Síntesis altamente estereoselectiva de 1,6-cetoésteres Mediada por líquidos iónicos: una reacción de tres componentes Habilitación de acceso rápido a una nueva clase de bajo peso molecular gelificantes

Chemistry

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Sundén, H., Ta, L., Axelsson, A. Highly Stereoselective Synthesis of 1,6-Ketoesters Mediated by Ionic Liquids: A Three-component Reaction Enabling Rapid Access to a New Class of Low Molecular Weight Gelators. J. Vis. Exp. (105), e53213, doi:10.3791/53213 (2015).

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Abstract

Introduction

TOC 1

(Arriba) la síntesis de tres componentes de la 1,6-cetoésteres: una nueva clase de gelificantes bajo peso molecular.

Los líquidos iónicos (ILS) tienen alta estabilidad, baja volatilidad, no inflamabilidad y por lo tanto han prestado atención como medios de reacción seguras y solventes ideales para su reciclaje. 1-3 imidazoliums de dialquilo son un cierto tipo de líquidos iónicos que, en presencia de una base , puede ser desprotonado que rendir carbeno N-heterocíclico (NHC). 4 En el campo de organocatálisis, Jornadas Nacionales de Salud, que opera bajo caminos de reacción distintos, han encontrado un amplio uso en una amplia gama de reacciones genéricos. 5-11

A pesar de esto, la conexión entre ILS y formin enlace CCg NHC-catálisis es relativamente inexplorado. Sin embargo, los NHCs derivado de líquidos iónicos han sido reportados para catalizar reacciones de formación de enlace CC tales como la condensación de benzoína y la reacción Stetter. 12-22 Por ejemplo, Davis et al. Han demostrado que ILs derivados de N-alquil thiazoliums sirven como precatalizadores en el formación de benjuí de benzaldehído. 12

Más recientemente, Chen y colaboradores expandido este concepto utilizando un imidazolio basado IL, 1-etil-3-metil imidazolio de etilo (EMIMAc), para llevar a cabo la condensación de benzoína en 5-hidroximetilfurfural (HMF) para generar 5,5 '-di (hidroximetil) furoin (DHMF). 23 Dado que los líquidos iónicos están comercialmente disponibles y ofrecen una forma económica de generar Jornadas Nacionales de Salud, que estaban interesados ​​en la investigación de lo que otros tipos de reacciones ILs podían realizar. Con este fin, hemos encontrado que dialquil imidazoliums eficiente podrían ser utilizados como precatalizadores en el additi conjugado formalesde aldehídos insaturados en a chalconas (Figura 1), dando 1,6-cetoésteres. El más eficiente IL, EMIMAc, promueve una reacción altamente estereoselectiva entre cinamaldehído y chalcona. La reacción se produce con alta preferencia para el diastereómero contra y los 1,6-cetoésteres se puede aislar en rendimientos de hasta 92%. 24,25,26

Figura 1
Figura 1: IL-mediada de tres componentes, la adición estereoselectiva de cinamaldehído a chalcona.

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Protocol

1. Síntesis Gram-escala de metil 6-oxo-3,4,6-triphenylhexanoate

  1. De etilo seco 1-etil-3-metil imidazolio (EMIMAc) en un matraz de fondo redondo en un evaporador rotatorio a 10 mbar, 40 ° C durante 1 hr.
  2. Añadir 2,1 g de EMIMAc seco y 1,0 g de 1,3-difenil-2-propen-1-ona A una matraz de 100 ml de fondo redondo equipado con un agitador magnético.
  3. Añadir 2.019 ml de metanol y 2,3 g de cinamaldehído al matraz.
  4. A temperatura ambiente (22 ° C) disolver la mezcla en 60 ml de diclorometano por agitación durante 1 min.
  5. Posteriormente añadir 0,37 ml de 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) a la mezcla en agitación (paso 1.4) y tapar el matraz de fondo redondo.
  6. Agitar con una varilla de agitación magnética a una velocidad de 500 rpm a temperatura ambiente (22 ° C).
  7. Consultar la finalización de la reacción con 1 H NMR. 24 Look de la desaparición de doble enlace de la chalcona en el área de 7,8 ppm.
  8. Cuando ha alcanzado la reacción finalización eliminar los volátiles en un evaporador rotatorio a 10 mbar, 20 ° C durante 15 min.
  9. Añadir 50 ml de metanol al residuo para disolver el EMIMAc por agitación con una barra de agitación magnética.
  10. Retire los sólidos de las paredes del matraz agitando violentamente con una barra de agitación magnética a una velocidad de 750 rpm durante 30 min. Si es necesario, use una espátula para remover sólidos restantes de las paredes.
  11. Se filtra la mezcla sobre una frita (tamaño de poro 3).
  12. Lavar con 20 ml adicionales de metanol. Si se desea el reciclado de la EMIMAc evaporar el filtrado metanólico. (paso 2.1).
  13. Todavía en la frita, dividir suavemente la torta de filtro (de la etapa 1.11) en pedazos más pequeños con una espátula y transferir los sólidos a través de un embudo de polvo a un matraz de fondo redondo previamente pesado y secar los sólidos bajo vacío.
  14. Pesar el matraz y calcular el rendimiento.
  15. Analizar el producto por 1 H RMN (paso 1.7). Comparar con espectros reportados. 24
title "> 2. Reciclaje de EMIMAc

