitoriali 54,55. Pertanto, la capacità di navigazione spaziale non è stata oggetto di forti sezione evolutiva nei topi California. Di conseguenza, la presunzione è che presto BPA e l'esposizione EE2 non sarebbero bersaglio in questo comportamento nei topi California. A sostegno di questa iposis, l'esposizione al BPA di sviluppo o EE2 non ha modificato i comportamenti spaziali di navigazione (latenza, tasso di errore, o di conversione alla strategia di ricerca diretto) nei maschi o femmine, che hanno dimostrato risposte paragonabili in tutti i gruppi di trattamento (figure 10 e 11) 10. Rispetto ai topi di controllo cervi, topi di controllo California non diminuire il numero di errori commessi nel corso dei sette giorni di prova consecutivi né il controllo della California topi maschi aumentare l'uso della strategia di ricerca diretta. Ciò può riflettere una differenza specie in capacità di apprendimento, tuttavia, è possibile che un ulteriore perfezionamento per la valutazione dell'apprendimento e della memoria test visuo-spaziale è richiesto per topi California.

Apparecchiatura labirinto Barnes e hardware associato per i ratti sono mostrati nelle Figure 2-5. Questo apparato è stato usato per valutare l'apprendimento spaziale e la memoria di ratti Sprague-Dawley maschi e femmine nei giorni postnatali 47-51 (5 conseguenti giorni, 1 studio / giorno). L'ultimo giorno (cioè giorno 5), la gabbia fuga è stato spostato di 180 ° dalla sua posizione originale nei giorni 1-4. Questi soggetti erano stati precedentemente valutati per il riflesso di raddrizzamento e il comportamento panca inclinata (preweaning), e riprodurre il comportamento, i livelli di attività in campo aperto, e coordinazione motoria. Le loro dighe avevano consumato tre piccoli pezzi di vaniglia wafer su cui è stato distribuito 1 ml / kg di peso corporeo di acqua nei giorni di gestazione 6-21. Gli stessi soggetti sono stati trattati per via orale con 1 ml / kg di peso corporeo di acqua due volte al giorno nei giorni postnatali 1-21. Allo svezzamento, erano alloggiato in coppia con un fratello dello stesso sesso. Tuttavia, solo 1/sex/litter è stato valutato per la prestazione labirinto Barnes. Figura 12 mostra latenza media per individuare la gabbia fuga per sesso su ciascuno dei giorni di test 5. Significativi effetti principali del sesso (p <0.04) e la sessione (p <0.01) hanno indicato latenze più brevi nelle femmine e latenze più brevi nei giorni 2-5 rispetto al giorno 1. Altri have ha anche riferito latenze più brevi nei ratti femmine 56, tuttavia, gli effetti sessuali simili non sono sempre stati notati nel nostro laboratorio 11. Così, un effetto del sesso coerente nei ratti è ancora da definire endpoint diversi latenza non sono ancora disponibili;. Tuttavia, software di monitoraggio è in uso in uno studio simile per esaminare il tasso di errore e la strategia di ricerca nei ratti.

Figura 1
Figura 1. L'apparecchio labirinto Barnes per le specie Peromyscus. A) Gli spunti geometriche intra-labirinto (pe cerchio, quadrato, triangolo e stella) sono collocati all'interno del muro labirinto ogni 90 °, ci sono 12 buchi di fuga posizionati ogni 30 °, e il labirinto è circondato da una tenda nera (non mostrato). B) La parte superiore labirintoè posto su un supporto in polipropilene ed elevato 100 centimetri sopra il pavimento. Clicca qui per vedere l'immagine ingrandita .

Figura 2
Figura 2. L'apparecchio Barnes labirinto per topi. La parte superiore labirinto e stand di supporto possono essere visti con diametro superiore labirinto e l'altezza dal pavimento indicata. I numeri sul pavimento indicano i numeri del foro e consentire il tester per posizionare la gabbia fuga nel luogo designato (i numeri dei piani non può essere visto dal soggetto). Uno dei riferimenti visivi extra-labirinto può essere visto sulla parete di fondo (cioè strisce verticali nere). Clicca qui per vedere l'immagine ingrandita .

Figura 3
Figura 3. Una visione più ravvicinata del dispositivo di Barnes labirinto per topi. Le bianche scorre gabbia fuga nelle scanalature sul lato inferiore della parte superiore labirinto. Scanalature simili si trovano sul lato inferiore del piano labirinto per ogni buca perimetro. Clicca qui per vedere l'immagine ingrandita .

