चूहे में Atherosclerosis बनाम Myointimal Hyperplasia उत्प्रेरण: दो मान्य मॉडल का एक परिचय

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Summary

इस वीडियो murine धमनियों में intimal पट्टिका विकास के दो मॉडल से पता चलता है और myointimal hyperplasia और atherosclerosis में मतभेद पर जोर देती है.

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Stubbendorff, M., Hua, X., Deuse, T., Ali, Z., Reichenspurner, H., Maegdefessel, L., Robbins, R. C., Schrepfer, S. Inducing Myointimal Hyperplasia Versus Atherosclerosis in Mice: An Introduction of Two Valid Models. J. Vis. Exp. (87), e51459, doi:10.3791/51459 (2014).

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Abstract

धमनी प्रकार का रोग के शामिल होने के लिए विभिन्न में विवो प्रयोगशाला कृंतक मॉडल इस्कीमिक हृदय रोग में उदाहरण के लिए मनाया के रूप में, धमनी पट्टिका गठन और एक प्रकार का रोग भी शामिल है कि बीमारियों की नकल करने के लिए स्थापित किया गया है. दो अत्यधिक प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य माउस मॉडल - दोनों धमनी प्रकार का रोग में जिसके परिणामस्वरूप, लेकिन प्रत्येक विकास की एक अलग मार्ग अंतर्निहित - यहाँ पेश कर रहे हैं. मॉडल धमनी प्रकार का रोग के दो सबसे सामान्य कारणों का प्रतिनिधित्व करते हैं; अर्थात् एक माउस प्रत्येक myointimal hyperplasia के लिए मॉडल, और atherosclerosis दिखाए जाते हैं. Myointimal hyperplasia के लिए प्रेरित करने के लिए, उदर महाधमनी का एक गुब्बारा कैथेटर चोट किया जाता है. Atherosclerotic पट्टिका के विकास के लिए, ApoE - / - पश्चिमी वसायुक्त आहार के साथ संयोजन में माउस मॉडल का उपयोग किया जाता है. परिणामों की माप और मूल्यांकन के लिए अलग मॉडल अनुकूलित विकल्प इस पांडुलिपि में नामित और वर्णित हैं. इन दो मॉडलों का परिचय और तुलना informat प्रदान करता हैवैज्ञानिकों पूछा वैज्ञानिक प्रश्न के अनुसार उचित धमनी प्रकार का रोग मॉडल का चयन करने के लिए आयन.

Introduction

औद्योगिक देशों में हृदय रोग मृत्यु दर 1 का एक प्रमुख कारण बनी हुई है. कोरोनरी धमनी प्रकार का रोग के लिए कारणों में कई गुना कर रहे हैं और सबसे आम उपचार रणनीति 2 शेष revascularization के साथ myointimal hyperplasia के साथ ही atherosclerosis, शामिल हैं. स्पष्ट रूप से intimal hyperplasia और atherosclerosis के यंत्रवत रास्ते के बीच अंतर यह है कि रिसर्च मॉडल धमनी पट्टिका विकास में pathobiological और pathophysiological प्रक्रियाओं की जांच करने के लिए आवश्यक हैं. इस वीडियो में myointimal hyperplasia या atherosclerosis के विकास या तो अध्ययन करने के लिए इस्तेमाल किया दो अलग माउस मॉडल पेश कर रहे हैं.