  1. Retire los volátiles de la mezcla de metanol (del paso 1.12) a presión reducida de 10 mbar, a 40 ° C durante 30 minutos.
  2. Analizar el aceite resultante mediante 1H RMN y 13C RMN para comprobar que EMIMAc está presente. 24
  3. Utilice el EMIMAc reciclada a partir del paso 1.2.

3. La gelificación

  1. Preparación de una solución de
    1. Añadir 200 mg de metil-6-oxo-3,4,6-triphenylhexanoate (producto de la etapa 1.15) y una barra de agitación magnética a un vial. Añadir 2,0 ml de diclorometano para disolver el cetoéster. Revuelva hasta que todo se haya disuelto.
  2. Solidificación
    1. Añadir 50 ml de heptano a un vaso de precipitados de 500 ml. Añadir 1,5 ml de la solución madre a la heptano. Agitar rápidamente para asegurar una mezcla adecuada y se deja reposar sin agitación a temperatura ambiente hasta que se produce la gelificación.

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Representative Results

Como se ejemplifica anteriormente, EMIMAc servir como un precatalizador en la adición conjugada formal de α, β-insaturado aldehído a chalconas. También se investigaron Otros líquidos iónicos disponibles comercialmente de imidazolio basados ​​tales como cloruro de 1-etil-3-metilimidazolio (EMIMCl) y cloruro de 1-butil-3-metilimidazolio (BMIMCl), sin embargo, estas reacciones procedieron en rendimientos más bajos que indican que el anión acetato puede ser importante para la reactividad (Tabla 1, entrada 1-3). 27,28 *

* El papel del anión en esta reacción es en este momento no está claro. Para los estudios sobre el papel del anión en NHC-catálisis ver, referencias 27 y 28.

Mesa 1

Tabla 1: Optimización de las condiciones de reacción para la síntesis de 1.

A y B eran menos eficientes que EMIMAc y dieron cetoéster 1 en el 33% y el 46% los rendimientos, respectivamente (Tabla 1, entrada 4 y 6). Además, para lograr una reacción eficiente el uso de un co-disolvente es necesario, en el que el co-disolvente proporciona una reacción en fase homogénea por tanto disolviendo el producto IL y al final. Como un co-disolvente, diclorometano proporcionó el mejor resultado con respecto a rendimiento de la reacción. Se hicieron esfuerzos para encontrar un disolvente más benigna; metanol y acetonitrilo son también posible utilizar como co-disolventes, pero a expensas de la disminución de los rendimientos (Tabla 1, entrada 7 y 8). La elección de la base también es importante, sin base añadida ninguna reacción puede observarse (Tabla 1, entrada 9). DBU resultó ser la base óptima (Tabla 1, entrada 1), pero las bases de carbonato también eran viables dando conversión completa en 1,5 horas, pero con un mayor grado oformación f subproducto (Tabla 1, la entrada 11, 72% de rendimiento). Bases más suaves tales como trietilamina sólo dio trazas de producto (Tabla 1, entrada 10). Además, los componentes individuales de la IL mediadas reacción de tres componentes se puede variar para introducir varios grupos funcionales para la columna vertebral cetoéster. Las chalconas que llevan grupos donante de electrones y sustituyentes de halógeno son bien tolerados y proceder de alta dr y buenos rendimientos (Figura 2, las entradas 2-10). Por ejemplo, cetoéster 6 que lleva un bromo-sustituyente en el anillo aromático, un andamio conveniente para la química de acoplamiento cruzado, se puede aislar con un rendimiento del 75%. La α, β-insaturado aldehído también puede ser alterada permitiendo la introducción de un cloro-, metil y metoxi-grupo en la cadena principal cetoéster sin afectar a la selectividad o el rendimiento (Figura 2, las entradas 11-13). Alcoholes Por otra parte, diferente primarios tales como el etanol y el alcohol bencílico puede una lso ser introducido (Figura 2, las entradas 14 y 15).

Figura 2
Figura 2:. (. 2,5 equiv) alcance reacción de la adición conjugada formal de alfa, aldehídos-beta insaturados a chalconas (a) Reacciones a cabo a temperatura ambiente, diclorometano, DBU (. 0,5 equiv), IL, aldehído (3 equiv.) , chalcona (1 equiv. 0,08 M), alcohol (10 equiv.). (B) Los rendimientos se refieren a rendimientos aislados después de la purificación. Modificado de referencia 24.

Cabe destacar que las reacciones son muy estereoselectiva y sólo se obtiene el -diastereoisomer contra. El difeniletileno contra -oriented vecinal se determinó por análisis de rayos X en el compuesto 3 (Figura 3).

