توليف فراغي للغاية من 1،6-Ketoesters وساطة من قبل أيوني السوائل: رد فعل ثلاثي مكون تمكين الوصول السريع إلى فئة جديدة من الاسعار المنخفضة الوزن الجزيئي Gelators

Chemistry

Your institution must subscribe to JoVE's Chemistry section to access this content.

Fill out the form below to receive a free trial or learn more about access:

 

Cite this Article

Copy Citation | Download Citations

Sundén, H., Ta, L., Axelsson, A. Highly Stereoselective Synthesis of 1,6-Ketoesters Mediated by Ionic Liquids: A Three-component Reaction Enabling Rapid Access to a New Class of Low Molecular Weight Gelators. J. Vis. Exp. (105), e53213, doi:10.3791/53213 (2015).

Please note that all translations are automatically generated.

Click here for the english version. For other languages click here.

Abstract

Introduction

TOC 1

(فوق) تركيب ثلاثي مكون من 1،6-ketoesters: فئة جديدة من الاسعار المنخفضة gelators الوزن الجزيئي.

السوائل الأيونية (ILS) لديها استقرار عالية، وتقلب أسعار منخفضة، وعدم قابليتها للاشتعال، وبالتالي جعلت اهتمام وسائل الإعلام رد فعل آمنة والمذيبات مثالية لإعادة التدوير. 1-3 imidazoliums الألكيل هي نوع معين من السوائل الأيونية أنه في وجود قاعدة ، يمكن deprotonated لإصدار-N الحلقية غير المتجانسة carbene (NHC). 4 في مجال organocatalysis، NHCs، التي تعمل تحت مسارات رد فعل متميزة، وقد وجدت استخدام على نطاق واسع في مجموعة واسعة من ردود الفعل العامة. 5-11

وعلى الرغم من ذلك، فإن العلاقة بين ILS وformin السندات CCز NHC الحفز غير مستكشفة نسبيا. ومع ذلك، فقد تم الإبلاغ عن NHCs المستمدة من ILS لتحفيز CC السندات تشكيل ردود الفعل مثل التكثيف الجاوي وردود الفعل ستتر. 12-22 فعلى سبيل المثال، أظهرت ديفيس وآخرون أن ILS المستمدة من thiazoliums N-ألكيل بمثابة precatalysts في تشكيل الجاوي من بنزيلديهايد 12

في الآونة الأخيرة، وتشن وزملاء العمل توسيع هذا المفهوم باستخدام imidazolium استنادا IL، 1 إيثيل-3-الميثيل imidazolium خلات (EMIMAc)، لأداء التكثيف الجاوي على 5 hydroxymethylfurfural (HMF) لتوليد 5،5 '-di (hydroxymethyl) furoin (DHMF). 23 وبالنظر إلى أن وILS المتاحة تجاريا وتوفر وسيلة غير مكلفة لتوليد NHCs، ونحن مهتمون في التحقيق في ما أنواع أخرى من ردود الفعل ILS يمكن أن تؤدي. تحقيقا لهذه الغاية، وجدنا أن الألكيل imidazoliums يمكن أن تستخدم بكفاءة precatalysts في المترافقة additi الرسميعلى الألدهيدات غير المشبعة إلى الجالكونات (الشكل 1) إعطاء 1،6-ketoesters. وIL الأكثر كفاءة، EMIMAc، ويعزز رد فعل فراغي للغاية بين سينمالدهيد وكالكون. يحدث رد فعل مع تفضيل عالية لمكافحة -diastereomer و-ketoesters 1،6 يمكن عزل في عوائد تصل إلى 92٪. 24،25،26

الشكل 1
الشكل 1: IL بوساطة ثلاثة مكونات، بالإضافة فراغي من سينمالدهيد إلى كالكون.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. غرام النطاق توليف الميثيل 6 أوكسو-3،4،6-triphenylhexanoate

