Une méthode générale pour évaluer les effets sur la stimulation cérébrale profonde intraveineuse méthamphétamine auto-administration

1Department of Neurosurgery, Louisiana State University, 2Department of Pharmacology, Toxicology, and Neuroscience, Louisiana State University
Behavior
 

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Batra, V., Guerin, G. F., Goeders, N. E., Wilden, J. A. A General Method for Evaluating Deep Brain Stimulation Effects on Intravenous Methamphetamine Self-Administration. J. Vis. Exp. (107), e53266, doi:10.3791/53266 (2016).

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Abstract

Introduction

La méthamphétamine est un psychostimulant qui produit une euphorie intense et prolongée en raison d'une forte augmentation de la monoamines synaptiques, notamment la dopamine. Dépendance à la méthamphétamine est un problème de santé de l'épidémie avec une estimation de 25 à 34 millions d'utilisateurs dans le monde et pas 1,2 traitement éprouvé. Il existe un besoin important de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour dépendance à la méthamphétamine. La stimulation cérébrale profonde (DBS) est une procédure neurochirurgicale qui utilise un cerveau "pacemaker" pour normaliser les modèles neuronaux perturbateurs de tir qui se produisent dans certaines maladies, dont la maladie de Parkinson, la dystonie, et le tremblement essentiel 3. De récents rapports de cas humains suggèrent que DBS peut aussi être un traitement efficace pour l'alcool et la dépendance de la drogue, mais des preuves précliniques concernant les psychostimulants (par ex., La cocaïne, de la méthamphétamine) est limité 4-8.

La stimulation cérébrale profonde continue, comme il est currently pratiquait, exige une coopération exceptionnelle du patient et son / sa famille. Les soins des plaies méticuleuse et l'hygiène personnelle sont nécessaires pour protéger le matériel de stimulateur cardiaque sous-jacente, qui est sensible à l'infection, même chez les patients qui ne sont pas utilisent des drogues intraveineuses avec bactériémie résultant. Un suivi régulier de l'appareil DBS est également nécessaire compte tenu de la conception du système en boucle ouverte; médecins expérimentés modifient les paramètres de DBS moderne pour diminuer les symptômes de cibles au cours de rendez-vous de routine clinique 3. Ce paradigme de traitement sera limité dans cocaïne et la méthamphétamine utilisateurs en raison de leurs situations difficiles psychosociaux. Plusieurs études sur des rongeurs ont imité ce paradigme impraticable en examinant les effets DBS lorsque la thérapie est délivré en continu pendant la cocaïne procédures d'auto-administration dans l'environnement de consommation de drogues 9-11.

Non-invasive techniques discontinues qui ne nécessitent pas de matériel à demeure, comme transcrâniennestimulation magnétique (TMS), peut être une meilleure option pour le traitement des troubles de toxicomanie 12. TMS est fourni de manière non invasive en utilisant un headcoil externe pour générer des champs électriques dans une cible particulière du cerveau au cours de chaque jour, les traitements intermittents. L'avènement récent de H bobine ou "profonde" TMS permet structures cérébrales plus profondes pour être stimulés, en plus des sites corticaux, l'expansion de son utilisation potentielle 13,14. Les deux thérapies sont livrés de façon discontinue au cours d'une série de sessions dans un environnement différent de celui de la consommation de drogue primaire et ont montré des résultats prometteurs dans les deux essais sur les humains et les rongeurs pour la dépendance aux drogues 13,15-17. La fenêtre pour traiter les patients dépendants de la méthamphétamine sera probablement pendant les périodes de sobriété comme la réhabilitation imposé par le tribunal, et non pendant l'ivresse de la rue où ils peuvent rencontrer un comportement violent ou erratique 18. En tant que tel, le but de cet article est de décrire la prestation de stimulation électrique qui est temporellementet spatialement séparé de l'environnement de consommation de drogues, qui se rapproche plus étroitement ce qui est possible chez l'homme, pour le traitement de la dépendance IV de la méthamphétamine.

Protocol

Toutes les procédures sont approuvées par le Comité de protection des animaux et l'utilisation LSUHSC institutionnel et ont été réalisées en conformité avec les NIH "Principes de soins des animaux de laboratoire."

1. rongeurs Acclimatation et une restriction de nourriture

  1. Utilisez des rats Wistar adultes qui sont de 3 mois au début de l'expérience. Rats Maison individuellement dans des cages équipées d'une unité de flux laminaire et filtre à air, un établissement de soins des animaux AAALAC accrédité température et humidité contrôlées sur un cycle inversé de la lumière de 12 h / foncé (lumières à 0600 h).
  2. Fournir de l'eau et de nourriture standard pour rongeurs librement jusqu'à poids corporels sont environ 380 à 400 g. Par la suite, restreindre l'alimentation des rats et à maintenir 85 à 90% de leur poids corporel libres alimentation pendant les sessions expérimentales pour faciliter l'acquisition et le maintien de la réponse à la méthamphétamine.
  3. Manipulez les rongeurs dans la salle de la maison cage tous les jours de l'arrivée à travers le expérimentalesessions afin d'enregistrer le poids corporel et d'ajuster l'allocation alimentaire quotidienne.
  4. Une fois pondérations cibles sont atteints, préparer à implanter chirurgicalement chaque rat avec un cathéter jugulaire à demeure chronique et électrodes de stimulation intracrâniennes.