Myointimal hyperplasia मूल रूप से atherosclerosis 3 के लिए वर्णित "प्रतिक्रिया करने वाली चोट" प्रतिमान के माध्यम से फार्म करने के लिए माने है. endothelial परत के यांत्रिक विघटन पैराक्राइन प्रभाव से बढ़ाकर एक गहन remodeling की ओर जाता है. कई di कर रहे हैंfferent पशु मॉडल सामान्यतः myointimal hyperplasia का अध्ययन किया. कुछ समूहों के चूहों 4 के आरोही महाधमनी में धातु उपकरणों का उपयोग करें. एक गुब्बारा कैथेटर के साथ प्रदर्शन किया महाधमनी अनाच्छादन मॉडल भी आमतौर पर प्रयोगशाला चूहों 5,6 में प्रयोग किया जाता है. प्रयोगशाला चूहों 7 में प्रदर्शन intimal hyperplasia मॉडल मन्या धमनी की ligation लागू करता है और myointimal घावों 8 लाती है. हमारी प्रयोगशाला में, उदर महाधमनी अनाच्छादन मॉडल - और साथ ही एक humanized स्टेंट restenosis मॉडल 9 आमतौर पर इस्तेमाल कर रहे हैं - myointimal hyperplasia के विकास का अध्ययन करने के लिए. इस वीडियो को उचित प्रयोगात्मक पशु मॉडल चुनने धमनी प्रकार का रोग के यंत्रवत या pathophysiologic अध्ययन के लिए महत्वपूर्ण है कि जोर देती है.

Myointimal hyperplasia मॉडल atherosclerosis के मॉडल से प्रतिष्ठित किया जाना चाहिए. बाद के लिए, अपोलीपोप्रोटीन ई की कमी (APOE - / -) पश्चिमी आहार के साथ संयोजन में चूहों आमतौर पर atheroscl प्रेरित करने के लिए उपयोग किया जाता हैकामुक घावों 10,11,12,13. चूहों में myointimal रोग के इन प्रकार के दोनों के शामिल होने के लिए उदाहरण पोत एक प्रकार का रोग 14 का विश्लेषण करने के लिए विभिन्न मॉडल अनुकूलित विकल्पों के साथ, यहाँ दिखाया गया है.

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Protocol

सभी जानवर काम प्रासंगिक जानवरों की देखभाल के दिशा निर्देशों के अनुसार किया जाना चाहिए. पिछले शुरुआत प्रोटोकॉल को पशु काम के लिए संस्थागत अनुमोदन प्राप्त करते हैं.

1. Myointimal Hyperplasia मॉडल (एक)

Intimal hyperplasia के मॉडल के लिए, C57BL/6J (शेयर संख्या 000664, C57BL/6J) लगभग 25 ग्राम वजन 8 सप्ताह की उम्र में चूहों की खरीद. पारंपरिक शर्तों के तहत इन प्रयोगों के लिए सदन चूहों; चूहों मानक माउस चाउ भोजन और पानी यथेच्छ प्रदान करते हैं.

