Synthèse hautement stéréosélective de 1,6-cétoesters médiée par des liquides ioniques: une réaction à trois composantes permettant l'accès rapide à une nouvelle classe de faible poids moléculaire Gelators

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Sundén, H., Ta, L., Axelsson, A. Highly Stereoselective Synthesis of 1,6-Ketoesters Mediated by Ionic Liquids: A Three-component Reaction Enabling Rapid Access to a New Class of Low Molecular Weight Gelators. J. Vis. Exp. (105), e53213, doi:10.3791/53213 (2015).

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Abstract

Introduction

TOC 1

(Ci-dessus) de la synthèse à trois composants de 1,6-cétoesters: une nouvelle classe de gelators de faible poids moléculaire.

Les liquides ioniques (ILS) ont une stabilité élevée, une faible volatilité, ininflammabilité et ont donc rendu l'attention que les médias de réaction sûrs et solvants idéaux pour le recyclage. 1-3 imidazoliums dialkyle sont un certain type de liquides ioniques qui, en présence d'une base , peut être déprotoné de rendre un carbène N-hétérocyclique (NHC). 4 Dans le domaine de organocatalyse, NHC, opérant sous les chemins de réaction distinctes, ont trouvé l'utilisation répandue dans un large éventail de réactions génériques. 5-11

Malgré cela, la connexion entre ILS et liaison CC forming NHC-catalyse est relativement inexploré. Néanmoins, NHC dérivé de ILs ont été rapportés pour catalyser les réactions de formation de liaison CC tels que la condensation de la benzoïne et le mélange réactionnel 12 à 22 Stetter Par exemple., Davis et al. Ont montré que les dérivés de LMG thiazoliums N-alkyl servent de pré-catalyseurs dans la formation de benjoin du benzaldéhyde. 12

Plus récemment, Chen et coll ce concept élargi au moyen d'un imidazolium basé IL, 1-éthyl-3-méthyl imidazolium acétate (EMIMAc), pour effectuer la condensation de la benzoïne, le 5-hydroxyméthylfurfural (HMF) pour produire 5,5 '-di (hydroxyméthyl) furoin (DHMF). Étant donné que 23 ILs sont commercialement disponibles et offrent un moyen peu coûteux de générer NHC, nous nous sommes intéressés à enquêter sur ce que les autres types de réactions ILs peuvent accomplir. À cette fin, nous avons constaté que les imidazoliums dialkyle peuvent être utilisés efficacement en tant que pré-catalyseurs dans le conjugué formel additisur des aldéhydes insaturés à chalcones (figure 1) en donnant 1,6-cétoesters. L'IL plus efficace, EMIMAc, favorise une réaction très stéréosélective entre cinnamaldehyde et chalcone. La réaction se produit avec une forte préférence pour la lutte contre les diastéréo-isomère et 1,6-cétoesters peut être isolé avec des rendements allant jusqu'à 92%. 24,25,26

Figure 1
Figure 1: IL-médiée à trois composants, l'addition stéréosélective d'aldéhyde cinnamique pour la chalcone.

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Protocol

Synthèse 1. Gram-échelle de méthyle 6-oxo-3,4,6-triphenylhexanoate

  1. Sec 1-éthyl-3-méthyl acétate d'imidazolium (EMIMAc) dans un ballon à fond rond sur un évaporateur rotatif à 10 mbar, 40 ° C pendant 1 heure.
  2. Ajouter 2,1 g de EMIMAc sec et 1,0 g de 1,3-diphényl-2-propène-1-one à 100 ml ballon à fond rond équipé d'un agitateur magnétique.
  3. Ajouter 2.019 ml de methanol et 2,3 g de cinnamaldéhyde dans le ballon.
  4. A température ambiante (22 ° C) dissoudre le mélange dans 60 ml de dichlorométhane en agitant pendant 1 min.
  5. Ensuite ajouter 0,37 ml de 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undéc-7-ène (DBU) au mélange sous agitation (étape 1.4) et boucher le flacon à fond rond.
  6. Remuer avec une barre d'agitation magnétique à une vitesse de 500 tours par minute à température ambiante (22 ° C).
  7. Vérifiez achèvement de la réaction avec 1 H RMN. 24 Rechercher disparition de double liaison de la chalcone dans la zone de 7,8 ppm.
  8. Lorsque la réaction a atteint achèvement supprimer les matières volatiles sur un évaporateur rotatif à 10 mbar, 20 ° C pendant 15 min.
  9. Ajouter 50 ml de méthanol au résidu pour dissoudre le EMIMAc par agitation avec un barreau d'agitation magnétique.
  10. Retirer les solides des parois du ballon en agitant violemment avec une barre d'agitation magnétique à une vitesse de 750 tours par minute pendant 30 min. Si nécessaire, utiliser une spatule pour éliminer les matières solides restantes des murs.
  11. Filtrer le mélange sur une fritte (des tailles de pores 3).
  12. Laver avec 20 ml supplémentaires de methanol. Si le recyclage du EMIMAc on souhaite évaporer le filtrat méthanolique. (étape 2.1).
  13. Toujours sur la fritte, il faut diviser doucement le gâteau de filtration (étape 1.11) en petits morceaux avec une spatule et transférer les solides par l'intermédiaire d'un entonnoir à poudre dans un ballon à fond rond pré-pesé et sécher les solides sous vide.
  14. Peser le ballon et calculer le rendement.
  15. Analyser le produit par RMN 1 H (étape 1.7). Comparez avec les spectres déclarés. 24
titre "> 2. Le recyclage des EMIMAc

