慢性血栓栓塞性肺动脉高压和右心室功能的仔猪评估

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Noly, P. E., Guihaire, J., Coblence, M., Dorfmüller, P., Fadel, E., Mercier, O. Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension and Assessment of Right Ventricular Function in the Piglet. J. Vis. Exp. (105), e53133, doi:10.3791/53133 (2015).

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Abstract

慢性右室(RV)功能障碍相关的慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)的原始仔猪模型描述。肺动脉高压(PH),通过肺血管床的逐渐阻塞引起在3周龄仔猪。左肺动脉(PA)的连接是通过一个微型开胸进行的第一次。第二,右下肺叶的每周栓塞被透视引导下在5个星期进行与正丁基-2-氰基丙烯酸酯。意思ritght心脏catheterism测量肺动脉压(mPAP),逐步增加,以及右心房压力和肺血管阻力(PVR)5.周后相比,深水动物。右心室(RV)结构和功能的重塑是由胸超声心动图(RV直径,右心室壁厚度,右心室收缩功能)进行评估。 RV顺应性和RV-肺动脉连接是由压力容积环评价(PVL)分析电导法。还进行了肺和右心室的组织学研究。分子分析了RV新鲜组织可以通过反复的皮心内膜心肌活检进行。肺微血管病变的梗阻和通畅的领土被利用分子生物学分析和病理肺活检研究。此外,可靠性和再现性与一系列在动物的PH严重性被相关联。人类CTEPH疾病的大多数方面转载于该模型,它允许新的前景的基本机制(线粒体,炎症)和重载右心室的新的治疗方法(有针对性的,细胞的或基因疗法),但也肺微血管的理解疾病。

Introduction

慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)是肺动脉高压(PH)的亚型因慢性肺血管床阻塞通过与一个或多个急性肺栓塞1-3持久的和有组织的血块。阻塞性和非阻塞性微血管病变的组合导致肺血管阻力4的额外增加。右心室必须先适应代偿肥大来维持心输出量。如果不进行治疗,右心室扩张和故障转移时间。在当今时代,pH值保持尽管使用现代靶向治疗5的渐进性和经常致命的疾病。许多研究表明,右心室(RV)适应压力负荷是生存PH患者的主要决定因素。出于这个原因,理解从自适应于适应不良的RV重塑过渡背后的机制是一个梯形用于治疗和开发板的pment的新疗法。因为PH是罕见的,组织取样是在这些体弱患者几乎是不可行的,实验研究是必需的。此外,临床前研究是强制性的,以确定与肺血管受益的药物不会导致RV功能障碍。

多年,PH值和右心室衰竭的不同实验模型已开发具有优点和局限性6,7。在药理鼠模型(野百合,SU5416,缺氧),pH值和右心衰继发于一个巨大的炎症,缺血或毒性应激可能导致几个“边效应”和偏差分子途径分析。 Furthemore,在鼠模型的RV心内膜活检应不sacrifying动物非常具有挑战性。手术车型较大的动物都更符合生理,但不影响肺血管(肺动脉环缩,全身体肺分流术)或诱发急性PH和RVF(急性肺栓塞)。这篇文章的目的是描述CTEPH的原始模型仔猪更能代表CTEPH病理生理机制。这种大型动物模型使重复一般在临床实践中(右心脏导管插入术)进行跟踪变化,肺血流动力学和右心室功能无创和有创测量。

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Protocol

该方案经动物实验的当地伦理委员会和制度委员会对我们机构的动物福利。所有动物人文关怀符合“实验动物保健的原则”,由国家通过全国学会医学研究和“指南实验动物的护理和使用”编写的实验动物资源研究所制定并公布卫生研究院(NIH出版号86-23,1996年修订)。

一般考虑:所有的动物都必须受到尊重,根据3R原则的规则(国家大剧院更换细化和研究降低动物)。外科手术必须以严格的无菌和以同样的方式来进行,对于人类。所有的医疗器械必须是无菌的。