  1. الجاف 1-ايثيل-3-الميثيل خلات imidazolium (EMIMAc) في قاع القارورة المستديرة حول المبخر الدوار في 10 ميللي بار، 40 ° C لمدة 1 ساعة.
  2. إضافة 2.1 غرام من EMIMAc الجافة و 1.0 غرام من 1،3-ثنائي-2-propen-1-واحد إلى 100 مل قارورة أسفل جولة مزودة محرك مغناطيسي.
  3. إضافة 2.019 مل من الميثانول و 2.3 غرام من سينمالدهيد إلى القارورة.
  4. في درجة حرارة الغرفة (22 ° C) حل الخليط في 60 مل من ثنائي كلورو ميثان بواسطة التحريك لمدة 1 دقيقة.
  5. بعد ذلك إضافة 0.37 مل من 1.8 diazabicyclo [5.4.0] undec-7-الشم (DBU) إلى خليط اثارة (الخطوة 1.4) وسقف أسفل القارورة المستديرة.
  6. اثارة مع شريط مغناطيسي بسرعة 500 دورة في الدقيقة في درجة حرارة الغرفة (22 ° C).
  7. تحقق الانتهاء من رد الفعل مع 1 H NMR 24 ابحث عن اختفاء الرابطة المزدوجة من كالكون في المنطقة 7.8 جزء في المليون.
  8. عندما وصلت إلى رد فعل استكمال إزالة المواد المتطايرة على المبخر الدوار في 10 ميللي بار، 20 درجة مئوية لمدة 15 دقيقة.
  9. إضافة 50 مل الميثانول إلى بقايا حل EMIMAc عن طريق اثارة مع شريط مغناطيسي.
  10. إزالة المواد الصلبة من جدران القارورة عن طريق اثارة بعنف مع شريط مغناطيسي بسرعة 750 دورة في الدقيقة لمدة 30 دقيقة. إذا لزم الأمر، واستخدام ملعقة لإزالة المواد الصلبة المتبقية من الجدران.
  11. تصفية الخليط على فريت (حجم المسام 3).
  12. تغسل مع 20 مل إضافية من الميثانول. إذا كان المطلوب إعادة تدوير EMIMAc تتبخر الراشح المثيلي. (الخطوة 2.1).
  13. لا تزال على فريت، تقسيم بلطف كعكة فلتر (من الخطوة 1.11) إلى أجزاء أصغر مع ملعقة ونقل المواد الصلبة عن طريق قمع مسحوق لوزن ما قبل الجولة أسفل القارورة وتجفيف المواد الصلبة تحت فراغ.
  14. وزن القارورة وحساب العائد.
  15. تحليل المنتج من قبل 1 H NMR (الخطوة 1.7). مقارنة مع أطياف عنها. 24
عنوان "> 2. تدوير EMIMAc

  1. إزالة المواد المتطايرة من خليط المثيلي (من الخطوة 1.12) تحت ضغط منخفض من 10 ميللي بار، عند 40 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة.
  2. تحليل الناتج النفط بنسبة 1 H NMR و 13 C NMR للتأكد من أن EMIMAc موجود. 24
  3. استخدام EMIMAc المعاد تدويرها بدءا من الخطوة 1.2.

3. دبق

  1. إعداد محلول المخزون
    1. إضافة 200 ملغ من مادة 6 أوكسو-3،4،6-triphenylhexanoate (المنتج من الخطوة 1.15) وشريط مغناطيسي إلى قارورة. إضافة 2.0 مل ثنائي كلورو ميثان بحل ketoester. وقد حل ضجة حتى كل شيء.
  2. دبق
    1. إضافة 50 مل من هيبتان إلى كوب 500 مل. إضافة 1.5 مل من محلول المخزون إلى هيبتان. يحرك بسرعة لضمان خلط الكافي واسمحوا الوقوف دون اثارة في درجة حرارة الغرفة حتى يحدث دبق.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

كما يتضح أعلاه، EMIMAc بمثابة precatalyst في إضافة المترافقة الرسمية للα، β-غير المشبعة ألدهيد إلى الجالكونات. وتم التحقيق أيضا الأخرى المتاحة تجاريا ILS استنادا imidazolium مثل كلوريد 1-ايثيل-3-methylimidazolium (EMIMCl) وكلوريد 1-بوتيل-3-methylimidazolium (BMIMCl)، ومع ذلك، هذه التفاعلات شرع في انخفاض العوائد مشيرا الى ان أنيون خلات قد يكون مهم للتفاعل (الجدول 1، دخول 03/01). 27،28 *

* دور أنيون في هذا التفاعل هو في الوقت الحالي غير واضح. لترى دراسات عن دور أنيون في NHC الحفز، يحيل الى 27 و 28.