Figura 4
Figura 4. Il tubo centrale con il campione soggetto identificazione foglio sulla parte superiore dell'apparecchio labirinto Barnes per ratti. Il coperchio di cartone solleva dall'albero a place il ratto all'interno del tubo e viene sostituito. La maniglia sul tubo centrale consente un facile sollevamento per iniziare il processo. Clicca qui per vedere l'immagine ingrandita .

Figura 5
Figura 5. La gabbia di fuga per i ratti di dimensioni. Piccole impronte sulla rampa discendente fornire la trazione per il ratto quando si entra. Clicca qui per vedere l'immagine ingrandita .

Figura 6
Figura 6. Clicca qui per vedere largImmagine er.

Figura 7
. Figura 7 Effetti dell'esposizione sviluppo di maschio e femmina di cervo topi BPA o EE2 sulla strategia di ricerca in Barnes labirinto A) Esempio di diagrammi che illustrano i tre strategie definite di ricerca:. Casuale (in alto), seriale (al centro), e diretto (in basso) . B) Percentuale di BPA, EE2 e topi di controllo impiegando casuale (giallo), seriale (verde), oppure (nero) strategie di ricerca diretta attraverso test di acquisizione. Maschi CTL utilizzato la strategia di direct ricerca più comunemente durante il periodo di prova di 7 giorni consecutivi di tutti gli altri gruppi ad eccezione di basse dosi di BPA maschi e femmine EE2 (tutti i valori p <0,05). CTL = controllo; EE2 = etinilestradiolo, BPA = bisfenolo A Adattato con il permesso.0, 13. Clicca qui per vedere l'immagine ingrandita .

Figura 8
Figura 8. Effetti dell'esposizione sviluppo di maschio e femmina di cervo topi BPA o EE2 (stessi gruppi come in Figura 3) sulla latenza per individuare la gabbia fuga nel labirinto Barnes. A) maschi. B) di sesso femminile. CTL maschi più rapidamente trova la gabbia fuga giusta, come esemplificato da latenze più brevi, di CTL femmine (p = 0,0103), maschi EE2-esposti (p <0.0008), e maschi BPA superiore e medio dosaggio (p = 0.03, P = 0,02 rispettivamente). Maschi CTL, tuttavia, hanno mostrato risposte simili partire dosi di BPA maschi e femmine EE2 (P> 0.05). Al contrario, le femmine EE2 erano dperiodi di latenza ecreased tutto il periodo di prova rispetto ai maschi EE2 esposti (P ​​= 0,0013). I dati sono presentati come media ± SEM. Adattato su autorizzazione di Jasarevic et al. 13 Clicca qui per vedere l'immagine ingrandita .

Figura 9
Figura 9. Esposizione dello sviluppo di topi cervi maschi e femmine di BPA e EE2 (stessi gruppi come in figura 3) in caso di errori di fuga. A) maschi. B) di sesso femminile. Maschi CTL dimostrato circa la metà del numero di errori o voci nei fori errati rispetto al CTL femmine (p = 0,0002) e maschi EE2 (P = 0.02). Inoltre, i maschi CTL commesso meno errori di dosaggio superiore maschi BPA (P =0.02), ma non differiscono in tasso di errore (P> 0.05) a partire da dosi sia medio o basso BPA maschi. D'altra parte, le femmine EE2 dimostrato una risposta mascolinizzata tale che questo gruppo possedeva lo stesso tasso di errore come maschi CTL e riduzione degli errori (P = 0,002) rispetto ai maschi EE2. Dose media femmine BPA-esposti anche mostrato meno gli errori di basse dosi di BPA e CTL femmine (P = 0,0005 e 0,01, rispettivamente). I dati sono presentati come media ± SEM. Adattato su autorizzazione di Jasarevic et al. 13 Clicca qui per vedere l'immagine ingrandita .

Figura 10
Figura 10. Ricerca strategie di topi maschi e femmine della California nei test labirinto Barnes. Strategie di ricerca are codice colore: casuale (giallo), seriale (verde), e diretto (nero). Durante il periodo di prova di 7 giorni, ci sono stati effetti significativi di sostanza tossica o di sesso sull'uso strategia di ricerca per questi animali. Adattato su autorizzazione di Williams et al. 10 Clicca qui per vedere l'immagine ingrandita .

