Zeer Stereoselectieve Synthese van 1,6-ketoesters gemedieerd door ionische vloeistoffen: Een drie-componenten reactie Enabling snelle toegang tot een nieuwe klasse met een laag molecuulgewicht Gelators

Chemistry

Your institution must subscribe to JoVE's Chemistry section to access this content.

Fill out the form below to receive a free trial or learn more about access:

 

Cite this Article

Copy Citation | Download Citations

Sundén, H., Ta, L., Axelsson, A. Highly Stereoselective Synthesis of 1,6-Ketoesters Mediated by Ionic Liquids: A Three-component Reaction Enabling Rapid Access to a New Class of Low Molecular Weight Gelators. J. Vis. Exp. (105), e53213, doi:10.3791/53213 (2015).

Please note that all translations are automatically generated.

Click here for the english version. For other languages click here.

Abstract

Introduction

TOC 1

(Hierboven) drie-component synthese van 1,6-ketoesters: een nieuwe klasse van laag molecuulgewicht gelators.

Ionische vloeistoffen (IL's) hebben een hoge stabiliteit, lage vluchtigheid, onbrandbaarheid en hebben daarom teruggegeven aandacht als veilig reactiemedia en ideale oplosmiddelen voor recycling. 1-3 Dialkylammoniumzouten imidazoliums een bepaald type van ionische vloeistoffen die, bij aanwezigheid van een base kan worden gedeprotoneerd met een N-heterocyclisch carbeen (NHC). 4 in het gebied van organokatalyse maken, NHCs, die onder verschillende reactiepaden zijn wijdverspreid gebruik in een breed scala van generieke reacties. 5-11

Ondanks dit, de verbinding tussen IL en CC binding forming NHC-katalyse is relatief onontgonnen. Toch hebben NHCs ontleend IL's is gerapporteerd CC bindingsvormende reacties katalyseren zoals benzoë condensatie en Stetter reactie. 12-22 bijvoorbeeld Davis et al. Hebben aangetoond dat IL's afgeleid van N-alkyl thiazoliums dienen als precatalysts in de benzoïne vorming van benzaldehyde. 12

Recenter Chen en medewerkers breidde dit concept via een imida- basis IL, 1-ethyl-3-methyl imidazolium acetaat (EMIMAc), de benzoë condensatie uit te voeren op 5-hydroxymethylfurfural (HMF) voor het genereren 5,5'-di (hydroxymethyl) furoin (DHMF). 23 Omdat IL's zijn commercieel verkrijgbaar en bieden een goedkope manier van het genereren NHCs, waren we geïnteresseerd in het onderzoeken welke andere typen reacties IL's kan uitvoeren. Daartoe hebben we vastgesteld dat dialkyl imidazoliums efficiënt kan worden gebruikt als precatalysts in de formele conjugaat additieen van onverzadigde aldehyden chalconen (figuur 1) waardoor 1,6-ketoesters. De meest efficiënte IL, EMIMAc, bevordert een zeer stereoselectieve reactie tussen kaneelaldehyde en chalcon. De reactie gebeurt met een hoge voorkeur voor het anti-diastereomeer en 1,6-ketoesters kunnen worden afgezonderd opbrengst tot 92%. 24,25,26

Figuur 1
Figuur 1: IL-gemedieerde drie componenten, stereoselectieve additie van kaneelaldehyde tot chalcon.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. Gram-schaal Synthese van methyl 6-oxo-3,4,6-triphenylhexanoate