2. Veine jugulaire cathétérisme

  1. Cathéter Préparation
    1. Préparer une longueur de 13 cm de tubulure silastique avec un diamètre intérieur de 0,012 x 0,025 ", créer une boule de silicone 4 cm d'une extrémité du tube en utilisant un tube de silicone supplémentaire et électrocoagulation, et laisser sécher à l'air.
    2. Tremper l'autre extrémité du tube dans un solvant à base de dérivés de limonène agrumes pendant quelques minutes et laisser se développer. Connectez le tube élargi à un inoxydable guidage en acier canule plié à angle droit.
    3. Ancrer la base pliés du guide en acier inoxydable d'une canule à un «carré de treillis biocompatible avec du ciment acrylique dentaire 1.
    4. Rincer le cathéter à l'intérieur et à l'extérieur avec de l'éthanol et l'Eau distilléer. Injecter de l'air à travers le tube pour éliminer les gouttelettes liquides résiduels. Laisser sécher O / N.
  2. Technique stérile
    1. Effectuer toutes les chirurgies dans une suite chirurgicale animal dédié utilisant des techniques chirurgicales aseptiques. Stériliser les instruments et les implants en utilisant un autoclave et de préparer une zone stérile en plaçant papier imperméable sur la table ou recouvert d'une serviette (s) stérile.
    2. Porter des gants stériles et de garder tous les instruments, les implants et gaze chirurgicale sur la zone stérile durant la procédure. Essuyez chaque instrument avec un tampon imbibé d'alcool suivie par 20 secondes dans un stérilisateur à billes entre les procédures lorsque plusieurs chirurgies sont effectuées.
  3. Anesthésie
    1. Prétraiter les rats avec de l'atropine (sulfate) (0,04 mg / kg, sq), suivi par du pentobarbital (20-50 mg / kg, ip) pour obtenir une anesthésie.
    2. Injecter animaux avec la pénicilline G procaine suspension stérile (75.000 unités, im) et un agent analgésique (carprofène, 5 - 10 mg / kg, sc ou ketoprofen, 2 - 5 mg / kg, sc) immédiatement avant la chirurgie pour réduire les infections et les douleurs périopératoires, respectivement.
    3. Vérifiez anesthésie adéquate en livrant un pincement de l'orteil modérée à l'animal et, si aucune réponse ne se produit, puis procéder. Appliquer du lubrifiant de l'œil à la fois aux yeux.
  4. Préparation du site opératoire
    1. Raser un correctif cm 2 x 2 dorsale sur le dos du rat juste derrière une ligne reliant les omoplates. Raser un patch 1 x 1 cm ventrale dans la région du cou à droite entre l'os de la mâchoire et du sternum.
    2. Essuyez les zones rasées avec des tampons d'alcool suivie d'une solution de bétadine. Placez rat sur une serviette stérile et permettre à la bétadine sécher avant de continuer.
  5. Cathéter Implantation
    1. Faire une incision parallèle à une ligne reliant les omoplates dans la région midscapular sur le dos avec un couteau de 10 lame. Utiliser une pince hémostatique pour séparer la peau à partir du tissu conjonctif sous-jacent afin de créer un plan pour lamesh embase du cathéter. Irrigation de la zone avec une solution saline stérile et couvrir avec de la gaze stérile avant de mettre le rat sur son dos.
    2. Faire une incision diagonale entre l'os de la mâchoire droite et le sternum aide d'un couteau à lame 10. Utiliser une pince hémostatique pour séparer la peau à partir du tissu conjonctif sous-jacent à localiser la veine jugulaire. Remarque: La veine jugulaire apparaît blanc / argent et brillant et est plus grand chez les rats mâles que chez les femelles.
    3. Placez une spatule sous la veine, attachez un fil de suture 4-0 en soie délicatement autour du sommet (partie proximale) de la veine exposée et pousser la veine de retour dans le cou.
    4. Séparer les tissus conjonctifs pour créer une poche superficielle sous la peau du cou inférolatérale mais au-dessus du muscle. Poussez un trocart stérile de l'incision du cou à l'incision midscapular par effet tunnel derrière le bras et vers le haut. Exécutez le cathéter de l'arrière vers le cou en insérant un guide rigide fil à travers le trocart de la fin de la nuque et dans le cathéter distale. Tirez leun fil de guidage à travers à l'incision du cou et le cathéter distale fixée suivra.
    5. Isoler la veine jugulaire droite sur une spatule en tirant sur le fil de suture proximale placé précédemment. Utiliser une balle ciseaux pour faire une petite coupure partielle sur le dessus de la veine.
    6. Insérez une pince courbes dans l'incision de la veine pour l'ouvrir. Garder la pince en dehors, mais à la place, passer la pointe du cathéter entre les forceps et des conseils dans la veine environ 2 - 3 cm où il va terminer à l'extérieur de l'oreillette droite.
    7. Fixez le cathéter en attachant un fil de suture 4-0 de soie autour de la veine distale. Attachez l'extrémité proximale et distale sutures ensemble dans une «boîte» noeud à ajouter une stabilité supplémentaire.
    8. Cathéter Rincer avec une solution saline stérile héparine et reculer de sang pour confirmer une implantation réussie. Couper les sutures 1 - 2 mm au dessus des noeuds et rentrez le cathéter proximal restant sous la peau du cou. fermer avec une suture / méthode appropriée de votre choix. Si non Absorsutures ou des agrafes Bable sont utilisés, ils doivent être retirés dans les 10-14 jours sous anesthésie générale. Couvrir incision avec un onguent antibiotique en utilisant une pointe de coton applicateur stérile.
    9. Ancrer le distale ensemble cathéter guide / canule / maillage du tissu sous-cutanée à l'aide de retour sutures absorbables à deux des coins opposés de la base de maille. Fermer l'incision de retour autour de la canule de guidage à l'aide interrompue, sutures non résorbables inversé. Couvrir incision avec un onguent antibiotique en utilisant une pointe de coton applicateur stérile.
  6. Les soins postopératoires
    1. Rincer le cathéter hépariné avec une solution saline stérile à 0,9% en utilisant une seringue de 3 ml et placer un obturateur dans la canule de guidage pour empêcher le colmatage.
    2. Rincer le cathéter de chaque rat sur une base quotidienne pour maintenir la perméabilité.
    3. Immédiatement après la procédure, placez le rat dans sa cage sur un coussin chauffant dans la salle d'opération et d'observer jusqu'à ce que la conscience et le retour de mouvement spontané.
    4. Retour le rat récupéré à la salle de la colonie et permettent de cinq à sept jours pour passer avant la chirurgie intracrânienne. Peser, gérer et évaluer leur état général quotidienne, y compris la vérification de l'infection et de l'évaluation des niveaux comportement animal, l'apparence et de l'activité.
    5. Consulter le vétérinaire des ressources animales en cas de problèmes et de suivre les schémas thérapeutiques recommandés. Injecter animaux avec un agent analgésique (carprofène, 5 - 10 mg / kg, sc ou le kétoprofène, 2 - 5 mg / kg, sc) pour traiter la douleur péri-opératoire si nécessaire.