  1. Retirez les substances volatiles du mélange méthanol (1.12) de l'étape sous pression réduite de 10 mbar, à 40 ° C pendant 30 min.
  2. Analyser l'huile obtenue par RMN 1 H et 13 C RMN pour vérifier que EMIMAc est présent. 24
  3. Utilisez le EMIMAc recyclé à partir de l'étape 1.2.

3. La gélification

  1. Préparation d'une solution mère
    1. Ajouter 200 mg de 6-oxo-3,4,6-triphenylhexanoate (le produit de l'étape 1.15) et une barre d'agitation magnétique dans un flacon. Ajouter 2,0 ml de dichlorométhane pour dissoudre le cétoester. Remuer jusqu'à ce que tout soit dissous.
  2. Gélification
    1. Ajouter 50 ml d'heptane à un bêcher de 500 ml. Ajouter 1,5 ml de la solution mère à l'heptane. Remuer rapidement pour assurer un mélange adéquat et laisser reposer sans agitation à température ambiante jusqu'à ce que la gélification se produit.

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Representative Results

Comme illustré ci-dessus, EMIMAc servir dans le précatalyseur addition conjuguée formel de α, β-aldéhyde insaturé de chalcones. Autres disponibles dans le commerce ILs base d'imidazolium tels que le chlorure de 1-éthyl-3-méthylimidazolium (EMIMCl) et chlorure de 1-butyl-3-méthylimidazolium (BMIMCl) ont également été étudiés, cependant, ces réactions sont déroulées dans des rendements plus faibles indiquant que l'anion acétate peut être réactivité importante pour (tableau 1, entrée 1-3). 27,28 *

* Le rôle de l'anion dans cette réaction est à l'heure actuelle pas claire. Pour les études sur le rôle de l'anion dans NHC-catalyse voir, références 27 et 28.

Tableau 1

Tableau 1: Optimisation des conditions de réaction pour la synthèse d'une.

A et B étaient moins efficaces que EMIMAc et ont donné cétoester 1 à 33% et 46% des rendements, respectivement (tableau 1, entrée 4 et 6). En outre, pour obtenir une réaction efficace l'utilisation d'un co-solvant est nécessaire, où le co-solvant présente une réaction en phase homogène par dissolution du produit à la fois de IL et de fin. En tant que co-solvant, le dichlorométhane a fourni les meilleurs résultats en ce qui concerne le rendement de la réaction. Les efforts pour trouver un solvant plus bénigne ont été faites; le méthanol et l'acétonitrile est également possible d'utiliser comme co-solvants, mais au détriment de rendements plus faibles (tableau 1, entrée 7 et 8). Le choix de la base est également important, sans base ajoutée aucune réaction peut être observée (tableau 1, entrée 9). DBU a été trouvé pour être la base optimale (tableau 1, entrée 1), mais les bases étaient également carbonate viable donnant une conversion complète à moins de 1,5 h, mais avec un degré plus élevé d'of formation de sous-produits (tableau 1, entrée 11, 72% de rendement). Des bases telles que la triéthylamine plus douces ont donné seulement des traces de produit (tableau 1, entrée 10). En outre, les composants individuels de la réaction à médiation IL à trois composants peut être modifiée pour introduire plusieurs groupes fonctionnels au squelette du cétoester. Chalcones portant donneur d'électrons groupes et substituants halogènes sont bien tolérés et procèdent en haute dr et de bons rendements (Figure 2, les entrées 2-10). Par exemple, cétoester 6 portant un substituant bromo-sur le cycle aromatique, un échafaudage pour la chimie pratique de couplage croisé, peut être isolé en un rendement de 75%. L'α, β-aldéhyde insaturé peut également être modifiée permettant l'introduction d'un chloro, méthyle et méthoxy-groupe sur le squelette du cétoester sans affecter la sélectivité ou le rendement (Figure 2, les entrées 11-13). Alcools outre, différents primaires tels que l'éthanol et l'alcool benzylique peut un LSO être introduit (Figure 2, les entrées 14 et 15).

Figure 2
Figure 2:. (. 2,5 équivalents) Réaction portée de l'addition conjuguée formelle a, ß-insaturés aldéhydes à chalcones (a) Réactions effectué à la température ambiante, de dichlorométhane, DBU (. 0,5 équivalent), IL, aldéhyde (3 équiv.) , chalcone (1 équiv. 0,08 M), de l'alcool (10 équiv.). (B) les rendements se réfèrent à des rendements isolés après purification. Modifié à partir de la référence 24.

Notamment les réactions sont extrêmement stéréosélective et seulement anti -diastereoisomer est obtenu. Le diphényléthylène à orientation vicinale contre a été déterminée par analyse aux rayons X sur le composé 3 (figure 3).