  1. माउस तैयारी: एक प्रेरण कक्ष का उपयोग isoflurane (2%) के साथ एक संवेदनाहारी राज्य के लिए माउस का परिचय.
    1. अपनी पीठ पर माउस रख दी है और संज्ञाहरण आश्वस्त करने के लिए चेहरे की जाली के साथ अपनी नाक और मुंह को कवर, एक बाल trimmer का उपयोग पेट बाल निकालें.
    2. Provo-आयोडीन के साथ, दो चक्रों में, 80% इथेनॉल द्वारा पीछा सार्वभौमिक उदर क्षेत्र, कीटाणुरहित.
    3. अनुपस्थिति विश्वास दिलाता हूंसंज्ञाहरण के पर्याप्त गहराई पर नजर रखने के लिए पिछले अंग pinching द्वारा सजगता की.
    4. पेट अंगों को बेनकाब करने के लिए दो चरणों में Linea अल्बा के साथ त्वचा और मांसपेशियों से अलग करें.
    5. एक नमकीन moisturized दस्ताने में आंतों निर्धारित करना. उन्हें नम रखने के लिए आंतों के आसपास दस्ताने लपेटें.
    6. ध्यान से उदर महाधमनी कनवास वसायुक्त ऊतक दूर स्पष्ट. किसी भी शाखा वाहिकाओं घायल नहीं ख्याल रख रही है, नीचे अपने विभाजन को अधोमूत्र पिंडीय महाधमनी बेनकाब.
    7. सबसे पहले, रक्त के प्रवाह को बंद करने के, समीपस्थ पर अधोमूत्र पिंडीय महाधमनी एक microsurgical दबाना जगह है. अब, महाधमनी विभाजन के बगल में एक दूसरा बाहर का दबाना लागू होते हैं.
    8. रक्त के प्रवाह को बाधित किया जाता है, समीपस्थ दबाना के करीब महाधमनी में एक छोटा सा चीरा बनाते हैं.
    9. 0.9% नमक के साथ moisturized किया गया है जो गुब्बारा इत्तला दे दी कैथेटर, डालें, और महाधमनी के बाहर का दबाना ओर अग्रिम.
    10. Endothelial चोट के लिए, balloo inflating द्वारा महाधमनी उघाड़नाn ध्यान से और धीरे धीरे समीपस्थ दबाना की दिशा में कैथेटर खींच रहा है.
    11. दो बार अनाच्छादन पैंतरेबाज़ी दोहराएँ.
    12. कैथेटर निकालें और 10-0 Prolene चल रहा टांके का उपयोग महाधमनी चीरा बंद करें.
    13. ध्यान से बाहर का दबाना खुला. महाधमनीछेदन स्थल पर खून बह रहा है, के मामले में आवश्यक के रूप में, फिर बंद करना बंद रक्तस्राव लगाने और अतिरिक्त बाधित टांके जगह है.
    14. कोई खून बह रहा मनाया जा सकता है, तो धीरे धीरे समीपस्थ दबाना खुला.
    15. एक महाधमनी पल्स चीरा से distally दिखाई जानी चाहिए. अब आंतों बगल में वापस व्यवस्थित किया जा सकता है.
    16. पूर्व गर्म बाँझ खारा उपयोग उदर गुहा कुल्ला.
    17. पेट की दीवार 6-0 Prolene चल रहा टांके का उपयोग मांसपेशी परत के साथ शुरुआत को बंद करें.
    18. अगले 5-0 Prolene प्रदर्शन चल रहा टांके का उपयोग नीचे त्वचा अनुकूलन.
    19. समय के दौरान माउस अभी भी anesthetized है, एक चमड़े के नीचे inje के माध्यम से 4-5 मिग्रा / किग्रा Carprofen लागूction.
    20. दर्द नियंत्रण के लिए पीने का पानी (100 मिलीलीटर प्रति 50 मिलीग्राम Metamizol) को Metamizol जोड़ें और 3 दिनों के बाद सर्जरी के लिए जारी है. वसूली के दौरान पशु मॉनिटर.
      नोट: इस मॉडल के लिए प्रेक्षण अवधि 28 दिन है.

2. Atherosclerosis मॉडल (बी)

4 सप्ताह की आयु में चूहों (शेयर संख्या 002052, B6.129P2-Apoetm1Unc / जे), और फिर 4-6 महीने के लिए तंग आ atherosclerosis के मॉडल के लिए, अपोलीपोप्रोटीन ई की कमी (- - / ApoE) खरीद. पारंपरिक शर्तों के तहत इन प्रयोगों के लिए सदन चूहों; चूहों आगमन पर उच्च लिपिड पश्चिमी भोजन (Harlan प्रयोगशालाओं TD.88137) फ़ीड और 4 से 6 महीने की अवधि के लिए पानी यथेच्छ प्रदान करते हैं.

  1. माउस तैयारी:
    1. ApoE फ़ीड - / - पश्चिमी आहार के साथ चूहों की उम्र के 4 हफ्तों में शुरुआत. आहार में गड़बड़ी आगमन पर सीधे शुरू करना चाहिए.
    2. प्रयोग की अवधि के दौरान पश्चिमी आहार बनाए. </ ली>