1.麻醉协议

注:大白衣Ë仔猪体重20公斤(3周龄)被使用。肺动脉高压逐渐引起。第一步通过左侧开胸涉及左肺动脉(PA)结扎。下面的步骤包括在5周执行每周PA栓塞的。所有程序均在全身麻醉下进行的。

  1. 在手术前,不要喂动物12小时。
  2. 做仔猪的术前用药,进行一次肌肉注射用30毫克/公斤盐酸氯胺酮和aropine 0.05毫克/公斤的颈部肌肉,在手术前30分钟。8
  3. 当猪被麻醉的,将导管插入耳静脉。
  4. 插管前执行芬太尼静脉推注(0.005毫克/千克)和丙泊酚(2毫克/千克)。在耳静脉Cisatracurium(0.3毫克/千克)静脉内注射和插管的猪(用7法国探针非选择性插管)9。
  5. 广场上的仔猪连续监测设备:连续心电图,呼气 CO 2和血氧8,9。通过插入颈动脉的动脉流场导管超声检查指导下,监测动脉压8-10。
  6. 保持用异氟烷(2%)在100%的氧气补充,芬太尼连续静脉输注(0.004毫克/千克)和丙泊酚(3毫克/ kg)的全身麻醉。
  7. 添加antibioprophylaxy与注射Cefatoxine(1克)和庆大霉素(80毫克)。
  8. 防止内部手术和术后疼痛注射纳布啡(0.01毫克/千克),TID
  9. 检查每15分钟麻醉的完整性:缺乏运动,稳定的心脏速率,血压,氧的。
  10. 眼睛上使用兽医药膏,以防止干燥,而在麻醉下。

2.结扎左肺动脉

  1. 安装在左侧卧位的仔猪,剃手术区消毒皮肤与alcoholiÇ解决方案。使用本地无菌区。
  2. 通过在 4次肋间'空间小左外开胸(5至10厘米)打开胸腔。不要去肩胛骨的尖端​​后面。仔细缩回朝向隔膜的肺。
  3. 一旦理想的手术窗口的位置,缩回左奇静脉和与不可吸收2/0丝捆扎之前解剖主左肺动脉。
    注意:不要打开心包这是非常重要的。
  4. 层与吸收缝合线后,关闭胸部层。使用胸管去除术后气胸。就在仔猪拔管后取出胸腔引流管。

3.栓塞右下叶肺动脉

  1. 全身麻醉后,把仔猪在仰卧位。开展连续监测血氧,呼气 CO 2,心电图,平均全身血压(MPA)和平均肺动脉压(mPAP)在整个过程。
  2. 将所有的经皮导管与回声指导。插入动脉6弗伦奇导管在颈动脉的血压监测并通过颈静脉8法国鞘在上腔静脉(具有45°角的方向执行穿刺2厘米以上的胸骨上切迹)。
  3. 在透视引导,插入,通过8套神父,在右肺动​​脉5法国血管造影导管。导管的尖端必须在节段性下叶肺动脉。
  4. 准备的材料为肺动脉栓塞:1毫升软组织胶含有N-丁基-2-氰基丙烯酸酯加入到2毫升脂质对比染料的。
    注意事项:避免与N-丁基-2-氰基丙烯酸酯皮肤或眼睛接触。
  5. 当血管造影导管处于有利位置,注入0.2毫升至0.4毫升制剂在肺动脉。通过测量评估栓塞的公差肺动脉压/ MPA的比例不应该超过0.5。停止栓塞如果氧饱和度为<90%,和/或MPA下60毫米汞柱和/或心输出量下降为低于2升/分。
  6. 取出血管造影导管鞘并进行穿刺部位的数字压缩。