  1. Droge 1-ethyl-3-methyl imidazolium acetaat (EMIMAc) in een rondbodemkolf op een rotatieverdamper bij 10 mBar, 40 ° C gedurende 1 uur.
  2. Voeg 2,1 g droge EMIMAc en 1,0 g 1,3-difenyl-2-propeen-1-on Aan een 100 ml rondbodemkolf uitgerust met een magnetische roerder.
  3. Voeg 2,019 ml methanol en 2,3 g kaneelaldehyde aan de kolf.
  4. Bij kamertemperatuur (22 ° C) oplossen van het mengsel in 60 ml dichloormethaan door roeren gedurende 1 minuut.
  5. Vervolgens voeg 0,37 ml 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-een (DBU) aan het geroerde mengsel (stap 1,4) en cap de rondbodemkolf.
  6. Roer met een magnetische roerstaaf met een snelheid van 500 rpm bij kamertemperatuur (22 ° C).
  7. Controleer voltooiing van de reactie met 1H NMR. 24 Bekijk de verdwijning van dubbele binding van het chalcon in het gebied 7,8 ppm.
  8. Wanneer de reactie is bereikt voltooiing Verwijder de vluchtige stoffen op een rotatieverdamper bij 10 mBar, 20 ° C gedurende 15 min.
  9. Voeg 50 ml methanol aan het residu om het EMIMAc ontbinden door roeren met een magnetische roerstaaf.
  10. Verwijder de vaste stoffen van de wanden van de kolf door heftig roeren met een magnetische roerstaaf met een snelheid van 750 rpm gedurende 30 min. Indien nodig, gebruik een spatel om de resterende vaste stoffen uit de muren te verwijderen.
  11. Filtreer het mengsel op een frit (poriegrootte 3).
  12. Wassen met extra 20 ml van methanol. Als recycling van de EMIMAc gewenst is verdampt de methanol filtraat. (stap 2.1).
  13. Nog steeds op de frit voorzichtig verdeel de filterkoek (uit stap 1,11) in kleinere stukken met een spatel en breng de vaste stoffen via een poedertrechter een vooraf gewogen rondbodemkolf en droog de vaste stoffen onder vacuüm.
  14. Weeg de kolf en bereken de opbrengst.
  15. Analyseer het product met 1H NMR (stap 1,7). Vergelijk met gemeld spectra 24.
title "> 2. Recycling van EMIMAc

  1. Verwijder de vluchtige stoffen uit de methanolische mengsel (van stap 1,12) onder verminderde druk van 10 mbar bij 40 ° C gedurende 30 min.
  2. Analyseer de resulterende olie met 1H NMR en 13C NMR controleren of EMIMAc aanwezig is. 24
  3. Gebruik de gerecycleerde EMIMAc vanaf stap 1.2.

3. Gelering

  1. Bereiding van een voorraadoplossing
    1. Voeg 200 mg methyl-6-oxo-3,4,6-triphenylhexanoate (het product van stap 1,15) en een magnetische roerstaaf met een flesje. Voeg 2,0 ml dichloormethaan de ketoester lossen. Roer tot alles is opgelost.
  2. Geleren
    1. Voeg 50 ml heptaan in een bekerglas van 500 ml. Voeg 1,5 ml van de stockoplossing aan de heptaan. Roer snel op adequate menging te verzekeren en laat staan ​​zonder roeren bij kamertemperatuur totdat gelering optreedt.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Zoals hierboven geïllustreerd, EMIMAc dienen als prekatalysator in de formele geconjugeerde additie van α, β-onverzadigd aldehyde chalconen. Andere commercieel verkrijgbare imidazolium basis IL's zoals 1-ethyl-3-methylimidazolium chloride (EMIMCl) en 1-butyl-3-methylimidazolium chloride (BMIMCl) werden eveneens onderzocht, maar deze reacties verliep lagere opbrengsten geven dat het acetaat anion kan zijn belangrijk reactiviteit (Tabel 1, ingang 1-3). 27,28 *

* De rol van het anion in deze reactie is op dit moment onduidelijk. Voor studies over de rol van het anion in NHC-katalyse zien, verwijst naar 27 en 28.

tabel 1

Tabel 1: Optimalisatie van reactie-omstandigheden voor de synthese van 1.

A en B waren minder efficiënt dan EMIMAc en gaf ketoester 1 in 33% opbrengst en 46%, respectievelijk (Tabel 1, ingang 4 en 6). Bovendien, om een ​​efficiënte reactie van de toepassing van een co-oplosmiddel nodig, waarbij het co-oplosmiddel verschaft een homogene fase reactie van zowel de IL lossen en eindproduct te bereiken. Als co-oplosmiddel, dichloormethaan mits het beste resultaat met betrekking tot reactieopbrengst. Inspanningen om een ​​meer goedaardige oplosmiddel te zijn gedaan; methanol en acetonitril ook mogelijk als hulpoplosmiddelen maar ten koste van lagere opbrengsten (tabel 1, ingang 7 en 8). De keuze van base is belangrijk, zonder toegevoegde base geen reactie kan worden waargenomen (Tabel 1, punt 9). DBU werd gevonden om de optimale basis (tabel 1, ingang 1), maar carbonaat bases waren ook levensvatbaar geven van volledige conversie binnen 1,5 uur, maar met een hogere graad of bijproductvorming (Tabel 1, nummer 11, 72% opbrengst). Milder basen zoals triethylamine gaf slechts sporen van product (tabel 1, nummer 10). Bovendien mogen de afzonderlijke bestanddelen van de IL-gemedieerde drie componenten reactie kan worden gevarieerd om verschillende functionele groepen te introduceren aan de ketoester backbone. Chalconen dragende elektronen donerende groepen en halogeensubstituenten zijn goed verdragen en overgaan in hoge dr en een goede opbrengst (figuur 2, entries 2-10). Bijvoorbeeld, keto 6 die een broom-substituent op de aromatische ring, een geschikte matrix voor kruiskoppeling chemie, kunnen worden geïsoleerd in 75% opbrengst. De α, β-onverzadigd aldehyde kan worden gewijzigd zodat de invoering van een chloor-, methyl- en methoxy-groep op de hoofdketen ketoester zonder de selectiviteit of opbrengst (figuur 2, entries 11-13). Bovendien verschillende primaire alcoholen zoals ethanol en benzylalcohol kan een lso worden ingebracht (figuur 2, entries 14 en 15).