الجدول 1

الجدول 1: تحسين أوضاع رد فعل لتركيب 1.

كانت> اخر يشيع استخدامها precatalysts NHC مثل A و B أقل كفاءة من EMIMAc وأعطى ketoester 1 في 33٪ و 46٪ عوائد على التوالي (الجدول 1، دخول 4 و 6). وبالإضافة إلى ذلك، لتحقيق رد فعل كفاءة استخدام المشترك مذيب أمر ضروري، حيث يقدم المشارك المذيبات مرحلة رد الفعل متجانس من قبل كل من تذويب المنتج IL ونهاية. بوصفه مشاركا من المذيبات، شريطة ثنائي كلورو ميثان على أفضل نتيجة فيما يتعلق العائد رد فعل. وقد بذلت جهود للعثور على مذيب أكثر اعتدالا. الميثانول والأسيتونتريل ممكنة لاستخدام المشارك المذيبات ولكن على حساب انخفاض العوائد (الجدول 1، دخول 7 و 8) أيضا. اختيار قاعدة مهم أيضا، دون قاعدة أضاف يمكن ملاحظة أي رد فعل (الجدول 1، دخول 9). تم العثور على DBU أن تكون القاعدة المثلى (الجدول 1، دخول 1) إلا أن قواعد الكربونات أيضا قابلة للحياة إعطاء تحويل بالكامل في غضون 1.5 ساعة ولكن مع ارتفاع درجة ستشكيل و ثانوي (الجدول 1، دخول 11، 72٪ العائد). قواعد أكثر اعتدالا مثل ثلاثي الإيثيلامين أعطى فقط كميات ضئيلة من الناتج (الجدول 1، دخول 10). يمكن أن تختلف وعلاوة على ذلك، المكونات الفردية للIL بوساطة تفاعل ثلاثة عناصر لإدخال العديد من المجموعات الوظيفية إلى العمود الفقري ketoester. الجالكونات تحمل الإلكترون التبرع الجماعات وبدائل الهالوجين وجيد التحمل والمضي قدما في المرتبة العالية وغلة جيدة (الشكل 2، إدخالات 2-10). على سبيل المثال، ketoester 6 تحمل-المستبدلة برومو على الحلقة العطرية، سقالة مريحة للكيمياء عبر اقتران، يمكن أن تكون معزولة في 75٪ الغلة. ويمكن أيضا أن α، β-غير المشبعة ألدهيد تغييرها السماح بإدخال والكلوروفورم، وميثيل ميثوكسي-المجموعة على العمود الفقري ketoester دون التأثير على الانتقائية أو العائد (الشكل 2، إدخالات 11-13). الكحول وعلاوة على ذلك، تختلف الأولية مثل الايثانول وكحول البنزيل يمكن ل سيتم عرض يسوتو (الشكل 2، إدخالات 14 و 15).

الرقم 2
الشكل 2: (2.5 EQUIV) نطاق رد الفعل من إضافة المترافقة الرسمية للα،-β غير المشبعة الألدهيدات إلى الجالكونات (أ) ردود الفعل أجريت في RT، ثنائي كلورو ميثان، DBU (0.5 EQUIV)، IL، ألدهيد (3 EQUIV). ، كالكون (1 EQUIV. 0.08 M)، والكحول (10 EQUIV). (ب) غلة الرجوع إلى عوائد معزولة بعد تنقيتها. تعديل من إشارة 24.

والجدير بالذكر ردود الفعل هي فراغي للغاية، وفقط يتم الحصول على مكافحة -diastereoisomer. تم تحديد diphenylethylene vicinal المنحى المضادة عن طريق تحليل الأشعة السينية على مجمع 3 (الشكل 3).

JPG "/>
الرقم 3: ORTEP رسم ketoester 3. إعادة طباعة بإذن من المرجع 24.