4.血流动力学评估

  1. 全身麻醉后,在仰卧位放置仔猪。开展连续监测血氧的,呼气CO 2,心电图,全身血压(MPA)和肺血压(mPAP)整个过程。
  2. 通风具有最低氧合指数2尽可能根据氧饱和度(> 95%)的仔猪。
  3. 将所有的经皮导管回声指导下进行。动脉6弗伦奇导管插入颈动脉和8法国鞘插入到上腔静脉(执行穿刺2厘米以上的胸骨上切迹用45°角方向)。
  4. 插入7法国Swan-Ganz导管肺动脉主干。评估心输出量通过热稀释技术,用注射10毫升生理盐水溶液在4℃下。
  5. 记录以下参数:收缩压,舒张压和平均全身和肺动脉压,心脏速率,氧饱和度,右心房压,心输出量。

右心室5.超声心动图评价

  1. 全身麻醉后,安​​装在仰卧位仔猪和执行根据的RV筛选人指引一个跨胸超声心动图检查。在呼气末暂停录制视频循环。

6.压力容积环的电导法评估

  1. 全身麻醉后,安​​装仔猪在仰卧位置。开展连续监测血氧的,呼气CO 2,心电图,全身血压(MPA)和肺血压(mPAP)整个过程。
  2. 插入动脉6弗伦奇导管在右侧或左侧颈动脉和左心室血管造影导管。插入一个9法国鞘中的上腔静脉,一个8法国在右侧或左侧股静脉和动脉皮科导管在右或左股动脉。将所有的经皮导管回声指导下进行。
  3. 根据制造商的建议进行的电导探针的压力和体积校准。通过采样5毫升动脉血测量血液电阻率(的Rho)。收获5毫升动脉血,脱空气的注射器,并填写探针为血电阻10-13的测量。
  4. 通过9Fr鞘在上级veina静脉插入在右心室的电导导管。放置正确地与透视引导导管的末端。放置导管的端部中的钻机的顶部HT心室和插入所有只要有可能在心室。
  5. 控制环路的质量。 图6)
  6. 插入一个气球消耗的经股静脉下veina静脉。将肢体略低于右心房。使用透视指导。
  7. 右心室的基础状态和过程下腔静脉闭塞记录的压力容积环前面所描述的10-12。 图7)

右心室7.心内膜心肌活检

  1. 全身麻醉后,在仰卧位放置仔猪。开展连续监测血氧的,呼气CO 2,心电图,全身血压(MPA)和肺血压(mPAP)整个过程。
  2. 经皮插入一个10法国护套上腔静脉。插入7法国天鹅 - 冈茨(SG)探头,并在合适的阿特里长7.5法式导管鞘嗯。将SG探针的末端是公置于右心室(RV),充气SG探针的气球,按长鞘导管中对气球的RV。放气的气球,并删除了SG探头离开长鞘导管的RV。长鞘的尖端的好位置由X线透视及超声心动图的控制。
  3. 将在长鞘biotome并根据回声,透视和心电图控制进行心内膜心肌活检。

8.一般手术后护理注意事项

  1. 手术后,只有自主呼吸功能恢复后拔管的仔猪。
  2. 对于术后用药,进行注射Cefatoxine(1克)肌内模具5天,并提供appropieted镇痛(Buprenorphin,肌肉内注射0.01毫克/公斤出价10天。
  3. 不要让已经接受了手术给其他动物的公司,直到完全REC动物overed。

9.安乐死方法

  1. 安乐死在遵循情况的动物;端的实验,在一个星期内失去的重量的15%或更多,unibability充分养活自己,厌食,不可治疗感染,疼痛或其它didease,疾病影响太严重:发绀,呼吸困难主要
  2. 期间与sevoluorane 8%全身麻醉,注射高剂量的丙泊酚(0.5毫克/千克)用致死剂量的氯化钾(0.2克/公斤)相关联。当心脏停止在舒张,harveste的心脏和肺部集团为了做组织学和分子研究。

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Representative Results

Feasability

已经建立在我们的实验室在2009 - 2010这仔猪慢性后栓塞性肺动脉高压模型。 2011年以来,我们用70仔猪和我们进行63完成模型。根据我们的经验,实现这种模式需要一个学习的过程。