Figura 11
Figura 11. Latenza per individuare la gabbia fuga e sfuggire errori di Barnes test labirinto per il maschio (A & C) e femmina (B & D) topi California (stessi gruppi come in figura 6). A e B) Latenza. C e D) Fuga errori . Durante il periodo di prova di 7 giorni, non c'erano signi cativa effetti della sostanza tossica o di sesso sull'uso strategia di ricerca per questi animali. I dati sono presentati come media ± SEM. Adattato su autorizzazione di Williams et al. 10 Clicca qui per vedere l'immagine ingrandita .

Figura 12
Figura 12. Latenza per individuare la gabbia di fuga per maschi e femmine ratti Sprague-Dawley valutati nei giorni postnatali 47-51 (1 studio / giorno). L'ultimo giorno (giorno 5), la gabbia di fuga è stato spostato di 180 ° dalla sua originaria posizione. Le femmine esposti latenze decisamente più brevi rispetto maschi e latenze nei giorni di 2-5 erano significativamente più breve di latenza giorno 1. I dati sono presentati come media ± SEM.tp :/ / www.jove.com/files/ftp_upload/51194/51194fig12highres.jpg "target =" _blank "> Clicca qui per vedere l'immagine ingrandita.

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Discussion

Passaggi critici in procedure di analisi labirinto Barnes includono: 1) fornire il giusto stimolo leggermente avversione per motivare l'animale per individuare la gabbia di fuga, 2) garantire condizioni uniformi vengono mantenuti attraverso le sperimentazioni sugli animali (ad esempio tempo di prova, testando il personale, controllo del rumore esterno, e di altri stimoli che potrebbero influire sulle prestazioni), 3) se le prove sono video registrato, ottimizzando e garantendo una corretta registrazione video e file di back up, e 4) la pulizia del labirinto con il 70% di etanolo per rimuovere stimoli olfattivi tra le prove.

Identificare i migliori stimoli per motivare il soggetto a individuare la gabbia di fuga può richiedere alcune modifiche e / o risoluzione di problemi. Lo stimolo tipico è brillante illuminazione zenitale. Tuttavia, ciò può non essere sufficiente per alcune specie. Anche se solo notato anecdotally da noi, i ratti che sono stati ampiamente valutati comportamentale (e, quindi, ampiamente trattate) sembrano meno motivati ​​sotto lo standard Barnes labirinto condizioni, probabilmente perché diventano più docili e abituati agli apparecchi e / o ambienti diversi. Stimoli uditivi (ad esempio predatore suoni) possono essere considerati, ma questo limita la capacità di abituarsi contemporaneamente altri animali alla sala prove. Altri stimoli che sono stati utilizzati con successo comprendono ventilatori a soffitto per dirigere l'aria nella parte superiore labirinto 57,58 o modificare il Barnes labirinto di essere appetitiva, invece di avversione 56.

Extra-labirinto segnali visivi sono la norma per i test labirinto Barnes con i ratti. Nel tipiche specie di topo di laboratorio, è stato suggerito che la spunti extra-labirinto possono produrre risultati migliori di spunti intra-labirinto 59,60. Tuttavia, i topi cervi possono utilizzare con successo segnali intra-labirinto per individuare la gabbia fuga e non convertire correttamente durante il periodo di prova di utilizzare la diretta 8,9 strategia di ricerca. Inoltre, una parete esterna impedire agli animali di cadere o saltare dal labirinto. Come topi California sono più facili da maneggiare e circa 2-3x maggiore di topi cervi, altri hanno testato con successo questa specie nel Barnes labirinto senza l'uso di una parete 40,61. Tuttavia, il labirinto in quel caso era più piccola (65 cm) con 16 fori che sono stati collocati più verso l'interno (1,3 cm).