كما هو مبين في ketoester نقية 1 يمكن الحصول على بعد تشكل جزءا من العملية وغسل بروتوكول بسيط. وIL ومن ثم يمكن إعادة تدويرها بعد تبخر الحل المثيلي. وقد أعيد تدويرها وIL تصل إلى خمس مرات مع أي انخفاض في العائد رد فعل. 24

وعلاوة على ذلك، للketoesters 1،6 هي أيضا gelators قوية في المذيبات الهيدروكربونية مثل الهكسان وهيبتان (الشكل 4). 29 دبق هو تركيز تعتمد وketoester 1 gelates بالفعل بتركيز 2 ملغ / مل في غضون 10 دقيقة. في تركيزات أعلى يحدث دبق في غضون دقائق. ودبق هو عكسها وإضافة ثنائي كلورو ميثان أو التدفئة سيتم إعادة بحل-وketoester.

ig4.jpg "/>
الرقم 4: دبق في هيبتان (أ و ب) من هلامة عضوية gelator 1 في هيبتان (5 ملغ / مل). (ج) جل إزالة من الكأس.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

استنادا إلى -configuration المضادة التي يحددها التحليل بالأشعة السينية ketoester 3 وعلى التحقيق الآلية التي اقترحها بوده وزملاء العمل 30 واقترح مسار التفاعل التالي (الشكل 5). نزع بروتون من IL يولد نوعا NHC. وNHC يتفاعل مع ألدهيد غير مشبعة لتشكيل بريسلو سيطة أولا بريسلو المتوسطة وكالكون رد فعل في رد فعل عبر الجاوي لتشكيل ديين II. المتوسط ​​الثاني يخضع لإعادة ترتيب أوكسي كوبيه عبر دولة قارب الانتقالية (TS)، وتحديد مراكز stereogenic المنحى المضادة III. بعد tautomerization، يتفاعل أسيل azolium IV مع الميثانول إلى تسليم المنتج وتجديد المحفز.

الرقم 5
الرقم 5: دورة المحفز إضافة NHC المحفزة للكالكون إلى سينمالدهيد (R = عني، وآخرون). إعادةطباعة بإذن من المرجع 24.

خطوة حاسمة الأهمية هي تسلسل إضافة الكواشف. إذا لم يتم إضافة DBU كما الكاشف الماضي غلة رد فعل تميل الى ان تصبح منخفضة جدا. ويوصى أيضا أن تتبخر EMIMAc قبل الاستخدام منذ المبلغ المتبقي من التقلب الحاضر المواد في EMIMAc قد يؤدي إلى المنتجات الثانوية. في خطوة الغسيل (1.12) في أجزاء كبيرة من المنتج يجب سحقهم من أجل الحصول على مادة نقية بما فيه الكفاية.

استكشاف الأخطاء وإصلاحها

الدولة هلام هي دولة متبدل الاستقرار والمواد الهلامية تصبح حتما محبب مع مرور الوقت. ومع ذلك، إذا كان الهلام هي محببة مباشرة بعد تشكيل سبب محتمل يمكن أن يكون أن تجري دبق في لتركيز gelator عالية.

في الوقت الحاضر، تحتاج إلى ردود الفعل التي ستجرى مع الكميات الزائدة من EMIMAc، ألدهيد والميثانول من أجل تحقيق التحويل عالية. من منظور الكفاءةهذه ليست المثلى ولكن أقل شحنات إما الكواشف تؤدي إلى عوائد رد فعل انخفضت.

توليف للketoesters 1،6 هو فراغي للغاية، العائدات في حالة جيدة لعوائد ممتازة. بالإضافة إلى ذلك، بروتوكول غسل كفاءة يجعل المنتج نهاية ketoester نقية دون الحاجة ل-تطالب المذيبات اللوني. طرق بديلة للوصول بشكل انتقائي functionalized غاية 1،6-ketoesters هي إلى حد كبير أكثر شاقة.