Figuur 2
Figuur 2:. (. 2,5 equiv) Reactie reikwijdte van de formele geconjugeerde additie van α, β-onverzadigde aldehyden chalconen (a) Reacties uitgevoerd bij kamertemperatuur, dichloormethaan, DBU (. 0,5 equiv), IL, aldehyde (3 equiv.) , chalcon (1 equiv. 0,08 M), alcohol (10 equiv.). (B) levert verwijzen naar geïsoleerde opbrengsten na zuivering. Gewijzigd uit referentie 24.

Met name zijn de reacties zeer stereoselectieve en alleen de anti -diastereo-isomeer wordt verkregen. De anti georiënteerde vicinale difenylethyleen werd bepaald met Röntgen analyse van verbinding 3 (figuur 3).

jpg "/>
Figuur 3: ORTEP tekening van ketoester 3. Re-print met toestemming van referentie 24.

Zoals getoond zuivere ketoester 1 kan worden verkregen na een eenvoudige opwerking en wassen protocol. De IL kan vervolgens worden hergebruikt na verdamping van de oplossing in methanol. Het IL gerecycleerd tot vijfmaal zonder afname in reactieopbrengst. 24

Bovendien is de 1,6-ketoesters ook krachtige gelators in koolwaterstofoplosmiddelen zoals hexaan en heptaan (figuur 4). 29 De gelering concentratieafhankelijk en keto 1 gelates reeds bij een concentratie van 2 mg / ml binnen 10 min. Bij hogere concentraties treedt de gelering binnen een min. De gelering is omkeerbaar en de toevoeging van dichloormethaan of verwarming zal opnieuw ontbinding van de ketoester.

ig4.jpg "/>
Figuur 4: gelering in heptaan (a en b) organogel van geleermiddel 1 in heptaan (5 mg / ml).. (C) Gel uit het bekerglas.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Op basis van de anti-configuratie bepaald door röntgenanalyse van ketoester 3 en door Bode en medewerkers 30 voorgesteld mechanistische onderzoek van de volgende reactiepad voorgesteld (figuur 5). Deprotonering van de IL genereert NHC species; NHC reageert met de onverzadigde aldehyde met de Breslow tussenproduct I. Het Breslow tussenvorm en chalcon reageren in een cross-benzoïne reactie dieen II te vormen. Intermediate II ondergaat een oxy-Cope omlegging via boot overgang staat (TS), het instellen van de anti -georiënteerde stereogene centra III. Na tautomerisatie, acyl azolium IV reageert met methanol om het product te leveren en regenereren van de katalysator.

Figuur 5
Figuur 5: katalytische cyclus van het NHC gekatalyseerde additie van chalcon aan kaneelaldehyde (R = Me, Et). Opnieuw-afgedrukt met toestemming van referentie 24.

Kritische stap van belang is de toevoeging sequentie van de reagentia. Als DBU niet wordt toegevoegd als laatste reagens de reactieopbrengsten gewoonlijk zeer laag worden. Het wordt ook aanbevolen om de EMIMAc verdampen voor gebruik sinds resterende hoeveelheid vluchtige materiaal in EMIMAc kan leiden tot bijproducten. In de wasstap (1,12) de grote stukken product worden vermalen teneinde voldoende zuiver materiaal.

Probleemoplossing

De gel staat is een metastabiele staat en de gels onvermijdelijk korrelige na verloop van tijd te worden. Indien de gels korrelig direct na de vorming van een mogelijke reden kan zijn dat de gelering wordt uitgevoerd bij een hoge concentratie geleermiddel.

Op dit moment moeten de reacties worden uitgevoerd met overmaat EMIMAc, aldehyde en methanol om een ​​hoge conversie te bereiken. Vanuit efficiency oogpuntDit is niet optimaal, maar lagere beladingen van beide reagentia resulteren in verminderde reactieopbrengsten.