3. Placement des électrodes intracrâniennes

  1. Préparation chirurgicale
    1. Effectuer toutes les interventions chirurgicales dans des conditions stériles, comme décrit dans la section 2.2.
  2. Anesthésie
    1. Placez l'animal dans une chambre d'induction de l'anesthésie et de fournir isoflurance flux de gaz dans la chambre à 1,000 - 2,000 ml / min avec le vaporisateur fixé à 5%.
    2. Une fois que l'animal est couché, retirer de la chambre d'unème place dans le nez cône sur rembourrée plate-forme d'exploitation stéréotaxique. Mettez débit de gaz de la chambre à cône de nez et exécuter gaz avec vaporisateur fixé à 2 - 3%.
    3. Ajuster vaporisateur au besoin pour maintenir la respiration stables et aucune réponse à la stimulation pendant la chirurgie.
    4. Injecter rat avec de la pénicilline G procaine stérile suspension (75.000 unités, im) et un agent analgésique (buprénorphine 0,05 à 0,5 mg / kg sc) immédiatement avant la chirurgie pour diminuer les infections périopératoires et la douleur, respectivement.
    5. Vérifiez anesthésie adéquate en livrant un pincement de l'orteil modérée à l'animal et, si aucune réponse ne se produit, puis procéder. Appliquer du lubrifiant de l'œil à la fois aux yeux.
  3. Préparation du site opératoire
    1. Rasez le haut de la tête du rat et de placer le rat dans les bars de l'oreille pour maintenir sa tête immobile pendant la procédure. Essuyez la zone rasée avec des tampons d'alcool suivie d'une solution de bétadine. Laisser la bétadine sécher avant de continuer.
  4. Electrode Implantation
    1. Saisissez le cuir chevelu entre et légèrement en avant de l'oreille avec une pince et utiliser des ciseaux pour couper à travers la base. Cette manuveur va supprimer une zone de 1,5 x 1 cm de la peau au cours de la mi-crâne.
    2. Utilisez un 10-lame pour faire une incision circonférentielle à travers la péricrâne vers le crâne et une pince incurvés pour gratter et enlever le péricrâne. Irriguer la zone avec une solution saline stérile, tamponnez sang et saline excessive avec de la gaze, et laisser le crâne pour sécher complètement de sorte que les repères osseux, y compris le bregma, peut être clairement vu.
    3. Pour la chirurgie bilatérale, monter deux électrodes de platine-iridium bipolaires, une dans chaque support d'électrode de chaque côté de la plate-forme d'exploitation stéréotaxique. Déplacez la première électrode en position ~ 1 mm sur le bregma et notez les coordonnées stéréotaxiques pour l'axe antéro-postérieur (AP) et médio-latérale (ML) positions, qui seront affichés sur l'écran numérique. Ne pas réellement toucher la pointe de l'électrode à l'skULL parce que l'électrode ne fonctionnera plus. Répétez cette procédure pour l'autre électrode.
    4. Calculer l'AP et ML finale coordonnées basé sur la structure de la cible d'intérêt. Déplacer l'électrode à cette position avec la pointe juste au-dessus du crâne pour obtenir la première dorso-ventral (DV) de coordonner sur l'affichage numérique. Calculer la profondeur de DV finale sur la base de la structure de la cible d'intérêt.
      Remarque: le noyau accumbens enveloppe a été prévue dans cet exemple étant donné son implication connue de drogues comportement consommatoire-8 en utilisant le stéréotaxique coordonnées suivantes par rapport au bregma:
      AP entrée coordonner = [affichée numérique coordonner au bregma] + 1.6
      ML entrée de coordonnées = [affiche numérique coordonner au bregma] ± 2.4 pour droite / gauche
      Profondeur de DV = [affichées numériquement à coordonner surface du crâne à l'AP / ML entrée] - 8.5
    5. Marquez la position d'entrée projetée de chaque électrode sur la surface du crâne avec une maîtrise permanenterker. Ne pas heurter ou de toucher la pointe de l'électrode pendant cette manœuvre.
    6. Utiliser une balle diamant bavure enduit ronde pour percer un trou de 1,4 mm à chaque marque. Veillez à ne pas plonger à travers le crâne dans le caveau intracrânienne avec la perceuse à haute vitesse. Utilisez une pince incurvés pour percer la dure-mère, une fois le crâne a été foré loin.
    7. Utilisez une boule diamanté fraise boule de forer des trous de 0,7 mm dans un quatre emplacements supplémentaires derrière les entrées d'électrodes pour le placement de vis du crâne. Utilisez un tournevis manuel pour placer quatre vis en acier 3.2 (longueur) mm inoxydable 0,8 (diamètre) x dans le crâne, deux de chaque côté de la ligne médiane. Bien serrer les vis jusqu'à environ la moitié de leur longueur dans le crâne, car ils sont la principale infrastructure qui tiendra le bouchon crânienne en place pour les semaines et les mois à venir.
    8. Insérez délicatement la première électrode à travers son trou de trépan dans le cerveau à la profondeur de DV calculée en tournant manuellement le bouton qui gère la coordonnée Z dele porte-électrode. Tournez le bouton à un taux à peu près égale à 1/2 tour par seconde afin d'éviter des dommages injustifiés à la pointe de l'électrode. Assurer la pointe de l'électrode ne touche pas le bord osseuse du trou de trépan en entrant dans le cerveau.
    9. Fixer la première électrode en utilisant la super glue en couches sur le trou de trépan et les vis postérieures, suivie de ciment dentaire. Une fois que cette construction a complètement séché, retirez l'électrode de son support. Répéter le processus d'insertion et de cimentation de la seconde électrode. Appliquer ciment dentaire droit jusqu'au bord de la peau, mais ne pas se chevaucher avec la peau parce que ce desserre le bouchon de ciment à long terme crânienne.
  5. Les soins postopératoires
    1. Placez deux capuchons de protection sur les socles d'électrodes pour éviter le colmatage.
    2. Immédiatement après la procédure, placez le rat dans sa cage sur un coussin chauffant dans la salle d'opération et d'observer jusqu'à ce que la conscience et le retour de mouvement spontané.
    3. Retour le rat récupéré THe colonie chambre et permettent de passer cinq jours avant de commencer l'expérience. Peser, manipuler, et d'évaluer l'état général des rats quotidienne, y compris la vérification de l'infection et de l'évaluation des niveaux comportement animal, l'apparence et de l'activité.
    4. Consulter le vétérinaire des ressources animales en cas de problèmes et de suivre les schémas thérapeutiques recommandés. Injecter animaux avec un agent analgésique (buprénorphine 0,05 à 1 mg / kg sc) pour traiter la douleur péri-opératoire si nécessaire. Hémorragie intracrânienne peut être plus fréquente avec l'utilisation de médicaments contre la douleur non-stéroïdiens (carprofène, 5 - 10 mg / kg, sc ou le kétoprofène, 2 - 5 mg / kg, sc) afin d'utiliser la buprénorphine périopératoire pour la chirurgie intracrânienne.