3. विश्लेषण

  1. Myointimal hyperplasia मॉडल (एक)
    इस मॉडल में ब्याज के क्षेत्र "घाव क्षेत्र" है. विश्लेषण के लिए विकल्प luminal विस्मृति में शामिल हैं, मैं / एम अनुपात (intima / मीडिया अनुपात), अधिक से अधिक myointima मोटाई, myointimal क्षेत्र, फाइब्रोसिस के लिए Trichrome धुंधला हो जाना, और mononuclear कोशिकाओं के लिए एच ई धुंधला हो जाना (आंकड़े 1 ए -1 सी में सचित्र के रूप में). वैज्ञानिक प्रश्न के मुताबिक Picrosirius कोलेजन के लिए लाल, immunohistochemistry, और confocal तरीकों की तरह कई अन्य stainings लागू किया जा सकता है.
  2. Atherosclerosis मॉडल (बी)
    इस मॉडल में रुचि के क्षेत्रों महाधमनी वाल्व, महाधमनी चाप के साथ ही उतरते महाधमनी हैं. विश्लेषण के लिए विकल्प: सूडान लाल लिपिड के लिए धुंधला हो जाना और महाधमनी वाल्व, महाधमनी चाप और उतरते महाधमनी (चित्रा -1 में सचित्र के रूप में) की trichrome धुंधला हो जाना.
    यह मॉडल भी जैसे अन्य धुंधला विकल्प की एक किस्म की पैदावारतटस्थ लिपिड, Picrosirius लाल, immunohistochemistry, और confocal तरीकों के लिए उदाहरण तेल लाल ओ के लिए.
    1. सूडान लाल धुंधला: हौसले से काटा महाधमनी ऊतक पर सूडान लाल धुंधला प्रदर्शन करना.
      1. कटाई से पहले आहार 6 निकालें.
      2. एक प्रेरण कक्ष का उपयोग isoflurane (2%) के साथ एक संवेदनाहारी राज्य के लिए माउस का परिचय. संज्ञाहरण के पर्याप्त गहराई पर नजर रखने के लिए पिछले अंग pinching द्वारा सजगता के अभाव आश्वासन देता हूं.
      3. छाती खोलें; दिल के शीर्ष काटा और महाधमनी ठीक करने के लिए महाधमनी जड़ के माध्यम से 4% पीएफए ​​(3 मिलीग्राम) के बाद, पहली खारा (3 मिलीग्राम) के साथ, बाएं वेंट्रिकल के माध्यम से छिड़कना.
      4. इसके बंटवारे को जड़ से महाधमनी मुफ्त. वसा ऊतकों जितना संभव को दूर करने का प्रयास करें.
      5. दिल और महाधमनी जड़ काट दिया, और ऊतक विज्ञान के लिए 4% पीएफए ​​में उन्हें दुकान.
      6. ऊतक विज्ञान के लिए महाधमनी जड़ ध्यान से AOR के काटने की अनुमति के लिए एक ईमानदार स्थिति में तेल ब्लॉक में रखा जाना हैसभी 3 वाल्वुलर पत्रक कि प्रदर्शन टिक जड़ पैदा स्लाइड.
      7. महाधमनी पेड़ के एक छोर कट और ठीक पिन के साथ सिलिकॉन परत पर यह तय कर लो. अनुलंबीय महाधमनी खोलें और महाधमनी ऊतक को ठीक.
      8. 50% इथेनॉल के साथ ऊतक कुल्ला. लगभग 15 मिनट के लिए सूडान तृतीय धुंधला समाधान के साथ ऊतक विसर्जित कर दिया.
      9. अतिरिक्त सूडान तृतीय दूर करने के लिए 50% इथेनॉल के साथ हल्के से कुल्ला. DH 2 हे के साथ कुल्ला, और आगे के विश्लेषण के लिए तस्वीरें ले: (50% इथेनॉल दूर डाई धो सकते हैं. नोट).

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Representative Results

चित्रा 1 अलग विश्लेषण विकल्प और दोनों मॉडलों के लिए प्रेरित रोग राज्य से पता चलता है. Intimal hyperplasia के मॉडल के लिए, trichrome धुंधला में प्रतिनिधि पार वर्गों के विश्लेषण से पता चला है. इन वर्गों पार से, मैं / एम अनुपात, अधिकतम पट्टिका मोटाई, लुमेन में अधिकतम intimal मोटाई, प्रतिशत में luminal विस्मृति, साथ ही पट्टिका क्षेत्र की तरह परिणाम मापा और गणना की जा सकती.

