이온 성 액체에 의해 매개 1,6- Ketoesters의 높은 입체 선택적 합성 : 저 분자량 젤 레이터의 새로운 클래스에 빠른 액세스를 가능하게하는 3 요소 반응

Chemistry

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Sundén, H., Ta, L., Axelsson, A. Highly Stereoselective Synthesis of 1,6-Ketoesters Mediated by Ionic Liquids: A Three-component Reaction Enabling Rapid Access to a New Class of Low Molecular Weight Gelators. J. Vis. Exp. (105), e53213, doi:10.3791/53213 (2015).

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Abstract

Introduction

TOC (1)

(위) 1,6- ketoesters의 3 성분계 합성 : 저 분자량 젤 레이터의 새로운 클래스.

이온 성 액체 (ILS)의 높은 안정성, 낮은 휘발성, 비 - 가연성을 가지므로 재활용 안전한 반응 매체와 이상적인 용매로서 관심을 표현하고있다. 1-3 디 알킬 imidazoliums은 이온 성 액체의 특정 유형임을, 염기의 존재하에 , organocatalysis의 분야에서 N- 헤테로 카르 벤 (NHC). (4)을 렌더링하기 위해 탈 수있는, NHCs, 서로 다른 반응 경로에서 작동, 일반적인 반응의 넓은 범위에서 광범위하게 사용을 발견했다. 5-11

그럼에도 불구하고, 대한 IL 및 CC 결합 formin 사이의 연결G NHC-촉매는 상대적으로 미개척입니다. 그럼에도 불구하고, IL을으로부터 유도 NHCs 그러한 벤조 축합 STETTER 반응으로 형성 반응 CC 결합을 촉진하는 것으로보고되고있다. 예를 들어 12-22, 데이비스 외. N - 알킬 thiazoliums로부터 유도의 IL이있는 precatalysts 역할을 보여 주었다 벤즈알데히드로부터 형성 벤조. 12

최근 첸과 동료 IL 기반 졸리움을 사용하여 이러한 개념을 확장, 1- 에틸 -3- 메틸이 미다 졸륨 아세테이트 (EMIMAc) '5,5 생성 5- hydroxymethylfurfural (HMF)에 벤조 축합을 수행하는 디 대한 IL 상업적으로 사용할 수 있으며, NHCs을 생성하는 저렴한 방법을 제공하는 점을 감안 (히드 록시 메틸) furoin (DHMF). (23), 우리는 반응에 대한 IL의 다른 유형 수행 할 수있는 것을 조사에 관심이 있었다. 이를 위해, 디 알킬 imidazoliums 효율적 공식 공액 additi에 precatalysts로서 사용될 수 있다는 것을 발견불포화 알데히드에 1,6- ketoesters을주는 칼콘 (그림 1)에. 가장 효율적인 IL, EMIMAc는 신남 및 칼콘 사이 높은 입체 선택적 반응을 촉진한다. 반응은 안티 -diastereomer에 대한 높은 선호도 발생 및 1,6- ketoesters은 최대 92 % 수율로 분리 할 수있다. 24,25,26

그림 1
그림 1 : 세 가지 구성 요소, 칼콘에 신남의 입체 추가 IL-매개.