4. Appareil opérant

  1. Utilisez plastique et en acier inoxydable chambres de conditionnement opérant contenue dans des enclos de insonorisants pour exécuter les expériences comportementales.
  2. Équipez chaque enceinte avec un ventilateur d'extraction pour fournir la ventilation et blanc noisoi pour masquer des sons parasites.
  3. Utilisation d'un ordinateur personnel et un système d'interface logicielle du comportement de programmer les procédures et collecter les données expérimentales.
  4. Général Set-Up
    1. Équiper chaque chambre expérimentale avec deux leviers d'intervention montés sur un mur de la chambre avec un stimulus lumineux situé au-dessus de chaque levier. Désigner un des leviers du levier "active" de sorte qu'il en résulte une conséquence programmé lorsqu'il est pressé.
    2. Programmer un stimulus lumineux situé directement au-dessus du levier de réponse active pour éclairer pendant chaque session opérant, indiquant la disponibilité du médicament.
    3. Avoir une réponse sur le résultat de levier actif dans une prestation de perfusion de la méthamphétamine (0,05 mg / kg / perfusion dans 100 pi de NaCl à 0,9%) de plus de 2,8 sec accompagné par la lumière de la maison sur le mur opposé passe pendant 5 secondes et la lumière de relance va OFF pour un délai de 30 sec.
    4. Dénombrer les réponses sur le levier actif, mais ils ne devraient pas avoir consé prévuconséquences au cours de la période de temporisation de 30 sec. Pour l'achèvement, fiche réponses sur le levier inactif, mais ils ne devraient pas avoir des conséquences prévues.