Atherosclerosis के मॉडल के परिणाम का मूल्यांकन करने के लिए, ऊपर नाम सभी तरीकों का इस्तेमाल किया जा सकता है. इसके अलावा, उदर महाधमनी में मात्रात्मक पट्टिका क्षेत्र, महाधमनी वाल्व, महाधमनी चाप, और उतरते महाधमनी में पट्टिका गठन की हद trichrome धुंधला के माध्यम से मापा जा सकता है.

चित्रा 1
चित्रा 1. Denuded माउस aortas आयल एम्बेडेड, काटा जाता है, और एक प्रतिनिधि पार अनुभाग trichrome धुंधला (ए) में दिखाया गया है. मैं / एम अनुपात अनुपात (बी) की गणना के द्वारा पीछा कंप्यूटर विश्लेषण का उपयोग intima और मीडिया मोटाई मापने के द्वारा trichrome दाग वर्गों पर गणना कर रहे हैं. अधिकतम पट्टिका मोटाई कंप्यूटर morphometry (बी) द्वारा लुमेन में अधिकतम intimal मोटाई के रूप में मापा जाता है. (प्रतिशत में) luminal विस्मृति 100% से गुणा पूर्व लुमेन, (सी) द्वारा विभाजित पूर्व लुमेन, से नए भीतरी लुमेन घटाकर से निर्धारित होता है. पट्टिका क्षेत्र पूर्व लुमेन (सी) से नई भीतरी लुमेन घटाकर द्वारा मूल्यांकन किया है. उतरते महाधमनी, lipophilic संरचनाओं के साथ longitudinally खोला और सूडान लाल (डी) दिखाया गया है के साथ दाग. मात्रात्मक पट्टिका क्षेत्र का निर्धारण, सूडान लाल दाग घावों के साथ ही कुल महाधमनी क्षेत्र, मापा और analy रहे हैंछवि विश्लेषण सॉफ्टवेयर का उपयोग जेड. आयल महाधमनी वाल्व के एम्बेडेड नमूने, महाधमनी चाप, और trichrome में उतरते महाधमनी के पार वर्गों (ई) चित्रित कर रहे हैं. जैसा कि ऊपर वर्णित luminal विस्मृति, पट्टिका क्षेत्र, और अधिकतम पट्टिका मोटाई गणना कर रहे हैं. इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें.

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Discussion

दोनों रोगों के रोगी में इसी तरह के लक्षण में परिणाम हालांकि, पट्टिका विकास के अंतर्निहित तंत्र और इसलिए इलाज के तरीकों 2 बहुत अलग हैं. धमनी प्रकार का रोग के विभिन्न रूपों में रोगियों में नैदानिक ​​निष्कर्षों के साथ ही पट्टिका विकास की समय सीमा अंतर्निहित तंत्र पर निर्भर करते हैं.

रोगी में नैदानिक ​​निष्कर्षों के आधार पर, नमूना विश्लेषण के विभिन्न तरीकों 5,15 किया जाना चाहिए. यह चुना मॉडल 14 से मजाक उड़ाया जा रहा है कि इस बीमारी में विशेषता निष्कर्षों के विश्लेषण के अनुकूल करने के लिए आवश्यक है. इसके ठीक विपरीत है, का अध्ययन किया जा रहा है बीमारी के आधार पर, सबसे व्यावहारिक और उचित पशु मॉडल चुना जाना चाहिए. इसके अलावा, यह नई दवाओं mechanistically मॉडल से मेल खाना चाहिए कि महत्वपूर्ण है.

इस प्रकाशन में पेश दोनों मॉडल त्वरित और प्रदर्शन करने के लिए आसान और अत्यधिक प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य हैं. कुछ वहाँ माँ हैंमॉडलों के बीच jor मतभेद. Atherosclerotic पट्टिका विकास चार से छह महीने में 17 की जरूरत है, जबकि उदाहरण के लिए, myointimal hyperplasia के मॉडल में अवलोकन समय, 28 दिनों में 16 है.