De synthese van de 1,6-ketoesters zeer stereoselectieve, verloopt in goede tot uitstekende opbrengsten. Daarnaast is een efficiënt wassen protocol maakt een zuivere ketoester eindproduct zonder dat oplosmiddelhoudende veeleisende chromatografie. Alternatieve methoden voor het selectief openen de sterk gefunctionaliseerde 1,6-ketoesters zijn aanzienlijk bewerkelijk.

Gezien de gemakkelijke synthese van 1 via een drie-componenten reactie, de gepresenteerde methode biedt een snelle manier om moleculaire diversiteit te genereren. Gecombineerd met het vermogen van 1 als organogelator Deze techniek kan aldus worden gebruikt voor een snelle evaluatie van de 1,6-ketoesters als een nieuwe klasse van LMWG. De methode maakt het mogelijk de productie van op maat gelators met bepaalde kenmerken, waardoor de toegang tot de nieuwe materialen.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
1-ethyl-3-methyl imidazolium acetate Aldrich 51053-100G-F Produced by BASF ≥90%, dried on a rotary evaporated before use (10 mBar, 40 °C, 1 hr)
CAS NUMBER: 143314-17-4
1,3-diphenyl-2-propen-1-one Aldrich 11970-100G 98.0%
CAS NUMBER: 94-41-7
trans-cinnamaldehyde  Aldrich C80687-25G 99%, stored under nitrogen prior to use
CAS NUMBER: 14371-10-9
1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-ene Aldrich 139009-25G 98%
CAS NUMBER: 6674-22-2
Methanol Sigma-Aldrich 32213N-2.5L puriss. P.a., ACS reagent, reag. ISO, reag. Ph. Eur. ≥99.8% (GC)
CAS NUMBER: 67-56-1
Dichloromethane Fischer Chemical D/1852/17X Analytic reagent grade, stabilized with amylene
CAS NUMBER: 9/2/1975
n-Heptane Fischer Chemical H/0160/17X Analytic reagent grade
CAS NUMBER: 142-82-5

