Mycket stereoselektiv syntes av 1,6-ketoestrar medierad av joniska lösningar: En tre-komponent Reaktion möjliggör snabb tillgång till en ny klass av lågmolekylära Gelators

Chemistry

Your institution must subscribe to JoVE's Chemistry section to access this content.

Fill out the form below to receive a free trial or learn more about access:

 

Cite this Article

Copy Citation | Download Citations

Sundén, H., Ta, L., Axelsson, A. Highly Stereoselective Synthesis of 1,6-Ketoesters Mediated by Ionic Liquids: A Three-component Reaction Enabling Rapid Access to a New Class of Low Molecular Weight Gelators. J. Vis. Exp. (105), e53213, doi:10.3791/53213 (2015).

Please note that all translations are automatically generated.

Click here for the english version. For other languages click here.

Abstract

Introduction

TOC 1

(Ovan) Tre-komponent syntes av 1,6-ketoestrar: en ny klass av lågmolekylära gelators.

Joniska vätskor (ILS) har hög stabilitet, låg flyktighet, obrännbarhet och har därför gjorts uppmärksamhet som säkra reaktionsmedier och ideala lösningsmedel för återvinning. 1-3 dialkyl imidazoliums är en viss typ av joniska vätskor som, i närvaro av en bas , kan deprotoneras att göra en N-heterocykliska carbene (NHC). 4 När det gäller organocatalysis, NHCs, arbetar under olika reaktionsvägar, har funnit utbredd användning i ett brett spektrum av generiska reaktioner. 5-11

Trots detta, anslutningen mellan ILS och CC bindning forming NHC-katalys är relativt outforskat. Ändå NHCs härledd från ILS har rapporterats katalysera CC bindningsbildande reaktioner, såsom bensoin kondensation och Stetter-reaktionen. 12-22 Exempelvis Davis et al. Har visat att ILS härledda från N-alkyl thiazoliums tjäna som precatalysts i bildandet av bensoin från bensaldehyd. 12

På senare tid, Chen och medarbetare utökat detta koncept med hjälp av en imidazolium baserad IL, 1-etyl-3-metyl imidazolium acetat (EMIMAc), att utföra bensoin kondens på 5-hydroximetylfurfural (HMF) för att generera 5,5 "-di (hydroximetyl) Furoin (DHMF). 23 Eftersom ILS är kommersiellt tillgängliga och erbjuder ett billigt sätt att generera NHCs, var vi intresserade av att undersöka vad andra typer av reaktioner ILS kunde utföra. För detta ändamål har vi funnit att dialkyl imidazoliums effektivt skulle kunna användas som precatalysts i det formella konjugatet additipå omättade aldehyder till chalkoner (Figur 1), vilket gav 1,6-ketoestrar. Det mest effektiva IL, EMIMAc, främjar en mycket stereoselektiv reaktion mellan kanelaldehyd och chalkon. Reaktionen sker med hög preferens för anti -diastereomeren och de 1,6-ketoestrar kan isoleras i utbyten på upp till 92%. 24,25,26

Figur 1
Figur 1: IL-medierad tre-komponent, stereo tillsats av kanelaldehyd till chalkon.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. gramskala syntes av metyl 6-oxo-3,4,6-triphenylhexanoate