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Protocol

메틸 -6- 옥소 -3,4,6- triphenylhexanoate 1. 그램 규모의 합성

  1. 10 mbar에서, 1 시간 동안 40 ℃에서 회전 증발기에서 둥근 바닥 플라스크에 건조 1- 에틸 -3- 메틸이 미다 졸륨 아세테이트 (EMIMAc).
  2. 건조 EMIMAc 2.1 g 및 1,3- 디 페닐 -2- 프로 펜 -1- 온 마그네틱 교반기가 구비 된 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1.0 g을 추가한다.
  3. 메탄올 2.019 mL의 플라스크에 신남 2.3 g을 넣고.
  4. 실온 (22 ℃)에서 1 분 동안 교반하여 디클로로 메탄 60 mL의 혼합물에 용해.
  5. 그 후 0.37 mL의 1.8 디아 자비의 추가 [5.4.0] 운덱 -7- 엔, 교반 혼합한다 (단계 1.4) 및 둥근 바닥 플라스크를 캡핑 (DBU).
  6. 상온 (22 ° C에서)에서 500 rpm의 속도에서 자기 교반 막대로 교반 하였다.
  7. 1 H NMR. 7.8 ppm의 영역에서 칼콘의 이중 결합의 실종 24 표정으로 반응 종료를 확인합니다.
  8. 반응물에 도달 할 때 완성 10 밀리바, 15 분 동안 20 ℃에서 회전 증발기에서 휘발성 물질을 제거한다.
  9. 자기 교반 막대로 교반 EMIMAc을 용해 잔사에 50㎖의 메탄올을 첨가한다.
  10. 30 분 동안 750 rpm의 속도에서 자기 교반 막대로 격렬하게 교반하여 플라스크의 벽에서 고형물을 제거한다. 필요할 경우, 벽에서 남은 고형물을 제거하기 위해 주걱을 사용한다.
  11. 프릿 (기공 크기 3)의 혼합물을 필터링합니다.
  12. 메탄올의 추가 20 ㎖로 세척. EMIMAc 재활용이 요구되는 경우 메탄올 성 여액을 증발시켰다. (2.1 단계).
  13. 여전히 프릿에 부드럽게 주걱 작은 조각으로 (단계 1.11)에서 필터 케이크를 나누어 미리 칭량 둥근 바닥 플라스크에 분말 깔때기를 통해 고체를 전송하고, 진공하에 고체를 건조.
  14. 플라스크의 무게를 측정하고 수율을 계산한다.
  15. 1 H NMR (스텝 1.7)에 의해 생성물을 분석한다. 보고 스펙트럼 비교. (24)
EMIMAc의 제목 "> 2. 재활용

  1. 30 분 동안 40 ° C에서 10 밀리바의 감압 (단계 1.12)에서 메탄올 혼합물로부터 휘발성 물질을 제거한다.
  2. EMIMAc가 있는지 확인하기 위해 1 시간 NMR 및 13 C NMR에 의해 생성 된 오일을 분석한다. (24)
  3. 재활용 EMIMAc 단계 1.2부터 사용합니다.

3. 겔화

  1. 원액의 제조
    1. 메틸 -6- 옥소 -3,4,6- triphenylhexanoate (단계 1.15에서 제품) 및 유리 병에 자기 교반 막대의 200 mg을 추가합니다. 케토 에스테르를 용해 2.0 ml의 디클로로 메탄을 추가합니다. 모든 때까지 저어은 해산했다.
  2. 동결
    1. 500㎖의 비이커에 헵탄 50 mL로 추가한다. 헵탄에 원액의 1.5 ML을 추가합니다. 적절한 혼합을 보장하고 겔화가 일어날 때까지 실온에서 교반없이 서 있도록 신속하게 교반한다.

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Representative Results

상기 예시 된 바와 같이, EMIMAc은 칼콘에 α, β 불포화 알데히드 공식 공액 또한 예비 촉매 역할을한다. 1- 에틸 -3- 메틸이 미다 졸륨 클로라이드 (EMIMCl) 및 1- 부틸 -3- 메틸이 미다 졸륨 클로라이드 (BMIMCl)와 같은 다른 시판 졸리움 계의 IL은 조사했다, 그러나, 아세테이트 음이온이있을 수 있음을 나타내는 낮은 수율로 진행 이들 반응 반응성 (표 1, 항목 1-3) 중요. 27, 28 *

* 본 반응에 음이온의 역할은 불분명하다 순간. NHC - 촉매 작용에 음이온의 역할에 대한 연구는보고를 들어, 27 및 28 참조.

표 1

표 1 : 1의 합성을위한 반응 조건의 최적화.