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Hallett, J. P., Welton, T. Room-Temperature Ionic Liquids: Solvents for Synthesis and Catalysis. 2. Chem. Rev. 111, 3508-3576 (2011).
  2. Welton, T. Room-Temperature Ionic Liquids. Solvents for Synthesis and Catalysis. Chem. Rev. 99, 2071-2084 (1999).
  3. Vora, H. U., Wheeler, P., Rovis, T. Exploiting acyl and enol azolium intermediates via N-hetero- cyclic carbene-catalyzed reactions of α-reducible aldehydes. Adv. Synth. Catal. 354, 1617-1639 (2012).
  4. Holloczki, O., et al. Carbenes in ionic liquids. New J. Chem. 34, 3004-3009 (2010).
  5. Enders, D., Balensiefer, T. Nucleophilic Carbenes in Asymmetric Organocatalysis. Acc. Chem. Res. 37, 534-541 (2004).
  6. Enders, D., Niemeier, O., Henseler, A. Organocatalysis by N-Heterocyclic Carbenes. Chem. Rev. 107, 5606-5655 (2007).
  7. List, B. Enamine Catalysis Is a Powerful Strategy for the Catalytic Generation and Use of Carbanion Equivalents. Acc. Chem. Res. 37, 548-557 (2004).
  8. Nair, V., Bindu, S., Sreekumar, V. N-Heterocyclic carbenes: Reagents, not just ligands! Angew. Chem. Int. Ed. 43, 5130-5135 (2004).
  9. Marion, N., Dìez-González, S., Nolan, S. P. N-Heterocyclic Carbenes as Organocatalysts. Angew. Chem. Int. Ed. 46, 2988-3000 (2007).
  10. Biju, A. T., Kuhl, N., Glorius, F. Extending NHC-Catalysis: Coupling Aldehydes with Unconventional Reaction Partners. Acc. Chem. Res. 44, 1182-1195 (2011).
  11. Bugaut, X., Glorius, F. Organocatalytic umpolung: N-heterocyclic carbenes and beyond. Chem. Soc. Rev. 41, 3511-3522 (2012).
  12. Davis, hj Jr., Forrester, K. J. Thiazolium-ion based organic ionic liquids (OILs).1,2 Novel OILs which promote the benzoin condensation. Tetrahedron Lett. 40, 1621-1622 (1999).
  13. Xu, L. -W., Gao, Y., Yin, J. -J., Li, L., Xia, C. -G. Efficient and mild benzoin condensation reaction catalyzed by simple 1-N-alkyl-3-methylimidazolium salts. Tetrahedron Lett. 46, 5317-5320 (2005).
  14. Jiang, F. S., Yu, H., Gao, G., Xie, R. G. Benzoin condensation in imidazolium based room-temperature ionic liquids. Chin. Chem. Lett. 16, 321-324 (2005).
  15. Estager, J., Lévêque, J. M., Turgis, R., Draye, M. Solventless and swift benzoin condensation catalyzed by 1-alkyl-3-methylimidazolium ionic liquids under microwave irradiation. J. Mol. Catal. A: Chem. 256, 261-264 (2006).
  16. Estager, J., Lévêque, J. -M., Turgis, R., Draye, M. Neat benzoin condensation in recyclable room-temperature ionic liquids under ultrasonic activation. Tetrahedron Lett. 48, 755-759 (2007).
  17. Orsini, M., Chiarotto, I., Elinson, M. N., Sotgiu, G., Inesi, A. Benzoin condensation in 1,3-dialkylimidazolium ionic liquids via electrochemical generation of N-heterocyclic carbene. Electrochem. Commun. 11, 1013-1017 (2009).
  18. Dunn, M. H., Cole, M. L., Harper, J. B. Effects of an ionic liquid solvent on the synthesis of [gamma]-butyrolactones by conjugate addition using NHC organocatalysts. RSC Advances. 2, 10160-10162 (2012).
  19. Kelemen, Z., Holloczki, O., Nagy, J., Nyulaszi, L. An organocatalytic ionic liquid. Org. Biomol. Chem. 9, 5362-5364 (2011).
  20. Yu, F. -L., Zhang, R. -L., Xie, C. -X., Yu, S. -T. Synthesis of thermoregulated phase-separable triazolium ionic liquids catalysts and application for Stetter reaction. Tetrahedron. 66, 9145-9150 (2010).
  21. Aupoix, A., Vo-Thanh, G. Solvent-free synthesis of alkylthiazolium-based ionic liquids and their use as catalysts in the intramolecular Stetter reaction. Synlett. 1915-1920 (2009).
  22. Yu, F. -L., Jiang, J. -J., Zhao, D. -M., Xie, C. -X., Yu, S. -T. Imidazolium chiral ionic liquid derived carbene-catalyzed conjugate umpolung for synthesis of [gamma]-butyrolactones. RSC Advances. 3, 3996-4000 (2013).
  23. Liu, D., Zhang, Y., Chen, E. Y. X. Organocatalytic upgrading of the key biorefining building block by a catalytic ionic liquid and N-heterocyclic carbenes. Green Chem. 14, 2738-2746 (2012).
  24. Ta, L., Axelsson, A., Bijl, J., Haukka, M., Sundén, H. Ionic Liquids as Precatalysts in the Highly Stereoselective Conjugate Addition of α,β-Unsaturated Aldehydes to Chalcones. Chem. Eur. J. 20, 13889-13893 (2014).
  25. Nair, V., et al. Nucleophilic Heterocyclic Carbene Catalyzed Annulation of Enals to Chalcones in Methanol: A Stereoselective Synthesis of Highly Functionalized Cyclopentanes. Org. Lett. 11, 2507-2510 (2009).
  26. Ma, J., Huang, Y., Chen, R. N-Heterocyclic carbene-catalyzed (NHC) three-component domino reactions: highly stereoselective synthesis of functionalized acyclic ϵ-ketoesters. Org. Biomol. Chem. 9, 1791-1798 (2011).
  27. Domingo, L. R., Saez, J. A., Arno, M. A DFT study on the NHC catalysed Michael addition of enols to α,β-unsaturated acyl-azoliums. A base catalysed C-C bond-formation step. Org. Biomol. Chem. 12, 895-904 (2014).
  28. Kaeobamrung, J., Mahatthananchai, J., Zheng, P., Bode, J. W. An Enantioselective Claisen Rearrangement Catalyzed by N-Heterocyclic Carbenes. J. Am. Chem. Soc. 132, 8810-8812 (2010).
  29. Zweep, N., van Esch, J. H. Functional Molecular Gels. The Royal Society of Chemistry. 1-29 (2014).
  30. Chiang, P. -C., Kaeobamrung, J., Bode, J. W. Enantioselective, Cyclopentene-Forming Annulations via NHC-Catalyzed Benzoin−Oxy-Cope Reactions. J. Am. Chem. Soc. 129, 3520-3521 (2007).

Comments

0 Comments


    Post a Question / Comment / Request

    You must be signed in to post a comment. Please or create an account.

    Usage Statistics