  1. Torr 1-etyl-3-metyl imidazolium acetat (EMIMAc) i en rundbottnad kolv på en rotationsindunstare vid 10 mbar, 40 ° C under 1 timme.
  2. Lägg 2,1 g torr EMIMAc och 1,0 g 1,3-difenyl-2-propen-1-en till en 100 ml rundbottnad kolv utrustad med en magnetisk omrörare.
  3. Lägg 2.019 ml metanol och 2,3 g kanelaldehyd till kolven.
  4. Vid rumstemperatur (22 ° C) lösa upp blandningen i 60 ml diklormetan genom omrörning under 1 minut.
  5. Därefter till 0,37 ml 1,8-diazabicyklo [5.4.0] undec-7-en (DBU) till den omrörda blandningen (steg 1,4) och locket rundkolven.
  6. Rör om med en magnetisk omrörarstav i en hastighet av 500 varv per minut vid rumstemperatur (22 ° C).
  7. Kontrollera avslutad reaktion med ett H-NMR. 24 Leta efter försvinnandet av dubbelbindningen i chalkon i 7,8 ppm området.
  8. När reaktionen har nått slutförande avlägsna de flyktiga ämnena på en roterande indunstare vid 10 mbar, 20 ° C under 15 minuter.
  9. Lägg 50 ml metanol till återstoden för upplösning av EMIMAc genom omröring med en magnetisk omrörarstav.
  10. Avlägsna det fasta materialet från väggarna i kolven genom att röra våldsamt med en magnetisk omrörarstav i en hastighet av 750 varv per minut under 30 minuter. Om det behövs, använd en spatel för att ta bort kvarvarande fasta partiklar från väggarna.
  11. Filtrera blandningen på en fritta (porstorlek 3).
  12. Tvätta med ytterligare 20 ml metanol. Om återvinning av EMIMAc önskas avdunsta metanol filtratet. (steg 2,1).
  13. Fortfarande på frittan, försiktigt dela upp filterkakan (från steg 1,11) i mindre bitar med en spatel och överföra de fasta ämnena via en pulvertratt till en förvägd kolv med rund botten och torka det fasta materialet under vakuum.
  14. Väg kolven och beräkna avkastningen.
  15. Analysera produkten med ett H-NMR (steg 1,7). Jämför med rapporterade spektra. 24
Titeln "> 2. Återvinning av EMIMAc

  1. Avlägsna de flyktiga ämnena från den metanolblandning (från steg 1,12) under reducerat tryck av 10 mbar, vid 40 ° C under 30 minuter.
  2. Analysera den resulterande oljan med 1 H NMR och 13C NMR för att kontrollera att EMIMAc är närvarande. 24
  3. Använd den återvunna EMIMAc början från steg 1.2.

3. Gelning

  1. Framställning av en stamlösning
    1. Tillsätt 200 mg metyl-6-oxo-3,4,6-triphenylhexanoate (produkten från steg 1,15) och en magnetisk omrörarstav till en flaska. Lägg 2,0 ml diklormetan för att lösa ketoestern. Rör tills allt har löst sig.
  2. Gelning
    1. Tillsätt 50 ml heptan till en 500 ml bägare. Lägg 1,5 ml av stamlösningen till heptan. Rör snabbt för att säkerställa tillräcklig blandning och låt stå utan omrörning vid rumstemperatur tills gelning inträffar.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Såsom exemplifierats ovan, EMIMAc tjäna som en förkatalysator i den formella konjugataddition av α, β-omättad aldehyd till chalkoner. Andra kommersiellt tillgängliga imidazoliumsalter baserade ILS såsom en-etyl-3-metylimidazolium-klorid (EMIMCl) och 1-butyl-3-metylimidazolium-klorid (BMIMCl) undersöktes också, emellertid, dessa reaktioner fortskred i lägre utbyten, vilket indikerar att acetatanjon kan vara viktigt med avseende på reaktivitet (tabell 1, post 1-3). 27,28 *

* Rollen av anjonen i denna reaktion är för närvarande oklart. För studier om vilken roll anjonen i NHC-katalys se referenser 27 och 28.

Bord 1

Tabell 1: Optimering av reaktionsbetingelser för syntes av en.

såsom A och B var mindre effektiva än EMIMAc och gav ketoester 1 i 33% och 46% avkastning, respektive (tabell 1, post 4 och 6). Dessutom, för att uppnå en effektiv reaktion användning av ett samlösningsmedel är nödvändig, där hjälplösningsmedlet ger en homogen fas reaktion genom både upplösning av IL och slutprodukten. Som ett samlösningsmedel, diklormetan gav det bästa resultatet med avseende på reaktionsutbytet. Arbetet med att hitta en mer godartad lösningsmedel gjordes; metanol och acetonitril är också möjliga att använda som samlösningsmedel men på bekostnad av lägre utbyten (tabell 1, inträde 7 och 8). Valet av bas är också viktig, utan tillsatt bas kan observeras ingen reaktion (tabell 1, post 9). DBU befanns vara den optimala basen (tabell 1, post 1) men karbonat baser var också lönsamt att ge full konvertering inom 1,5 timmar, men med en högre grad of biproduktbildning (tabell 1, post 11, 72% utbyte). Mildare baser såsom trietylamin gav endast spårmängder av produkt (tabell 1, post 10). Vidare är de enskilda komponenterna i IL medierad tre-komponents reaktion kan varieras för att introducera flera funktionella grupper till ketoestern ryggraden. Chalkoner som bär elektrondonerande grupper och halogensubstituenter tolereras väl och fortsätt i hög dr och goda utbyten (figur 2, poster 2-10). Exempelvis ketoester 6 uppbär en brom-substituent på den aromatiska ringen, en bekväm ställning för korskopplingskemi, kan isoleras i 75% utbyte. Den α, β-omättad aldehyd kan också ändras som tillåter införandet av en kloro-, metyl- och metoxi-gruppen på ketoestern ryggraden utan att påverka selektiviteten eller utbytet (figur 2, poster 11-13). Dessutom olika primära alkoholer, såsom etanol och bensylalkohol kan en LSO införas (Figur 2, poster 14 och 15).