Metodologicamente, ci sono piccoli dettagli che potrebbero influenzare la procedura labirinto Barnes e intrepretation dei risultati. Il top labirinto per roditori è relativamente grande e la camera di prova deve essere sufficientemente grande da consentire il tester di muoversi liberamente intorno al labirinto. Posizionando il labirinto in un angolo, non è raccomandato in quanto il tester deve essere in grado di muoversi lungo il perimetro per recuperare il ratto e posizionare la gabbia fuga nella posizione appropriata. Livelli di ansia del roditore, come evidenziato da un aumento della concentrazione plasmatica di corticosterone 44, sono elevati durante la sperimentazione e stimoli estranei potrebbero essere aggravando. Roditori in genere congelare a improvvisi stimoli uditivie quindi, è importante che l'ambiente di test non si trova nella zona rumorosa. Perché questo può essere una valutazione lunga in un determinato giorno e attraverso giorni, può essere difficile per il tester ad essere attenti al processo, tuttavia, l'attenzione diretta al comportamento del soggetto è essenziale. Per questo motivo e per evitare effetti circadiani sulle prestazioni, è ottimale per testare un numero limitato di animali per una finestra di selezione di tempo (ad esempio al mattino o pomeriggio) in un dato giorno. Infine, l'odore di etanolo può essere repulsivo al soggetto, anche se questo non è stato testato in modo esplicito. Diversi gabbie di fuga e ulteriori falsi fondi sono suggerito in modo che le gabbie hanno il tempo di asciugare all'aria dopo essere stato spruzzato con etanolo.

I vantaggi principali del labirinto Barnes sono la facilità d'uso rispetto ad altri tipi di labirinto e gli endpoint aggiuntivi che possono essere ottenuti che può fornire una valutazione più completa della impairm sperimentalmente indottagenitori. Inoltre, questo labirinto terra arida può meglio riassumere l'ambiente naturale per roditori terrestri. Il periodo di prova più giorni potrebbe fornire più robusta prova di prestazione alterata, come evidenziato dalla latenza, tasso di errore, e la conversione nel corso di sperimentazione da una strategia di ricerca inefficiente (casuale o seriale) ad una strategia di ricerca diretta.

I risultati del labirinto Barnes possono essere verificati con altre prove di navigazione spaziale. Inoltre, è importante stabilire che i potenziali deficit di prestazione labirinto Barnes non sono il risultato di alterazioni ansia, attività, o capacità motorie. Pertanto, i risultati di ansia e / o valutazioni di locomotori, come elevated plus maze o il comportamento in campo aperto, può determinare se Barnes labirinto svalutazioni riflettono vere alterazioni nella navigazione spaziale. Tuttavia, i test murini comuni di ansia possono non essere sempre predittivi della Barnes prestazioni labirinto 44. Se i veri alterazioni di navigazione spaziale sono presenti, molecular, cambiamenti istopatologici, elettrofisiologiche, o synaptogenic potrebbero essere evidente nell'ippocampo, corteccia entorinale, o di altre aree corticali, come le regioni del cervello sembrano governare questo apprendimento e la memoria di risposta 62-64.

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Disclosures

Questo documento è stato rivisto in conformità con gli Stati Uniti Food and Drug Administration (FDA) Politica e approvato per la pubblicazione. Approvazione non significa che i contenuti riflettono necessariamente la posizione o le opinioni della FDA né menzione di nomi commerciali o di prodotti commerciali costituiscono approvazione o raccomandazione per l'uso. I risultati e le conclusioni di questo rapporto sono quelle degli autori e non rappresentano necessariamente il punto di vista della FDA. Gli autori non hanno interessi in gioco e nulla da rivelare.