5. intraveineuse (IV) méthamphétamine auto-administration de procédure

  1. Préparatifs générales
    1. Rats de charge dans les chambres opératoires que rapidement et calmement que possible afin de minimiser les artefacts de comportement. Attachez un ressort en acier inoxydable en acier laisse à la canule de guidage sur le dos du rongeur et un pivot fluide étanche suspendue au-dessus de la chambre opérant.
    2. Assurer l'intégrité de la tubulure de raccordement de la tête d'injection de la 20-ml médicament dans la seringue une motopompe situé à l'extérieur de l'enceinte de son atténuation. Pour ce faire, appuyez sur le tuyau de raccordement en plastique au moins ¼ ​​de pouce sur la pointe pivotant métallique et la pointe de l'aiguille de la seringue de la drogue jusqu'à ce qu'il ne sera pas glisser avec tirant modérée. Counter-équilibrer l'ensemble de pivot et une laisse pour permettre m relativement effrénéeOUVEMENT de l'animal.
    3. Organiser des séances opérant approximativement à la même heure chaque jour du lundi au vendredi.
  2. Acquisition
    1. Afin de faciliter l'acquisition rapide de méthamphétamine IV auto-administration, les rats courir sur des séances quotidiennes de 6 h pendant quatre à cinq jours consécutifs.
    2. Ces séances sur un rapport de horaire FR-1 + 30 sec de reinforcementduring fixe qui rats reçoivent une perfusion de IV méthamphétamine à chaque pression sur le levier actif suivi par un 30 secondes de délai d'attente (par exemple, pas de repère ou de récompenser les conséquences se produisent en appuyant soit de levier). Remarque: Ce accès initial et prolongé "facile" se traduira dans la majorité des rongeurs médicament acquisition significative dans le comportement de prise inférieur ou égal à 1 semaine (figure 3).
  3. entretien
    1. Au cours de la deuxième semaine de formation, les rats courir sur des séances quotidiennes de 2 h du lundi au vendredi de maintenir et d'affiner IV methammétham- auto-administration.
    2. Séances de comportement sur un FR-1 + 30 calendrier des renfort sec de temporisation à rapport fixe.
    3. Document stable, intense de répondre lorsque le nombre total de présentations de méthamphétamine à travers chaque séance varie de moins de 10% pour les trois sessions consécutives (figure 4) et le nombre cumulé de perfusions dans le premier 30-min est supérieur au nombre cumulé de perfusions pendant la secondes 30 minutes (figure 5). Remarque: Ce critère assure que les rats développent un modèle de chargement de médicament au début de la session qui indique les comportements addictifs 19 et l'utilisation non seulement occasionnel.
  4. Post-session
    1. À la fin de chaque session, débranchez la laisse partir le dos du rongeur. Rincer le cathéter avec 0,1 ml de solution saline à 0,9% contenant 800 UI de streptokinase pour empêcher la formation de caillots sanguins. Insérez un obturateur dans chaque canule guide pour éviter le colmatage avant de retourner le rats les cages à domicile.
    2. Test de la perméabilité des cathéters, immédiatement après la fin de chaque session expérimentale le mercredi pendant toute la durée de l'expérience.
      1. Préparer une seringue de 3 cc, avec une aiguille 22 G, contenant une solution saline bactériostatique hépariné pour tester la perméabilité du cathéter. Attacher une extrémité d'une pièce longue de 4 à 6 pouces de tube en matière plastique à l'aiguille et l'autre extrémité de la tige de métal de l'ensemble canule de cathéter sur le dos de l'animal.
      2. Infuser 0,1 à 0,2 ml de solution saline pour assurer un flux clair et ensuite tirer le piston de la seringue en arrière. Si le cathéter est patent, il devrait à la fois au ras facilement et reculer le sang qui sera visible dans le tube. Relâchez le piston et laisser infuser encore 0,2 ml pour rincer tout le sang à travers le cathéter.
      3. Si le sang ne peut pas être retirée, puis retirez la seringue de 3 cc et le tube du poteau de métal.
      4. Préparer une seringue de 1 cc, avec une aiguille 22 G, contenant du sodium méthohexital, une action rapideanesthésique, à d'autres la perméabilité du cathéter d'essai. Attacher une extrémité d'une pièce longue de 4 à 6 pouces de tube en matière plastique à l'aiguille et l'autre extrémité de la tige de métal de l'ensemble canule de cathéter sur le dos de l'animal.
      5. Infuser 1,5 mg et rapidement retirer la seringue de 1 cc et tubes à partir du poste de métal sur le dos de l'animal. Rebranchez la seringue de 3 cc remplie de sérum physiologique bactériostatique héparine et laisser infuser 0,1 - 0,2 ml. Si l'animal perd du tonus musculaire à moins de 3 secondes, puis le cathéter est patent et fonctionnel.
  5. Voir le fichier supplémentaire "pièges courants" pour une section des pièges qui traite des réactions indésirables à la méthamphétamine, l'échec d'acquérir méthamphétamine auto-administration, et l'extraction de rat difficulté.

6. Brain Stimulation Appareil

  1. Utilisez 10 à 12 boîtes en plexiglas (12 x 18 x 18 po) (LxHxP) pour exécuter les expériences DBS. Couvrir chaque boîte à l'extérieur avec opaque rigidepapier qui recouvre le dos et les côtés de la boîte pour empêcher les rats de visualisation ou d'interagir avec l'autre. Laissez le panneau clair découvert alors l'examinateur peut voir les animaux pendant les séances de stimulation.
  2. Couvrir le dessus des boîtes avec un panneau semi-perméable qui empêche les rats de fuite tout en autorisant le flux d'air. Utilisez ce panneau pour soutenir les commutateurs qui sont situés au-dessus de chaque boîte pour faciliter la connexion électrique entre le rongeur tête capuchon et le système de stimulation.
  3. Utiliser un système de stimulation qui peut fournir un courant constant à de multiples animaux simultanées pour les expériences DBS. Utilisez un système qui se compose d'une interface programmables processeur de signal numérique / de communication de l'utilisateur, un stimulateur, un pack de batteries du stimulateur, une boîte canal de séparateur, et le logiciel d'accompagnement (voir Matériaux Sheet).
  4. Utilisez des câbles longueur personnalisée pour relier les ports de la Manche du stimulateur au piédestal électronique supérieure de chaque commutatou. Remarque: La longueur nécessaire dépendra de chaque laboratoire. Ces câbles sont en dehors de la zone de l'animal et ne doivent pas être couvertes en ressort en acier inoxydable.
  5. Connectez le socle électronique inférieure du collecteur au piédestal de électrode implantée sur le bouchon de la tête du rongeur en utilisant 16-in câbles couverts avec ressort en acier inoxydable. Vérifiez que les câbles sont assez longs pour permettre la libre circulation de tous les domaines de l'enceinte sans tension importante sur le capot de la tête. Remarque: Un câble qui se termine à peu près où la tête du rat serait quand debout sur ses quatre pieds est généralement suffisant.
  6. Programmation Brain Stimulation
    1. Utilisez un logiciel informatique et la programmation personnelle pour programmer les paramètres de stimulation (par exemple, forme d'onde, fréquence, largeur d'impulsion, inter-stimulus retard, l'amplitude du courant) et recueillir les données expérimentales.
    2. L'utilisation d'un langage de programmation visuel, indiquer quelles fonctions chaque appareil effectuera pour répondre aux expéparamètres mentaux et les données seront stockées et / ou projetés pour la visualisation en temps réel. Les commandes qui exécutent ce projet particulier sont démontrés dans la figure 1.
    3. Spécifier la fréquence souhaitée, la largeur d'impulsion, amplitude et dans le panneau de contrôle visuel (figure 2) avant le début de l'expérience. Les paramètres typiques pour la stimulation à haute fréquence dans les rats sont semblables à celles utilisées en clinique stimulation cérébrale profonde humain: fréquence de 130 Hz to180, largeur d'impulsion de 60 à 90 msec, et des amplitudes de courant de 100 à 250 uA 4,8-10. Remarque: Un courant inférieur est utilisé chez le rongeur en raison de sa taille réduite par rapport au primat.