Figur 2
Figur 2:. (. 2,5 ekv) Reaktion omfattningen av formella konjugataddition av a, p-omättade aldehyder till chalkoner (a) Reaktioner utfördes vid RT, diklormetan, DBU (. 0,5 ekv), IL, aldehyd (3 ekv.) , chalkon (1 ekv. 0,08 M), alkohol (10 ekvivalenter.). (B) ger avser isolerade utbyten efter rening. Modifierad från 24 referens.

Noterbart är reaktionerna är mycket stereo och endast anti -diastereoisomer erhålls. Den anti -orienterad vicinala difenyletylen bestämdes genom röntgenanalys på förening 3 (Figur 3).

jpg "/>
Figur 3: ORTEP ritning av ketoester 3. Åter ut med tillstånd från 24 referens.

Såsom visas den rena ketoestern 1 kan erhållas efter en enkel upparbetning och tvättprotokoll. IL kan därefter återvinnas efter indunstning av den metanoliska lösningen. IL har återvinnas upp till fem gånger med någon minskning av reaktionsutbytet. 24

Dessutom är de 1,6-ketoestrar är också potenta gelators i kolvätelösningsmedel såsom hexan och heptan (Figur 4). 29 Gelningen är koncentrationsberoende och ketoester 1 gelatineras redan vid en koncentration av 2 mg / ml inom 10 min. Vid högre koncentrationer sker gelningen inom en min. Gelningen är reversibel och tillsats av diklormetan eller uppvärmning kommer på nytt att upplösa ketoester.

ig4.jpg "/>
Figur 4: Gelning i heptan (a och b) organogelen av gelator 1 i heptan (5 mg / ml).. (C) Gel avlägsnas från bägaren.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Baserat på den anti-konfiguration bestäms av röntgenanalys av ketoester 3 och den mekanistiska utredning föreslagits av Bode och medarbetare 30 följande reaktionsvägen föreslås (Figur 5). Deprotonering av IL genererar NHC arter; NHC reagerar med den omättade aldehyden för att bilda den Breslow mellanliggande I. Breslow mellanliggande och chalkon reagerar i en tvär bensoin reaktion för att bilda dien II. Mellan II genomgår en oxy-Cope ombildning via båt övergångstillstånd (TS), fastställandet av anti orienterade stereogena centra III. Efter tautomerisering, reagerar acyl azolium IV med metanol för att leverera produkten och regenerering av katalysatorn.

Figur 5
Figur 5: Katalytisk cykel av NHC-katalyserade tillsats av chalkon till cinnamaldehyd (R = Me, Et). Re-ut med tillstånd från 24 referens.

Kritiska steget av betydelse är tillsatsen sekvensen av reagensen. Om DBU inte läggs till som sista reagens reaktions avkastningen tenderar att bli mycket låg. Det rekommenderas också att förånga EMIMAc före användning eftersom restmängd av flyktigt material som föreligger i EMIMAc kan leda till biprodukter. I tvättsteget (1,12) de stora bitar av produkten måste krossas för att erhålla tillräckligt rent material.

Felsökning

Geltillståndet är ett metastabilt tillstånd och gelerna oundvikligen att bli kornig över tiden. Men om gelerna är kornig direkt efter bildning en möjlig orsak kan vara att gelningen utförs vid en för hög gelator koncentration.

För närvarande är de reaktioner måste utföras med överskottsmängder av EMIMAc, aldehyd och metanol för att uppnå en hög omvandling. Från effektivitetssynpunktDetta är inte optimalt men lägre belastningar av antingen reagens resulterar i minskade reaktionsutbyten.

Syntesen av 1,6-ketoestrar är mycket stereoselektiv, fortsätter i goda till utmärkta utbyten. Dessutom kan en effektiv tvättprotokollet gör en ren ketoester slutprodukt utan behov av lösningsmedel krävande kromatografi. Alternativa metoder för att selektivt komma åt mycket funktionaliserade 1,6-ketoestrar är betydligt mer arbetskrävande.