A와 B로> 기타 일반적으로 사용되는 NHC의 precatalysts는 EMIMAc보다 효율적이었다 각각 33 %와 46 % 수율에 케토 에스테르 (1)(표 1, 항목 4, 6). 또한, 보조 용매가 IL 및 최종 생성물을 용해 모두 균질 상 반응을 제공 보조 용매의 사용이 필요하다 반응 효율을 달성한다. 보조 용매로서 디클로로 메탄을 반응 수율과 관련하여 최상의 결과를 제공 하였다. 더 양호한 용매를 찾기위한 노력이 이루어졌다; 메탄올 및 아세토 니트릴과 같은 공 - 용매로하지만 낮은 수율 (표 1, 항목 7 및 8)의 비용으로 사용하는 것이 가능하다. 염기의 선택은 반응이 관찰 될 수 없다 첨가베이스 (표 1, 항목 9)없이, 또한 중요하다. DBU는 최적의베이스 (표 1, 항목 1) 인 것으로 밝혀졌다하지만 탄산 기지는 1.5 시간 내에하지만 높은 수준의 오와 또한 전체 변환을 제공 가능한 있었다F 부산물의 형성 (표 1, 항목 11, 72 % 수율). 트리 에틸 아민 같은 온화한 염기 생성물은 (표 1, 항목 10)의 양을 추적 하였다. 또한, IL의 개별 구성 요소가 매개 된 3 성분계 반응물 케토 에스테르 백본에 여러 가지 작용기를 도입하기 위해 변화 될 수있다. 전자 기부 그룹과 할로겐 치환체 베어링 칼콘은 내약성이 높은 DR과 좋은 수율로 진행합니다 (그림 2, 2-10 개 항목)된다. 예를 들어, 방향족 고리상의 치환기 모 - 담지 케토 에스테르 (6)는 교차 - 커플 링 화학을위한 편리한 지지체는, 75 %의 수율로 분리 될 수있다. α, β 불포화 알데히드가 또한 선택성이나 수율에 영향을주지 않고 케토 에스테르 백본 클로로, 메틸 및 메 톡시 그룹의 도입을 가능하게 변경 될 수있다 (도 2, 11-13 엔트리). 에탄올과 벤질 알코올 또한, 다른 1 차 알코올 수 LSO는 (그림 2 (14) 15 개 항목) 도입.

그림 2
도 2 :. (. 2.5 당량) 칼콘에 α, β 불포화 알데히드의 공식적인 공액 부가 반응 범위 (a) 반응 RT, 디클로로 메탄, DBU (. 0.5 당량), IL에서 수행 알데히드 (3 당량). , 칼콘 (1 당량. 0.08 M), 알코올 (10 당량.). (b)는 정화 후 고립 된 수익률을 참조냅니다. 참조 (24)에서 수정.

특히 반응이 매우 입체 만 안티 -diastereoisomer 얻는다이다. 안티 지향 인접한 페닐 에틸렌, 화합물 3 (도 3)의 X 선 분석에 의해 측정 하였다.

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그림 3 : 케토 에스테르 (3)의 ORTEP 도면 참조 (24)의 허가 재 - 인쇄 할 수 있습니다.

순수한 케토 에스테르 (1)는 단순 세척 후 처리 프로토콜 후에 얻을 수있다 바와 같이. IL이어서 메탄올 용액을 증발시킨 후 재순환 될 수있다. IL은 반응 수율을 저하 다섯 번까지 재순환되었다. 24

또한, 1,6- ketoesters는 헥산과 헵탄 (도 4)과 같은 탄화수소 용매에서 유력한 레이터도있다. (29) 겔을 10 분 내에 2 ㎎ / ㎖의 농도에서 농도 의존적 1 겔화 이미 케토 에스테르이다. 더 높은 농도에서 겔화 분 이내에 발생한다. 겔화 가역과 디클로로 메탄 또는 케토 에스테르를 다시 용해 난방의 추가이다.

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도 4 : 헵탄 겔화 (ab)의 젤 레이터 헵탄 (1)의 유기 겔 (5 ㎎ / ㎖).. (C) 젤 비커에서 제거.