对于死亡,我们观察到5计划外死亡(7.1%),主要是在我们的经验的第一部分。这两个关键的步骤是第一,肺部栓塞;第二,心内膜心肌活检。四仔猪严重急性右心脏衰竭肺动脉栓塞死亡。其中仔猪从不明原因死亡。关于发病率,4仔猪(5.7%)有在手术过程中的主要并发症。

二仔猪需要紧急心包引流的心内膜心肌活检过程中。他们需要的,因为钻机的穿孔紧急pericardo合成HT心室游离壁。该恢复平稳在所有情况下。因为使用回声指导进行心内膜心肌活检,我们没有观察到这种复杂了。

另外两个仔猪制定了脓胸肺动脉结扎后,他们要求安乐死德在手术后7天。

我们用大白仔猪20公斤的平均体重。所有的动物都为男性,来自一个法国农场(Gambais,法国)。在手术后的第一小时后,将小猪放在特定房间与氧和地暖。然后,他们被单独或与一个2 2架另一仔猪安置。

慢性肺动脉高压仔猪的模型,左肺动脉结扎5重复栓塞( 图1)后完成6周。左肺动脉通过一个小的横向thoracot结扎OMY。右下肺动脉的第一栓塞,进行5天以后。栓塞重复每周期间5周,平均为3.2±0.8毫升N-丁基-2-氰基丙烯酸酯每栓塞。效果对血流动力学,肺血管和右心室可以如下所述。

假动物只进行左侧开胸无左肺动脉结扎。它们不具备肺动脉栓塞但后行重复血流动力学,超声心动图和组织学评估的同时与其他动物。

图1
图1. CTEPH动物模型设计,左肺动脉结扎其次是下肺叶动脉(A和D)的重复栓塞。 LPA结扎(箭头)通过一个执行小左开胸(C)。栓塞进行与透视指导每周连续5周(B)中。在全身麻醉下进行所有的实验和经皮血管访问被用于栓塞和压力测量值:(E)的经皮优越veina静脉(星)和右颈动脉插管。 (F)8FR套在右股静脉(星)和主动脉热护套传感器在左股动脉。 请点击此处查看该图的放大版本。

血流动力学结果

栓塞高于25毫米汞柱后的平均肺动脉压(mPAP)逐渐增加。血液动力学数据总结在表1,右心房压,肺动脉压的/ MSAP比和肺血管阻力也增加了经过反复栓塞。心脏指数趋于下降几个栓塞后,这反映了右心室功能不全。该肺动脉压/ MSAP比例也逐渐增加。刚过因为死亡的风险增加急性栓塞这个比例不得超过0.5。出于这个原因,栓塞必须用最大的每次注射2 ml的执行。可以进行1毫升回灌如果前一个被良好耐受血流动力学。在这个模型中,PH值是唯一的前毛细血管因为PCWP没有增加。

表格1
表1. CTEPH HR 8仔猪模型血流动力学数据 :心脏率; MSAP:平均动脉压; RAP:右心房压力;移民:肺动脉收缩压; PAPD:舒张肺动脉压;肺动脉压:平均肺动脉压; PCWP:肺毛细血管楔新闻 URE; CO:心输出量; CI:心指数; ESV:喷射性收缩期量; PVR:肺血管阻力。

肺动脉重建

支气管流通肥厚中指出左肺,右下叶沿纵隔胸膜。在病理学上,大和众多的黏膜下支气管动脉,观察在阻塞性肺(左肺和右肺下叶),反映了血管生成在这些地区的增长。 ( 图2)与媒体肥厚后阻塞性肺血管病变中还发现阻塞地区(左肺和右肺下叶),而溢出血管中观察到非梗阻性土(右肺上叶)。 图3)病理也显示的右下肺动脉瓣的慢性梗阻N-丁基-2-氰基丙烯酸酯和纤维蛋白的一个未解决的血栓。