Med tanke på den enkla syntesen av 1 via en tre-komponent reaktion, den metod som presenteras erbjuder ett snabbt sätt att skapa molekylär mångfald. I kombination med styrkan av en som en organogelator, kan denna teknik således användas för en snabb utvärdering av de 1,6-ketoestrar som en ny klass av LMWG. Metoden möjliggör framställning av skräddarsydda gelators med önskvärda egenskaper, ge tillgång till nya material.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
1-ethyl-3-methyl imidazolium acetate Aldrich 51053-100G-F Produced by BASF ≥90%, dried on a rotary evaporated before use (10 mBar, 40 °C, 1 hr)
CAS NUMBER: 143314-17-4
1,3-diphenyl-2-propen-1-one Aldrich 11970-100G 98.0%
CAS NUMBER: 94-41-7
trans-cinnamaldehyde  Aldrich C80687-25G 99%, stored under nitrogen prior to use
CAS NUMBER: 14371-10-9
1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-ene Aldrich 139009-25G 98%
CAS NUMBER: 6674-22-2
Methanol Sigma-Aldrich 32213N-2.5L puriss. P.a., ACS reagent, reag. ISO, reag. Ph. Eur. ≥99.8% (GC)
CAS NUMBER: 67-56-1
Dichloromethane Fischer Chemical D/1852/17X Analytic reagent grade, stabilized with amylene
CAS NUMBER: 9/2/1975
n-Heptane Fischer Chemical H/0160/17X Analytic reagent grade
CAS NUMBER: 142-82-5