एक अन्य प्रमुख अंतर यह है कि अलग माउस उपभेदों के लिए प्रयोज्यता है. atherosclerosis के मॉडल ApoE पर निर्भर करता है - / - या एलडीएल - / - चूहों में है और इसलिए ही इस विशिष्ट पीटकर ले चूहों में किया जा सकता है. - / - ApoE दोनों को ले जाने चूहों बनाने के लिए और एक अन्य वांछित पीटकर बहुत समय लगता है. गुब्बारा चोट सर्जरी उत्प्रेरण myointimal hyperplasia के किसी भी माउस में प्रदर्शन किया जा सकता है. - / - atherosclerotic मॉडल ApoE ले चूहों को एक सख्त सीमा के चेहरे, जबकि ब्याज के माउस तनाव को संशोधित करने के लिए और अधिक संभावित myointimal hyperplasia मॉडल पैदावार.

गुब्बारा अनाच्छादन की तीव्रता myointimal hyperplasia के घावों के परिणाम के लिए महत्वपूर्ण है. कैथेटर चोट भी agg किया जाता हैressively, धमनीविस्फार गठन हो सकता है; अनाच्छादन भी धीरे किया जाता है, तो पट्टिका विकास समूहों के बीच मतभेद को देखने के लिए भी कमजोर हो सकता है. एक अध्ययन के भीतर सभी सर्जरी एक ही व्यक्ति द्वारा किया जाता है, तो इस प्रक्रिया में यह सहायक है. तारों की तरह कठोर या तेज बाधाओं के परिचय की आवश्यकता है कि अन्य तकनीकों की ओर गुब्बारा चोट का लाभ, लचीलेपन के साथ ही गुब्बारा इत्तला दे दी कैथेटर की मुद्रास्फीति के माध्यम से गुब्बारे का आकार और दबाव को समायोजित करने का विकल्प है. इसके अलावा uninflated गुब्बारा इत्तला दे दी कैथेटर पतली है और मोटा, और अधिक कठोर अनाच्छादन उपकरणों की तुलना में एक अपेक्षाकृत छोटा सा चीरा के माध्यम से महाधमनी में डाला जा सकता है. कि घावों की गंभीरता पर एक बड़ा प्रभाव हो सकता है क्योंकि atherosclerotic पट्टिका गठन के मॉडल के लिए यह चूहों के एक कम उम्र में पश्चिमी आहार खिला शुरू करने के लिए महत्वपूर्ण हो सकता है. दोनों शुरू की मॉडल में घावों दोनों महिला और पुरुष चूहों में विकसित के बाद से, लिंग adapte हो सकता हैप्रयोग की आवश्यकताओं को डी.

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Disclosures

लेखकों का खुलासा करने के लिए कुछ भी नहीं है.

Acknowledgments

लेखकों तकनीकी सहायता के लिए क्रिस्टियन Pahrmann धन्यवाद. एसएस ड्यूश Forschungsgemeinschaft (DFG) (SCHR992/3-2 और SCHR992/4-2) से धन प्राप्त किया.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Thyoglycollate Broth 3% Fluka 70157 powder
PFA 4% Electron Microscopy Sciences #157135S 20%
Sudan III staining solution Sigma Aldrich S4131 powder
mouse C57BL/6J Jackson Laboratories Stock # 0006664
mouse ApoE -/- Jackson Laboratories Stock #002052
Western Diet Harlan Laboratories TD.88137
hair clipper WAHL 8786-451A ARCO SE
Forene Abbott Isoflurane
microsurgical clamp Fine Science Tools 18055-04 Micro-Serrefine - 4 mm
clamp applicator Fine Science Tools 18056-14
catheter
10-0 prolene suture Ethicon 788G
6-0 prolene suture Ethicon 8709H
5-0 prolene suture Ethicon EH7229H
Rimadyl Pfizer Carprofen
Metacam 1.5 mg/ml Boehringer Ingelheim Metamizol

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References

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