Acknowledgments

Gli autori riconoscono Mr. Eldin Jašarević, il signor Scott Williams, Roger W. Meissen, Sarah A. Johnson, il Dr. R. Michael Roberts, il dottor Mark R. Ellersieck, e il Dr. David C. Geary presso l'Università di Missouri, e il signor C. Diritto Delbert e il personale di cura degli animali presso il Centro Nazionale per la Ricerca Tossicologica / FDA. Questo lavoro è stato supportato da un NIH sfida di Grant Grant alla CSR (RC1 ES018195), un Mizzou Advantage Grant (CSR e DCG), la University of Missouri College of aggiudicazione Facoltà di Medicina Veterinaria (CSR), e E7318 protocollo presso il Centro Nazionale per la Ricerca Tossicologica / FDA.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
NOTE: Those items that are for small rodents only are bolded. Those items that are for large rodents only are italicized. Items neither bolded nor italicized are for both.
Barnes Maze platform with 12 or 20 escape holes every 30°. For rats, each hole is 10.5 cm in diameter and 4 cm from the maze top edge. For use with automated tracking programs, a black top for white rodents or a white top for pigmented rodents is needed. For mice and rats, this circular top is 95 and 122 cm in diameter, respectively. US Plastics Corp, Lima, OH 42625 This is the top of the Barnes Maze and the surface that the rodent is placed upon. It can be constructed from a variety of materials (e.g., Plexiglas), but for endocrine disruptor work, polypropylene BPA-free material is optimal. One of the holes leads to the an escape cage; all other holes are blind-ending or false-bottomed. For the rat maze, small slides on the underside of the maze platform allow the escape cage and false bottoms to slide in.
2 in Polypropylene pipe plug (24)
2 in 90° Black polypropylene elbow (12)
2 in x 6 in Polypropylene pipe nipple (1)
US Plastics Corp, Lima, OH 30724
32086
30712
These are only necessary for the small rodent (e.g. mouse) Barnes Maze. These adaptations are either blind-ending tubes/elbows or one of the tubes is connected to the pipe nipple that then leads to the escape cage.
False bottoms for rat Barnes Maze These were custom made of ABS plastic and vacuum molded for the rat maze apparatus.
Circular aluminum wall/barrier (50 cm high) around the maze Ace Hardware, Columbia, MO In the case of small rodents (e.g., mice), this barrier prevents them from falling off the maze; the rat apparatus generally does not require this. The wall may not be needed for laboratory mice that are relatively tame.
Support stand for maze platform top US Plastics Corp, Lima, OH 42625 The stand supports the maze platform top such that it is elevated above the floor (typically, 70-100 cm) to motivate the rodent to locate the escape cage. The stand can be constructed of any material.
White noise SleepMate Sound Conditioner,
Marpac, Rocky Point, NC
980A Background noise may be used to block out peripheral acoustic cues that may confound Barnes Maze testing across trials and animals
Light fixtures and 300-500 W bulbs encased in aluminum shells. For example, Utilitech 500 W halogen portable work lights. Ace Hardware or Lowes Bright lights provide a mildly aversive stimulus which motivate the rodent to locate the escape cage. The lights are generally suspended ~150 cm above the maze top.
Escape cage. For small rodents, this can be a polypropylene cage (27.8 cm x 7.5 cm x 13 cm). Ancare, Bellmore, NY N40 PP The rat escape cage here was custom built and has a ramp leading into the escape cage.
Opaque tube (rats only) (27 cm diameter; 23 cm height) with a piece of thick cardboard to cover the top. The tube is placed in the center of the maze and the rat is placed into the tube from the top which is covered with the cardboard. A handle on the outside of the tube allows easier lifting of the tube, which then begins the trial. The tube can be constructed of any material, but should be opaque.
High resolution video camera (e.g., Panasonic Digital Video Camera) Panasonic, Secaucus, NJ ICV19458 The video camera is positioned overhead and records trials for later analysis.
Extra- or intra-maze geometric cues made of high quality cardboard construction paper any office supply store, such as Staples These visual cues orient the animal within the maze environment, providing cues as to the spatial location of the escape cage; in rats, extra-maze cues on the walls work well, whereas in small rodents that require a wall around the maze, intra-maze cues must be used.
Black curtain to surround the maze (small rodents only) any fabric and crafts store, such as Jo-Ann Fabrics A black curtain is used in small rodents (especially wild species, e.g. Peromyscus) to maintain attention within the maze confines.
70% Ethanol Fisher Scientific BP2818-4 After each trial, the maze top and escape cage are cleaned to eliminate potential odor cues for consecutively tested rodents.
Tracking software program, such as Ethovision, and computer with appropriate video card and substantial (1 TB or more) hard-drive space. Alternatively, videos can be recorded directly to the computer for later analysis using a program such as Win TV (Hauppauge Computer Works, Inc.). Noldus (Leesburg, VA) Tracking software is required to analyze trials for latency to locate the escape cage, velocity, distance traveled, time spent resting, time spent moving, time spent in the correct versus incorrect quadrants, time spent around the escape hole, number of errors or entries into incorrect holes, and overall search strategy employed to find the escape cage.
External hard drives, such as Seagate or WD, with a minimum 1-2 TB of memory Any office supply store, such as Staples. Videorecordings should be backed up in at least one separate location.
Videorecording program, e.g. WinTV program Hauppauge Computer Works, Inc.,
Hauppauge, NY
If tracking software is not available at the time of the testing,
the trials should be video-recorded for later analysis

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1 Comment

  1. Neat!

    Reply
    Posted by: Grace A.
    March 5, 2014 - 5:47 PM

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