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Figura 3: Dibujo ORTEP de cetoéster 3. Vuelva a imprimir con permiso de referencia 24.

Como muestra el cetoéster pura 1 se puede obtener después de un simple protocolo de tratamiento y lavado. El IL puede entonces ser reciclado después de la evaporación de la solución metanólica. La IL ha sido reciclado hasta cinco veces sin disminución de rendimiento de la reacción. 24

Por otra parte, los 1,6-cetoésteres son también gelificantes potentes en disolventes hidrocarbonados tales como hexano y heptano (Figura 4). 29 La gelificación es dependiente de la concentración y cetoéster 1 gelifica ya a una concentración de 2 mg / ml dentro de 10 min. A concentraciones más altas, la gelificación se produce dentro de un min. La gelificación es reversible y la adición de diclorometano o calefacción se volverá a disolver el cetoéster.

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Figura 4: La gelificación en heptano (A y B) organogel de gelificante 1 en heptano (5 mg / ml).. (C) Gel retira del vaso de precipitados.

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Discussion

Basado en la configuración- contra determinado por análisis de rayos X de cetoéster 3 y en la investigación mecanicista propuesto por Bode y compañeros de trabajo 30 del camino de reacción siguiente se sugiere (Figura 5). La desprotonación del IL genera especies NHC; la NHC reacciona con el aldehído insaturado para formar el Breslow intermedio I. El Breslow intermedia y la chalcona reaccionar en una reacción cruzada benjuí para formar dieno II. Intermedio II sufre un reordenamiento oxi-Cope a través del estado de transición barco (TS), el establecimiento de los centros estereogénicos -oriented contra III. Después de tautomerización, azolium acilo IV reacciona con metanol para entregar el producto y regenerando el catalizador.

Figura 5
Figura 5: ciclo catalítico de la adición catalizada por NHC de chalcona de cinamaldehído (R = Me, Et). Re-imprimir con permiso de referencia 24.

Paso crítico de importancia es la secuencia de adición de los reactivos. Si DBU no se añade como el último reactivo los rendimientos de reacción tienden a ser muy baja. También se recomienda para evaporar el EMIMAc antes de su uso ya que la cantidad residual de material volátil presente en EMIMAc puede dar lugar a subproductos. En la etapa de lavado (1.12) los grandes trozos de producto deben ser triturados a fin de obtener material suficientemente puro.

Solución de problemas

El estado de gel es un estado metaestable y los geles inevitablemente se convierten en granulado con el tiempo. Sin embargo, si los geles son granulada directamente después de la formación de una posible razón podría ser que la gelificación se realiza a una alta concentración de gelificante.

En la actualidad, las reacciones deben llevarse a cabo con cantidades en exceso de EMIMAc, aldehído y metanol con el fin de lograr una alta conversión. Desde la perspectiva de la eficienciaesto no es cargas óptimas pero inferiores de cualquiera de los reactivos resultan en la disminución de los rendimientos de reacción.

La síntesis de los 1,6-cetoésteres es altamente estereoselectiva, procede de buenos a excelentes rendimientos. Además, un protocolo de lavado eficiente hace que un producto final cetoéster puro sin la necesidad de cromatografía de disolvente-exigente. Métodos alternativos para acceder selectivamente los altamente funcionalizados 1,6 -cetoésteres son considerablemente más laborioso.

Dada la facilidad de síntesis de 1 a través de una reacción de tres componentes, la metodología presentada ofrece una forma rápida de generar diversidad molecular. Combinado con la potencia de 1 como un organogelator, esta técnica de este modo se puede utilizar para una evaluación rápida de los 1,6-cetoésteres como una nueva clase de LMWG. El método permite la producción de gelificantes adaptados con propiedades deseables, lo que permite el acceso a nuevos materiales.

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Materials

Name Company Catalog Number Comments
1-ethyl-3-methyl imidazolium acetate Aldrich 51053-100G-F Produced by BASF ≥90%, dried on a rotary evaporated before use (10 mBar, 40 °C, 1 hr)
CAS NUMBER: 143314-17-4
1,3-diphenyl-2-propen-1-one Aldrich 11970-100G 98.0%
CAS NUMBER: 94-41-7
trans-cinnamaldehyde  Aldrich C80687-25G 99%, stored under nitrogen prior to use
CAS NUMBER: 14371-10-9
1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-ene Aldrich 139009-25G 98%
CAS NUMBER: 6674-22-2
Methanol Sigma-Aldrich 32213N-2.5L puriss. P.a., ACS reagent, reag. ISO, reag. Ph. Eur. ≥99.8% (GC)
CAS NUMBER: 67-56-1
Dichloromethane Fischer Chemical D/1852/17X Analytic reagent grade, stabilized with amylene
CAS NUMBER: 9/2/1975
n-Heptane Fischer Chemical H/0160/17X Analytic reagent grade
CAS NUMBER: 142-82-5

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References

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