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Figure 3: dessin ORTEP de cétoester 3. Re-imprimer avec la permission de référence 24.

Comme le montre le cétoester pur 1 peut être obtenu après un protocole de bilan et simple lavage. L'IL peut alors être recyclée après évaporation de la solution méthanolique. L'IL a été recyclée jusqu'à cinq fois, sans diminution de rendement de la réaction. 24

En outre, les 1,6-cétoesters sont également gelators puissants dans des solvants hydrocarbonés tels que l'hexane et l'heptane (figure 4). 29 La gélification est dépendante de la concentration et cétoester 1 gélifie déjà à une concentration de 2 mg / ml à moins de 10 min. A des concentrations supérieures à la gélification se produit à l'intérieur d'un min. La gélification est réversible et plus de dichlorométhane ou de chauffage sera re-dissoudre le cétoester.

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Figure 4: La gélification dans de l'heptane (a et b) une organogel de gélifiant dans de l'heptane (5 mg / ml).. (C) Gel retiré du bêcher.

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Discussion

Sur la base de l'anticorps anti configuration a déterminé par analyse aux rayons X de cétoester 3 et sur ​​l'enquête mécaniste proposé par Bode et ses collaborateurs 30 le chemin réactionnel suivant est proposé (Figure 5). Déprotonation de l'IL génère espèces NHC; le NHC réagit avec l'aldéhyde insaturé pour former l'intermédiaire Breslow Breslow I. L'intermédiaire et le chalcone réagir dans une réaction croisée benjoin pour former diène II. Intermédiaire II subit un réarrangement d'oxy-Cope via état ​​de transition en bateau (TS), fixant les centres stéréogènes à orientation anti-III. Après tautomérisation, acyl azolium IV réagit avec du méthanol pour livrer le produit et la régénération du catalyseur.

Figure 5
Figure 5: cycle catalytique de l'addition catalysée par NHC de chalcone de cinnamaldéhyde (R = Me, Et). Ré-imprimer avec la permission de référence 24.

Étape critique d'importance est la séquence d'addition des réactifs. Si DBU n'a pas été ajouté comme dernier réactif les rendements de la réaction ont tendance à devenir très faible. Il est également recommandé pour évaporer l'EMIMAc avant utilisation depuis montant résiduel de la matière volatile présente dans EMIMAc peut conduire à sous-produits. Dans l'étape de lavage (1,12), les gros morceaux de produit doivent être broyées de façon à obtenir un matériau suffisamment pur.

Dépannage

L'état de gel est un état métastable et les gels inévitablement devenir granuleuse au fil du temps. Toutefois, si les gels sont granuleuse directement après la formation d'un motif possible pourrait être que la gélification est effectuée à une concentration en gélifiant à haute.

À l'heure actuelle, les réactions doivent être conduites avec des quantités excessives de EMIMAc, aldéhyde et de methanol afin d'obtenir un taux de conversion élevé. Du point de vue de l'efficacitéce ne sont pas optimales, mais inférieur de charges soit réactifs donnent des rendements de réaction diminué.

La synthèse des 1,6-cétoesters est hautement stéréosélective, procède de rendements bons à excellents. En outre, un protocole de lavage efficace rend un produit final pur de cétoester sans la nécessité d'une Chromatographie en phase solvant exigeant. Des méthodes alternatives pour accéder sélectivement les 1,6-cetoesters hautement fonctionnalisés sont beaucoup plus laborieuse.

Compte tenu de la synthèse facile de 1 par une réaction à trois composantes, la méthodologie présentée offre un moyen rapide de générer de la diversité moléculaire. En combinaison avec la puissance de 1 en tant que organogélifiante, cette technique peut donc être utilisée pour une évaluation rapide de la 1,6-cétoesters comme une nouvelle classe de GTMMO. La méthode permet la production de gelators adaptés ayant des propriétés avantageuses, permettant l'accès à de nouveaux matériaux.

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Materials

Name Company Catalog Number Comments
1-ethyl-3-methyl imidazolium acetate Aldrich 51053-100G-F Produced by BASF ≥90%, dried on a rotary evaporated before use (10 mBar, 40 °C, 1 hr)
CAS NUMBER: 143314-17-4
1,3-diphenyl-2-propen-1-one Aldrich 11970-100G 98.0%
CAS NUMBER: 94-41-7
trans-cinnamaldehyde  Aldrich C80687-25G 99%, stored under nitrogen prior to use
CAS NUMBER: 14371-10-9
1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-ene Aldrich 139009-25G 98%
CAS NUMBER: 6674-22-2
Methanol Sigma-Aldrich 32213N-2.5L puriss. P.a., ACS reagent, reag. ISO, reag. Ph. Eur. ≥99.8% (GC)
CAS NUMBER: 67-56-1
Dichloromethane Fischer Chemical D/1852/17X Analytic reagent grade, stabilized with amylene
CAS NUMBER: 9/2/1975
n-Heptane Fischer Chemical H/0160/17X Analytic reagent grade
CAS NUMBER: 142-82-5

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References

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