ونظرا لتركيب سهل من 1 طريق تفاعل ثلاثة عناصر، والمنهجية المقدمة تقدم طريقة سريعة لتوليد التنوع الجزيئي. جنبا إلى جنب مع قوة من 1 باعتبارها organogelator، هذه التقنية وبالتالي يمكن استخدامها لتقييم سريع للketoesters-1،6 كطبقة جديدة من LMWG. طريقة يسمح إنتاج gelators مصممة مع خصائص مرغوب فيه، مما يتيح الوصول إلى مواد جديدة.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
1-ethyl-3-methyl imidazolium acetate Aldrich 51053-100G-F Produced by BASF ≥90%, dried on a rotary evaporated before use (10 mBar, 40 °C, 1 hr)
CAS NUMBER: 143314-17-4
1,3-diphenyl-2-propen-1-one Aldrich 11970-100G 98.0%
CAS NUMBER: 94-41-7
trans-cinnamaldehyde  Aldrich C80687-25G 99%, stored under nitrogen prior to use
CAS NUMBER: 14371-10-9
1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-ene Aldrich 139009-25G 98%
CAS NUMBER: 6674-22-2
Methanol Sigma-Aldrich 32213N-2.5L puriss. P.a., ACS reagent, reag. ISO, reag. Ph. Eur. ≥99.8% (GC)
CAS NUMBER: 67-56-1
Dichloromethane Fischer Chemical D/1852/17X Analytic reagent grade, stabilized with amylene
CAS NUMBER: 9/2/1975
n-Heptane Fischer Chemical H/0160/17X Analytic reagent grade
CAS NUMBER: 142-82-5