7. Stimulation Cérébrale Profonde procédure

  1. Pour charger les rats dans les boîtes, branchez le câble de ressort en acier inoxydable du collecteur à chaque piédestal électrode sur le bouchon de la tête. Testez l'impédance de chaque électrode en exécutant 5 uA de courant à une fréquencede 1000 Hz pendant 2 secondes.
    1. Si l'impédance est inférieure à 125 KOhm égal ou, puis procéder à l'expérience parce que l'électrode est capable de fournir la stimulation thérapeutique. Si l'impédance est supérieure à 125 KOhm, envisager de supprimer l'animal à partir de l'expérience à cause de la résistance élevée électrode peut tronquer le courant à des niveaux potentiellement sous-thérapeutique.
  2. Exécutez les rats par une ou deux séances pour des simulacres accoutumance au cours de laquelle ils seront attachés au câble (s) de l'électrode, mais ne recevant pas de traitement actif. Mock test permettra d'éliminer tous les effets comportementaux non spécifiques. Immédiatement après chaque session maquette, transporter les rats aux boîtes opérant pour le quotidien séance de 2 h de méthamphétamine IV auto-administration.
  3. Rats contrepoids en deux groupes, un-stimulation active et une cohorte fictive de stimulation de sorte que la prise du médicament de référence ne diffère pas significativement entre les groupes.
  4. Effectuer séance quotidienne DBSs sur la cohorte de rongeurs pendant 5 jours au cours de laquelle ils reçoivent soit une stimulation électrique du cerveau active ou pas de stimulation pendant 3 heures en fonction de leur affectation de groupe. Immédiatement après chaque session DBS, rats de transport pour les boîtes opérant pour le quotidien séance de 2 h de méthamphétamine IV auto-administration.
    1. Observez les animaux attentivement pendant au moins une partie de chaque session DBS pour vous assurer que la stimulation ne cause pas de modifications claires en comportement animal. Si des comportements anormaux se produisent pendant / après stimulation, prendre soin de documenter ces observations. Remarque: Les auteurs ont pas remarqué des modifications ou des changements dans l'apport alimentaire / eau comportementaux significatifs au cours de l'expérience décrite dans cet article.
  5. Modifier la durée du traitement DBS, les paramètres électriques, et le temps entre la session DBS et la session opérant comme nécessaire en fonction de l'hypothèse.

Representative Results

Après le placement d'un cathéter IV jugulaire et des électrodes DBS intracrâniennes, les rongeurs peuvent être formés avec succès à l'auto-administrer IV méthamphétamine après une brève période de récupération. La figure 3 montre que les rats vont acquérir et dégénérer méthamphétamine auto-administration après 2 jours de extended-accès à drogue avec une moyenne de 168 ± 12 perfusions par session par jour 4.

Les rats sont ensuite déplacés vers un horaire quotidien de 2 heures de formation opérant pour deux raisons: 1) pour prévenir la toxicité de la méthamphétamine et des altérations graves de comportement avec, l'accès prolongée persistante et 2) pour établir un taux relativement stable de répondre qui peut être manipulé par divers interventions thérapeutiques. La figure 4 montre que le nombre moyen du nombre total de perfusions court par session d'accès au cours de la deuxième semaine est de 75 ± 8 et varie en général de moins de 10% au jour le jour. La figure 5 démontre que les rats develop Une motivation accrue à prendre des médicaments comme le montre l'émergence d'un modèle «front-loading» de l'apport par jour 6 de la formation par rapport à la journée 1. Une fois que cela se développe, l'effet est largement soutenue au cours des sessions ultérieures (données non présentées) .