T“> 图2
图2,在CTEPH模型血管重塑。显示支气管动脉左肺和脏层胸膜( 一)术发展的意见和纵隔(星,B)。收获的右下叶的大体解剖显示未解决的血管内血凝块(C)。在出现在光学显微镜(箭头)( 四)肺小动脉媒体肥大。 请点击此处查看该图的放大版本。

图3
图3.比较肺深水和CTEPH动物血管重塑(苏木伊红染色)组织学从假仔猪(A):T他肺动脉(箭头)和三个微血管(圆圈)显示细长壁和没有肥大的变化可以被观察到。在5个星期(B)中,肺动脉(箭头)中的右上叶展内侧增厚的周边后CTEPH仔猪。然而,微血管(圈子)在这片领土目前只有非常轻微的变化(比例尺,200微米)。在更高的放大倍率(C),从第5周在CTEPH仔猪正常大小的右上肺叶(通畅境)出现unremodelled和支气管动脉(箭头)(比例尺,1000微米)。 请点击此处查看大图这个数字。

右心室重构

右心室肥厚,纤维化显著扩大为6周( 表2和图后观察4和视频1和视频2)。该房车区,右房(RA)区,RV直径重复栓塞后增加。该房车的壁厚也有所增加。经过心脏的收获在光镜下右心室肥厚得到了证实。在超声心动图,Tricsupid Annula平面收缩漂移(TAPSE)和右心室Fractionnal面积变化(RVFAC)6周反映在这个模型中右心室功能不全后下降。右心室功能障碍也被发现PVL分析,减少心室动脉耦合( 表3)。

时间
T0(LPA结扎) 6周
RV舒张面积,cm 2 4.5±0.2 7.1±0.9
RV基底直径厘米 1.5±0.8 3.7±1.3
RV游离壁厚度,厘米 0.3±0.02 0.59±0.04
RA区, 平方厘米 3.9±0.4 5.9±0.3
RVFAC,% 0.50±0.03 25.0±1.0
RV TAPSE,厘米 1.6±0.2 1.11±0.07
吕英,% 55.7±4.9 52.2±6.0

表2. RV重塑的超声心动图RVFAC:右心室面积变化分数; TAPSE:三尖瓣环平面漂移; LV EF:左室射血分数。

时间
T0(LPA结扎) 6周
RV行程工作,毫米Hg.ml -1 579±55 2248±148
RV弹性阻力,EES 0.33±0.06 0.40±0.06
肺部动脉弹性,艺电 0.32±0.05 0.51±0.03
RV耦合,EES / EA 1.33±0.19 0.78±1.0

右心室的压力-体积表3.功能重塑环路分析。

图4
图4.右心室重构 。超声心动图显示右心室扩大在四个空腔视图(A)和短胸骨旁轴线 (B)。注意室间隔上左心室的移位和压缩。 RV肥大宏观(C)和通过光学显微镜瓦特确认心肌细胞的横向轴线的第i个扩大与假(D和E)进行比较。如显示,(H),所述富尔顿比率关联以平均肺动脉压。 RV纤维化率在CTEPH动物相比,增加SHAM(F和G)。 请点击此处查看该图的放大版本。

电影1

视频1:经胸4腔和短轴示出右心室扩大 请点击此处观看该视频。

OAD / 53133 / 53133movie2.jpg“/>

视频2:胸骨正中手术后的视图。在扩张右心室填补了心包。 请点击此处观看该视频。

为了执行一个遗传代谢的研究中,右心室的心内膜活检的技术的压力超负荷本模型中被开发。这种技术是安全的,并允许重复麻醉仔猪新鲜的心肌采样。超声心动图和透视控制减少RV后壁穿孔与biotome的风险。长导管技术是一个很好的策略,避免三尖瓣损伤( 图5)。

图5
图5.心内膜心肌活检在CTEPH模型(A </强>)一个55厘米颈静脉biotome通过皮7星期五长导管鞘插入右心室。钳进展与超声心动图(C)和透视(B)控制和6立方毫米心肌件提取(D)。 请点击此处查看该图的放大版本。