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Hallett, J. P., Welton, T. Room-Temperature Ionic Liquids: Solvents for Synthesis and Catalysis. 2. Chem. Rev. 111, 3508-3576 (2011).
  2. Welton, T. Room-Temperature Ionic Liquids. Solvents for Synthesis and Catalysis. Chem. Rev. 99, 2071-2084 (1999).
  3. Vora, H. U., Wheeler, P., Rovis, T. Exploiting acyl and enol azolium intermediates via N-hetero- cyclic carbene-catalyzed reactions of α-reducible aldehydes. Adv. Synth. Catal. 354, 1617-1639 (2012).
  4. Holloczki, O., et al. Carbenes in ionic liquids. New J. Chem. 34, 3004-3009 (2010).
  5. Enders, D., Balensiefer, T. Nucleophilic Carbenes in Asymmetric Organocatalysis. Acc. Chem. Res. 37, 534-541 (2004).
  6. Enders, D., Niemeier, O., Henseler, A. Organocatalysis by N-Heterocyclic Carbenes. Chem. Rev. 107, 5606-5655 (2007).
  7. List, B. Enamine Catalysis Is a Powerful Strategy for the Catalytic Generation and Use of Carbanion Equivalents. Acc. Chem. Res. 37, 548-557 (2004).
  8. Nair, V., Bindu, S., Sreekumar, V. N-Heterocyclic carbenes: Reagents, not just ligands! Angew. Chem. Int. Ed. 43, 5130-5135 (2004).
  9. Marion, N., Dìez-González, S., Nolan, S. P. N-Heterocyclic Carbenes as Organocatalysts. Angew. Chem. Int. Ed. 46, 2988-3000 (2007).
  10. Biju, A. T., Kuhl, N., Glorius, F. Extending NHC-Catalysis: Coupling Aldehydes with Unconventional Reaction Partners. Acc. Chem. Res. 44, 1182-1195 (2011).
  11. Bugaut, X., Glorius, F. Organocatalytic umpolung: N-heterocyclic carbenes and beyond. Chem. Soc. Rev. 41, 3511-3522 (2012).
  12. Davis, hj Jr., Forrester, K. J. Thiazolium-ion based organic ionic liquids (OILs).1,2 Novel OILs which promote the benzoin condensation. Tetrahedron Lett. 40, 1621-1622 (1999).
  13. Xu, L. -W., Gao, Y., Yin, J. -J., Li, L., Xia, C. -G. Efficient and mild benzoin condensation reaction catalyzed by simple 1-N-alkyl-3-methylimidazolium salts. Tetrahedron Lett. 46, 5317-5320 (2005).
  14. Jiang, F. S., Yu, H., Gao, G., Xie, R. G. Benzoin condensation in imidazolium based room-temperature ionic liquids. Chin. Chem. Lett. 16, 321-324 (2005).
  15. Estager, J., Lévêque, J. M., Turgis, R., Draye, M. Solventless and swift benzoin condensation catalyzed by 1-alkyl-3-methylimidazolium ionic liquids under microwave irradiation. J. Mol. Catal. A: Chem. 256, 261-264 (2006).
  16. Estager, J., Lévêque, J. -M., Turgis, R., Draye, M. Neat benzoin condensation in recyclable room-temperature ionic liquids under ultrasonic activation. Tetrahedron Lett. 48, 755-759 (2007).
  17. Orsini, M., Chiarotto, I., Elinson, M. N., Sotgiu, G., Inesi, A. Benzoin condensation in 1,3-dialkylimidazolium ionic liquids via electrochemical generation of N-heterocyclic carbene. Electrochem. Commun. 11, 1013-1017 (2009).
  18. Dunn, M. H., Cole, M. L., Harper, J. B. Effects of an ionic liquid solvent on the synthesis of [gamma]-butyrolactones by conjugate addition using NHC organocatalysts. RSC Advances. 2, 10160-10162 (2012).
  19. Kelemen, Z., Holloczki, O., Nagy, J., Nyulaszi, L. An organocatalytic ionic liquid. Org. Biomol. Chem. 9, 5362-5364 (2011).
  20. Yu, F. -L., Zhang, R. -L., Xie, C. -X., Yu, S. -T. Synthesis of thermoregulated phase-separable triazolium ionic liquids catalysts and application for Stetter reaction. Tetrahedron. 66, 9145-9150 (2010).
  21. Aupoix, A., Vo-Thanh, G. Solvent-free synthesis of alkylthiazolium-based ionic liquids and their use as catalysts in the intramolecular Stetter reaction. Synlett. 1915-1920 (2009).
  22. Yu, F. -L., Jiang, J. -J., Zhao, D. -M., Xie, C. -X., Yu, S. -T. Imidazolium chiral ionic liquid derived carbene-catalyzed conjugate umpolung for synthesis of [gamma]-butyrolactones. RSC Advances. 3, 3996-4000 (2013).
  23. Liu, D., Zhang, Y., Chen, E. Y. X. Organocatalytic upgrading of the key biorefining building block by a catalytic ionic liquid and N-heterocyclic carbenes. Green Chem. 14, 2738-2746 (2012).
  24. Ta, L., Axelsson, A., Bijl, J., Haukka, M., Sundén, H. Ionic Liquids as Precatalysts in the Highly Stereoselective Conjugate Addition of α,β-Unsaturated Aldehydes to Chalcones. Chem. Eur. J. 20, 13889-13893 (2014).
  25. Nair, V., et al. Nucleophilic Heterocyclic Carbene Catalyzed Annulation of Enals to Chalcones in Methanol: A Stereoselective Synthesis of Highly Functionalized Cyclopentanes. Org. Lett. 11, 2507-2510 (2009).
  26. Ma, J., Huang, Y., Chen, R. N-Heterocyclic carbene-catalyzed (NHC) three-component domino reactions: highly stereoselective synthesis of functionalized acyclic ϵ-ketoesters. Org. Biomol. Chem. 9, 1791-1798 (2011).
  27. Domingo, L. R., Saez, J. A., Arno, M. A DFT study on the NHC catalysed Michael addition of enols to α,β-unsaturated acyl-azoliums. A base catalysed C-C bond-formation step. Org. Biomol. Chem. 12, 895-904 (2014).
  28. Kaeobamrung, J., Mahatthananchai, J., Zheng, P., Bode, J. W. An Enantioselective Claisen Rearrangement Catalyzed by N-Heterocyclic Carbenes. J. Am. Chem. Soc. 132, 8810-8812 (2010).
  29. Zweep, N., van Esch, J. H. Functional Molecular Gels. The Royal Society of Chemistry. 1-29 (2014).
  30. Chiang, P. -C., Kaeobamrung, J., Bode, J. W. Enantioselective, Cyclopentene-Forming Annulations via NHC-Catalyzed Benzoin−Oxy-Cope Reactions. J. Am. Chem. Soc. 129, 3520-3521 (2007).

Comments

0 Comments


    Post a Question / Comment / Request

    You must be signed in to post a comment. Please or create an account.

    Usage Statistics