La figure 6 montre que DBS bilatérale livré dans l'environnement non-médicament a entraîné une diminution marquée de la méthamphétamine opérant IV auto-administration sur trois des cinq jours par rapport au groupe de simulacre stimulé. Le noyau accumbens enveloppe a été ciblé donné son implication connue de drogues comportement consommatoire-8 en utilisant le stéréotaxique coordonnées suivantes par rapport au bregma (AP + 1,6, DV - 8,5 ml ± 2,4). Les paramètres de stimulation et la durée ont été généralement fondées sur l'expérience publiée précédente avec DBS pour le traitement de maladies psychiatriques 8,20,21 mais peuvent être ajustées en fonction des besoins de l'expérimentateur. Les barres d'erreur sont modérés et non tous les jours reach signification indiquant la gamme des réponses qui peuvent être vus dans les évaluations du comportement malgré un effet de traitement clair. Augmenter le nombre de rats par expérience peut aider à compenser pour cette variabilité naturelle. 11 animaux ont été initialement utilisés pour cette expérience. Un animal a été euthanasié pour mauvaise alimentation post-opératoire, un animal a été exclue en raison de crises, et un animal a été exclue en raison de DBS dysfonctionnement de l'électrode nous laissant avec un total de 8 animaux (n = 4 Sham; N = 4 DBS actif). En général en commençant par environ 10 - 12 rats pour chaque expérience permettra pour sa réussite.

Figure 1

Figure 1. Visual Programming Language. L'enquêteur utilise un langage de programmation visuel, comme dans l'exemple montré ici, de concevoir un programme qui peut fournir la stimulation cérébrale pour anima multiplesls simultanément à paramètres entrés par l'utilisateur. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

Figure 2

Figure 2. Panneau de contrôle visuel. Avant le début de l'expérience, le chercheur spécifie la fréquence souhaitée, la largeur d'impulsion, amplitude et sur ​​le côté gauche d'un panneau de contrôle visuel. Voici les paramètres de stimulation sont: intensité de courant 200 uA; largeur d'impulsion de 61 ms; fréquence d'impulsion de 130 Hz. Une fois que la stimulation est initiée, la forme d'onde pour la livraison de courant actif est affiché sur la droite. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

Figure 3. Acquisition de méthamphétamine IV auto-administration. Opérant total de répondre (360 min) des données ont été analysées en utilisant un ANOVA à mesures répétées avec la session quotidienne définie comme la mesure répétée. Toutes les analyses qui étaient p <0,05 ont été considérées comme significatives. Les données sont la moyenne ± erreur standard. Nombre de perfusions de méthamphétamine pendant les quotidiens 6 h sessions opérant au cours des quatre premiers jours de formation opérant. + P <0,05 par rapport aux sessions 1 et 2. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

Figure 4

Figure 4.Les données de maintenance de méthamphétamine IV auto-administration. Opérant total de répondre (120 min) ont été analysées en utilisant un ANOVA à mesures répétées avec la session quotidienne définie comme la mesure répétée. Toutes les analyses qui étaient p <0,05 ont été considérées comme significatives. Les données sont la moyenne ± erreur standard. Nombre de perfusions de méthamphétamine pendant les sessions quotidiennes de 2 heures opérant plus de la deuxième semaine de formation opérant, démontrant stable mais intense consommation de drogue. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

Figure 5

Figure 5. Développement de motivation à la drogue. Opérant répondantes a totalisé toutes les 15 min pour la première heure et les données ont été analysées en utilisant un répété moi-asures ANOVA avec chaque quadrant 15 min définie comme la mesure répétée. Toutes les analyses qui étaient p <0,05 ont été considérées comme significatives. Les données sont la moyenne ± erreur standard. Un modèle «front-loading" est pas présent le jour 1 de la formation opérant mais développe par la deuxième semaine, indiquant une forte motivation pour prendre des drogues. + P <0,05 par rapport à 30, 45, et 60 min, ++ P <0,05 par rapport à 45 et 60 min, +++ P <0,05 par rapport à 60 min. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

Figure 6

Figure 6. Effets sur DBS IV méthamphétamine auto-administration. Opérant totale répondre dans la première heure (60 min) données ont été analysées en utilisant une analyse de variance mélangé avec un between objet variable de traitement (DBS vs Sham) et une mesure répétée de séance quotidienne. Toutes les analyses qui étaient p <0,05 ont été considérées comme significatives. Les données sont la moyenne ± erreur standard. La stimulation cérébrale profonde bilatérale pré-opérant réduit significativement le nombre de perfusions de méthamphétamine au cours des 60 premières minutes de opérant répondre sur jours de traitement 3, 4 et 7. + P <0,05 par rapport au groupe témoin et de référence de répondre. Répondant retourné aux niveaux de base après traitement quotidien terminé. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

Discussion

Bien que les mécanismes exacts de la stimulation cérébrale profonde ne sont pas complètement caractérisés, DBS efficacité à la fois moteur et troubles psychiatriques peut résulter d'une interaction dynamique entre la thérapie électrique et le fonctionnement des différentes régions cérébrales sous-corticales et corticales au fil du temps 6,22-26. Bien que les méthodes non-conditionnelles de la livraison de la méthamphétamine aux rongeurs sont bien décrits 27,28, ces méthodes sont les plus appropriés pour les enquêtes discrètes de la pharmacocinétique des médicaments et les effets neurochimiques 27-29. Opérant auto-administration IV drogue, en incorporant un élément de motivation pour la drogue, est idéal pour l'étude de la façon dont les thérapies électriques comme DBS interagissent avec les comportements pathologiques au fil du temps. Les procédures que nous décrivons examinent les effets de DBS dans un environnement sur l'utilisation de la méthamphétamine éventuelle dans un environnement différent.