图6
光伏电导探针图6.合理的配置环评。(A)将探头端部在透视引导(实线箭头)在右心室的顶点。插入至少3段在右心室和探针必须是直的林即经股静脉插入劣势veina静脉阻塞气囊。气囊的端部必须是正好在右心房条目(虚箭头)(*:插管探针; ** EKG丝(B)中核实探针的卷分段必须以相在舒张和收缩和“屏幕上循环的好十八。光伏环路的不良形状的(C)的实施例,由于在右心室的体积段的错误放置。不好体积校准(D)的实施例的心室卷底片。 请点击此处查看该图的放大版本。

图7
在基础状态和过程中SHAM劣质veina静脉阻塞(A和A')PV环形状和CTEPH仔猪(B和B# 图7例8217;)。在正常的右心室PV环有一个三角形,以更低的压力,并与下肺动脉高压右心室体积比较值。 请点击此处查看该图的放大版本。

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Discussion

作为人类的临床实践,尊重无菌规则是在所有外科手术强制性的。在由O. Mercier的等人所描述的原始CTEPH仔猪模型在打开心包之后进行左肺动脉结扎,通过正中切口14。由于心包打开左,右心室和心包之间的相互作用受损,右心脏衰竭被推迟。心输出量的RV扩大不良影响已被证明是显著降低时心包是打开15。出于这个原因,似乎最好不要在左PA结扎的时间打开心包。虽然这是一个更技术要求很高的技术(护理必须支付维护膈神经和左肺),尽管疼痛控制的问题,左外侧开胸供心包外左侧PA结扎是最好的方法。左PA ligation不导致增加的mPAP,右下叶的PA渐进栓塞是必要的。该模型的第二个关键点是大面积肺栓塞的右下叶PA栓塞后的风险。最大喷射2毫升由2毫升N-丁基-2-氰基丙烯酸酯的混合物进行和血流动力学耐受每次注射之间理解。该肺动脉压/ MPA的比例应不超过0.5。另外,栓塞わsstopped如果氧饱和度为<90%,和/或MPA下60毫米汞柱和/或心输出量是根据2升/分钟下降。

五栓塞通常被执行为每个CTEPH模型。的数量和栓塞的频率可以根据诱发的肺动脉高压的保证的严重程度加以调整。 2连续栓塞的四天必须尊重一个更好的血流动力学耐受性。其他栓塞或更长的观测时间可能会复制CTEPH的晚期重度RV故障。

这种模式不复制疾病的起源,但慢性肺血管阻塞只是的后果。上有新鲜血块变得举办的病理生理和纤维血管材料,而不是消失,没有线索。

这是慢性PH的第一大动物模型是再现的在一个短的时间内,允许进一步的治疗试验。所有动物在实验开始后增加了肺动脉压上述25毫米汞柱6个星期内。它复制所有看过的人CTEPH右心室的形态,功能和生理上的变化。此外,肺微血管病变再现两个分开的脉管地域(受阻与非受阻)。至少,该模型再现受伤肺血管(闭塞和重塑土)和右心室之间的相互作用。

几个physiologi卡尔的研究都是基于这种原始而独特的CTEPH模型11,12,16。它允许新的前景右心室衰竭(线粒体,炎症)和新的治疗方法(有针对性的,细胞或基因疗法)的基本机制的理解。这种模式也可以帮助调查RV复苏的手术治疗PH后的机制。的确,左肺再灌注可以执行,再现外科PA desobtruction和RV卸载。肺微血管病变和右心室之间的互动将是进一步研究的目的是既相互依存,新的治疗应针对他们两个。

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Disclosures

没有利益冲突的披露。

Acknowledgments

作者感谢球队在外科研究的实验室,玛丽Lannelongue医院,技术援助和照顾动物。该VividE9心脏超声系统(通用电气医疗系统)的经费是由从心 - vasculaire-Obésité了Domaine D'Intérêt触感(CODDIM鳕鱼100158,RégionIlede法国,法国)的资助。

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