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Hallett, J. P., Welton, T. Room-Temperature Ionic Liquids: Solvents for Synthesis and Catalysis. 2. Chem. Rev. 111, 3508-3576 (2011).
  2. Welton, T. Room-Temperature Ionic Liquids. Solvents for Synthesis and Catalysis. Chem. Rev. 99, 2071-2084 (1999).
  3. Vora, H. U., Wheeler, P., Rovis, T. Exploiting acyl and enol azolium intermediates via N-hetero- cyclic carbene-catalyzed reactions of α-reducible aldehydes. Adv. Synth. Catal. 354, 1617-1639 (2012).
  4. Holloczki, O., et al. Carbenes in ionic liquids. New J. Chem. 34, 3004-3009 (2010).
  5. Enders, D., Balensiefer, T. Nucleophilic Carbenes in Asymmetric Organocatalysis. Acc. Chem. Res. 37, 534-541 (2004).
  6. Enders, D., Niemeier, O., Henseler, A. Organocatalysis by N-Heterocyclic Carbenes. Chem. Rev. 107, 5606-5655 (2007).
  7. List, B. Enamine Catalysis Is a Powerful Strategy for the Catalytic Generation and Use of Carbanion Equivalents. Acc. Chem. Res. 37, 548-557 (2004).
  8. Nair, V., Bindu, S., Sreekumar, V. N-Heterocyclic carbenes: Reagents, not just ligands! Angew. Chem. Int. Ed. 43, 5130-5135 (2004).
  9. Marion, N., Dìez-González, S., Nolan, S. P. N-Heterocyclic Carbenes as Organocatalysts. Angew. Chem. Int. Ed. 46, 2988-3000 (2007).
  10. Biju, A. T., Kuhl, N., Glorius, F. Extending NHC-Catalysis: Coupling Aldehydes with Unconventional Reaction Partners. Acc. Chem. Res. 44, 1182-1195 (2011).
  11. Bugaut, X., Glorius, F. Organocatalytic umpolung: N-heterocyclic carbenes and beyond. Chem. Soc. Rev. 41, 3511-3522 (2012).
  12. Davis, hj Jr., Forrester, K. J. Thiazolium-ion based organic ionic liquids (OILs).1,2 Novel OILs which promote the benzoin condensation. Tetrahedron Lett. 40, 1621-1622 (1999).
  13. Xu, L. -W., Gao, Y., Yin, J. -J., Li, L., Xia, C. -G. Efficient and mild benzoin condensation reaction catalyzed by simple 1-N-alkyl-3-methylimidazolium salts. Tetrahedron Lett. 46, 5317-5320 (2005).
  14. Jiang, F. S., Yu, H., Gao, G., Xie, R. G. Benzoin condensation in imidazolium based room-temperature ionic liquids. Chin. Chem. Lett. 16, 321-324 (2005).
  15. Estager, J., Lévêque, J. M., Turgis, R., Draye, M. Solventless and swift benzoin condensation catalyzed by 1-alkyl-3-methylimidazolium ionic liquids under microwave irradiation. J. Mol. Catal. A: Chem. 256, 261-264 (2006).
  16. Estager, J., Lévêque, J. -M., Turgis, R., Draye, M. Neat benzoin condensation in recyclable room-temperature ionic liquids under ultrasonic activation. Tetrahedron Lett. 48, 755-759 (2007).
  17. Orsini, M., Chiarotto, I., Elinson, M. N., Sotgiu, G., Inesi, A. Benzoin condensation in 1,3-dialkylimidazolium ionic liquids via electrochemical generation of N-heterocyclic carbene. Electrochem. Commun. 11, 1013-1017 (2009).
  18. Dunn, M. H., Cole, M. L., Harper, J. B. Effects of an ionic liquid solvent on the synthesis of [gamma]-butyrolactones by conjugate addition using NHC organocatalysts. RSC Advances. 2, 10160-10162 (2012).
  19. Kelemen, Z., Holloczki, O., Nagy, J., Nyulaszi, L. An organocatalytic ionic liquid. Org. Biomol. Chem. 9, 5362-5364 (2011).
  20. Yu, F. -L., Zhang, R. -L., Xie, C. -X., Yu, S. -T. Synthesis of thermoregulated phase-separable triazolium ionic liquids catalysts and application for Stetter reaction. Tetrahedron. 66, 9145-9150 (2010).
  21. Aupoix, A., Vo-Thanh, G. Solvent-free synthesis of alkylthiazolium-based ionic liquids and their use as catalysts in the intramolecular Stetter reaction. Synlett. 1915-1920 (2009).
  22. Yu, F. -L., Jiang, J. -J., Zhao, D. -M., Xie, C. -X., Yu, S. -T. Imidazolium chiral ionic liquid derived carbene-catalyzed conjugate umpolung for synthesis of [gamma]-butyrolactones. RSC Advances. 3, 3996-4000 (2013).
  23. Liu, D., Zhang, Y., Chen, E. Y. X. Organocatalytic upgrading of the key biorefining building block by a catalytic ionic liquid and N-heterocyclic carbenes. Green Chem. 14, 2738-2746 (2012).
  24. Ta, L., Axelsson, A., Bijl, J., Haukka, M., Sundén, H. Ionic Liquids as Precatalysts in the Highly Stereoselective Conjugate Addition of α,β-Unsaturated Aldehydes to Chalcones. Chem. Eur. J. 20, 13889-13893 (2014).
  25. Nair, V., et al. Nucleophilic Heterocyclic Carbene Catalyzed Annulation of Enals to Chalcones in Methanol: A Stereoselective Synthesis of Highly Functionalized Cyclopentanes. Org. Lett. 11, 2507-2510 (2009).
  26. Ma, J., Huang, Y., Chen, R. N-Heterocyclic carbene-catalyzed (NHC) three-component domino reactions: highly stereoselective synthesis of functionalized acyclic ϵ-ketoesters. Org. Biomol. Chem. 9, 1791-1798 (2011).
  27. Domingo, L. R., Saez, J. A., Arno, M. A DFT study on the NHC catalysed Michael addition of enols to α,β-unsaturated acyl-azoliums. A base catalysed C-C bond-formation step. Org. Biomol. Chem. 12, 895-904 (2014).
  28. Kaeobamrung, J., Mahatthananchai, J., Zheng, P., Bode, J. W. An Enantioselective Claisen Rearrangement Catalyzed by N-Heterocyclic Carbenes. J. Am. Chem. Soc. 132, 8810-8812 (2010).
  29. Zweep, N., van Esch, J. H. Functional Molecular Gels. The Royal Society of Chemistry. 1-29 (2014).
  30. Chiang, P. -C., Kaeobamrung, J., Bode, J. W. Enantioselective, Cyclopentene-Forming Annulations via NHC-Catalyzed Benzoin−Oxy-Cope Reactions. J. Am. Chem. Soc. 129, 3520-3521 (2007).

Comments

0 Comments


    Post a Question / Comment / Request

    You must be signed in to post a comment. Please or create an account.

    Usage Statistics