Il ya trois étapes clés de notre IV méthamphétamine auto-administration paradigme: 1) Induction de l'acquisition rapide et l'escalade de la prise du médicament pendant les sessions d'accès longues, 2) Maintien de la, un taux élevé stable de la prise du médicament pendant les sessions d'accès à court ultérieures et 3) le développement d'un modèle à chargement frontal de la prise de drogue. Ce paradigme peut être accompli dans un délai de 2 à 3 par semaine avec 10 - 12 rats par expérience, ce qui est à la fois rentable et parfaitement adapté pour tester les effets de DBS compte tenu de la durée de vie potentiellement limité de bouchons de tête chez les rongeurs à l'aide psycho-stimulants. Cette procédure, comme d'autres paradigmes qui incorporent une période de longue accès 19,30,31 simule raisonnablement certains aspects de l'utilisation de substances psychotropes; il démontre à la fois l'escalade d'utilisation et une grande motivation pour obtenir médicament avec début de session »de chargement de médicament", qui sont des aspects importants de la dépendance de l'homme par rapport à l'utilisation récréative 19,30. Rongeurs qui ont l'exposition de l'accès à long à IV méthamphétamine démontrent également déficits cognitifs 32, Réponses distinctes à un traitement pharmacologique 33, 34 et pharmacocinétique neurochimique change 35 qui sont plus semblables aux humains souffrant de la consommation de méthamphétamine chronique trouble que les rongeurs avec seulement une exposition d'accès court.

De même, il ya trois étapes clés de notre procédure de stimulation cérébrale profonde: 1) L'accoutumance à l'environnement DBS, y compris la connexion d'attache de la tête, pour une ou deux séances de «simulacres», 2) Tous les jours, la livraison intermittente de stimulation active en utilisant un système commercial, et 3) la déconnexion DBS et le transport ultérieur à l'établissement de la drogue. Ce paradigme est conçu pour imiter le processus de thérapies non invasives comme TMS plutôt que celle de DBS continue traditionnelle. Entièrement implanté, systèmes DBS programmables comme ceux utilisés pour les troubles du mouvement commune 3 seront marginalement réalisable chez les patients souffrant de dépendance psycho-stimulant pour plusieurs raisons mentionnées ci-dessus. Intermittent stratégies de traitement électriques qui ne nécessitent pas de chirurgie à haut risque et le suivi, comme TMS, peuvent être mieux adaptées à cette population de patients. Les méthodes que nous avons décrites permettront aux chercheurs de développer et d'affiner les stratégies de traitement qui peuvent modifier le comportement lié à la drogue tout en étant livrée en dehors de l'environnement de la drogue dans un délai restreint. Il ya accumulation de preuves que la stimulation électrique intracrânienne transitoire qui est calqué sur les déficits neurophysiologiques spécifiques 23 ou en combinaison avec la pharmacothérapie systémique 36 exercent des effets durables sur les comportements positifs et psychiatriques liés à la drogue pendant plusieurs semaines après le traitement a cessé.

Les besoins pour une excellente technique chirurgicale initiale et continue pour les soins de plusieurs sites chirurgicaux pendant l'usage des drogues intense sont les principales limites de cette méthodologie. Si soit le cathéter IV ou les électrodes DBS deviendront non opérationnels et / ou infecté, le rat doitquitter l'étude. Cathéter jugulaire et des électrodes intracrâniennes placements sous stricte technique stérile sont mieux tirés des enquêteurs expérimentés avant d'engager ces procédures de façon indépendante.

Cette procédure se prête à plusieurs modifications et des enquêtes futures, y compris l'examen de:. 1) paramètres alternatifs de stimulation (par exemple, - la stimulation de forme d'onde, la largeur d'impulsion, fréquence, amplitude), 2) d'autres cibles potentielles du cerveau thérapeutiques (par exemple, - le noyau accumbens. coeur, médial du cortex préfrontal, le mésencéphale, habenula), 3) différents modèles de livraison DBS (par exemple, -. la livraison quotidienne DBS, la livraison DBS hebdomadaire, DBS à divers intervalles avant les sessions opérant, DBS avant l'acquisition), et peut-être les plus passionnants, 4) des combinaisons de courte durée DBS et des agents pharmaceutiques qui imitent la stimulation optogenetic des voies sélectives et exercent durable modifications comportementales 36.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Rodent operant chambers Med Associates, Inc ENV-008CT Med Associates Inc. PO Box 319 St. Albans, Vermont 05478 USA Phone: (802) 527-2343
Kopf Small Animal Stereotaxic Instrument with Digital Display Console Kopf Instruments Model 940 Kopf Phone: 1-877-352-3275 Fax: 1-818-352-3275 Email: sales@kopfinstruments.net
Z-Series 3-DSP Bioamp Processor Tucker Davis Technologies RZ5D Tucker-Davis Technologies 11930 Research Circle Alachua, FL 32615 USA Ph: 386-462-9622 www.tdt.com
Z-Series 32-Channel Stimulator Tucker Davis Technologies IZ2-32 Software is accompanied by a manual that discusses how to program experiments using the OpenEx platform, which can be accessed here: http://www.tdt.com/files/manuals/OpenEx_User_Guide.pdf
48 Volt LI-ION Battery Pack for IZ2 Stimulator Tucker Davis Technologies LZ48-200
32-Channel Splitter Box for PZ5 Tucker Davis Technologies S-BOX_PZ5
OpenEx Ext Software Package for Multi-Channel Neural Recording Tucker Davis Technologies OpenEx
Platinum-iridium stimulating electrodes Plastics One Inc MS303/8-B/SPC ELECT PT 2C TW .005" Plastics One Inc P.O.Box 21465, S.W. Roanoke, VA 24018, PH 540-772-7950
2-channel cables between stimulator and commutator Plastics One Inc 305-441/2 W/ Spring
2-channel cables between commutator and electrode pedestal Plastics One Inc 305-305 W/ Spring
4-channel commutators Plastics One Inc SL2+2C and SL2+SC/SB

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