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Discussion

케토 에스테르 (3)의 X 선 분석 및 보데 및 동료 (30)에 의해 제안 된 기전 조사하여 결정 안티 배위에 기초하기 반응 경로는 (도 5)를 제안한다. IL의 탈 양성자는 NHC 종을 생성; NHC는 Breslow 중간 I. Breslow 중간체 형성하는 불포화 알데히드와 반응은 칼콘 디엔 II를 형성하도록 상호 벤조 반응에서 반응한다. 중급 II는 안티 지향 입체 센터 III를 설정, 보트 전이 상태 (TS)를 통해 산소 대처 재 배열을 겪는다. tautomerization 후에 아실 azolium IV 제품을 제공하는 메탄올 및 촉매를 재생하여 반응한다.

그림 5
그림 5 : 신남에 칼콘의 NHC-촉매 첨가 촉매 사이클 (R은, ET 날 =). 레-참조 (24)로부터 허가를 인쇄 할 수 있습니다.

중요도의 중요한 단계는 시약의 첨가 순서이다. DBU 마지막 시약으로서 첨가하지 않은 경우, 반응 수율이 매우 낮지는 경향. 또한 EMIMAc에서 휘발성 물질 존재의 잔류량이 부산물로 이어질 수 있기 때문에 사용하기 전에 EMIMAc을 증발하는 것이 좋습니다. 세정 공정에서 생성물 (1.12) 큰 덩어리가 충분히 순수 물질을 얻기 위해 분쇄되어야한다.

문제 해결

겔 상태는 준 안정 상태이며, 겔은 시간이 지남에 따라 불가피하게 낟. 겔 거칠게하는 경우에는 직접 형성 후에 가능한 이유는 겔화가 높은 젤 레이터 농도에서 수행되는 것일 수있다.

현재, 반응은 고 변환을 달성하기 위해 EMIMAc, 알데히드 및​​ 과잉의 메탄올에 실시 할 필요가있다. 효율성 관점에서이 중 하나의 시약하지 최적하지만 낮은 부하가 감소 반응 수율 결과입니다.

1,6- ketoesters의 합성은 매우 입체입니다 우수한 수익률에 좋은에서 진행된다. 또한, 효율적인 세정 프로토콜 용매 요구 크로마토 그래피 없이도 순수한 케토 에스테르의 최종 제품을 렌더링한다. 다른 방법은 선택적으로 높은 작용 1,6- ketoesters가 상당히 힘드는 있습니다 액세스 할 수 있습니다.

3 성분계의 반응을 통해 (1)의 합성을 용이 주어 제시된 방법론은 분자 다양성을 생성하는 빠른 방법을 제공한다. organogelator로서 (1)의 효능과 결합 된 이러한 기술은 따라서 LMWG의 새로운 클래스로서 1,6- ketoesters의 신속한 평가를 위해 사용될 수있다. 상기 방법은 새로운 물질에 대한 액세스를 가능 바람직한 특성을 가진 원단 젤 레이터의 생산을 허용한다.

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Materials

Name Company Catalog Number Comments
1-ethyl-3-methyl imidazolium acetate Aldrich 51053-100G-F Produced by BASF ≥90%, dried on a rotary evaporated before use (10 mBar, 40 °C, 1 hr)
CAS NUMBER: 143314-17-4
1,3-diphenyl-2-propen-1-one Aldrich 11970-100G 98.0%
CAS NUMBER: 94-41-7
trans-cinnamaldehyde  Aldrich C80687-25G 99%, stored under nitrogen prior to use
CAS NUMBER: 14371-10-9
1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-ene Aldrich 139009-25G 98%
CAS NUMBER: 6674-22-2
Methanol Sigma-Aldrich 32213N-2.5L puriss. P.a., ACS reagent, reag. ISO, reag. Ph. Eur. ≥99.8% (GC)
CAS NUMBER: 67-56-1
Dichloromethane Fischer Chemical D/1852/17X Analytic reagent grade, stabilized with amylene
CAS NUMBER: 9/2/1975
n-Heptane Fischer Chemical H/0160/17X Analytic reagent grade
CAS NUMBER: 142-82-5

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References

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