4 جبال الاختبار: اختبار قصير من الذاكرة المكانية مع حساسية عالية لتشخيص ما قبل الخرف مرض الزهايمر

Behavior
 

Cite this Article

Copy Citation | Download Citations | Reprints and Permissions

Chan, D., Gallaher, L. M., Moodley, K., Minati, L., Burgess, N., Hartley, T. The 4 Mountains Test: A Short Test of Spatial Memory with High Sensitivity for the Diagnosis of Pre-dementia Alzheimer's Disease. J. Vis. Exp. (116), e54454, doi:10.3791/54454 (2016).

Please note that all translations are automatically generated.

Click here for the english version. For other languages click here.

Abstract

يصف هذا البروتوكول إدارة جبال اختبار 4 (4MT)، اختبار قصير من الذاكرة المكانية، التي الذاكرة لتخطيط الطبوغرافية من أربعة الجبال داخل المشهد الحاسوب ولدت واختبارها باستخدام تأخر نموذج مباراة لعينة. ويتم تقييم الذاكرة المكانية غيري التركيز عن طريق تغيير وجهة نظر، والألوان والقوام بين قدمت في البداية والصور الهدف.

الذاكرة المكانية غيري التركيز هي وظيفة أساسية من الحصين، واحدة من أقدم مناطق الدماغ أن تتأثر في مرض الزهايمر (AD) وضعف في وظيفة قرن آمون تسبق ظهور الخرف. كان الافتراض بأن الأداء على 4MT أن تساعد في تشخيص predementia م، الذي يظهر سريريا الضعف الادراكي المعتدل (MCI).

تم تطبيق 4MT للمرضى الذين يعانون زارة التجارة والصناعة، طبقية أخرى بناء على حالة السائل (CSF) م العلامات البيولوجية النخاعي (10 MCI العلامات البيولوجية إيجابي، 9 MCI الحيويعلامة سالبة)، والذين يعانون من الخرف م معتدل، وكذلك الاصحاء. وتضمنت الاختبارات مقارنة اختبارات الذاكرة العرضية والاهتمام مقبولة على نطاق واسع باعتبارها تدابير حساسة في وقت مبكر م. كانت مرتبطة البيانات السلوكية مع تدابير التصوير بالرنين المغناطيسي كمية من الحصين، الطلل والحزامي الخلفي التلفيف.

وكانت عشرات 4MT اختلافا كبيرا بين المجموعتين MCI (ع = 0.001)، مع درجة الاختبار من ≤8 / 15 يرتبط مع حساسية 100٪ و 78٪ خصوصية لتصنيف MCI مع المؤشرات الحيوية AD إيجابية، أي predementia م. درجات الاختبار 4MT ارتباطا مع حجم الحصين (ص = 0.42) وسمك القشرية من الطلل (ص = 0.55).

في الختام، 4MT فعال في تحديد المراحل المبكرة من الميلاد. مدة قصيرة، سهلة التطبيق والتهديف، والخصائص السيكومترية مواتية لل4MT تلبية الحاجة لاختبار بسيط ولكن دقيق التشخيص للpredementia م.

Introduction

مرض الزهايمر (م) هو السبب الأكثر شيوعا من الخرف ومن المفهوم الآن أن مراحل predementia ميلادي موجودة في شكل مرحلة "سابق للأعراض" صامتة سريريا. A / المرحلة "البادري" الأعراض، يتجلى ضعف بسيط المعرفي (MCI)، الذي يحمل الأفراد التدهور المعرفي (عادة ضعف الذاكرة) ولكن الاحتفاظ الاستقلال الوظيفي وأنشطة الحفاظ على الحياة اليومية 1. وينعكس هذا إعادة النظر السريرية للم في مجموعات الحالية من المعايير التشخيصية ل2،3 م.

تشخيص مرض الزهايمر في مراحل predementia لها أهمية بالغة، ليس فقط من أجل توفير أفضل رعاية سريرية ولكن أيضا في ضوء توقع وصول من العلاجات المعدلة للمرض لميلادي، بالنظر إلى أن مثل هذه العلاجات من المرجح أن تكون أكثر فعالية إذا ما طبق في مراحل مبكرة من هذا المرض. ويتضح ذلك من خلال التجارب السريرية الأخيرة لمكافحة amyloمعرف solanezumab المخدرات؛ في حين فشلت النتائج الأولية تظهر أي تأثير العلاج، وجد إعادة تقييم البيانات على مجموعة فرعية من المرضى الذين يعانون من مرض محاكمة أكثر اعتدالا تأثير كبير على النهاية المعرفية المحاكمة 4.

ومع ذلك، MCI بسبب م من الصعب جدا التمييز سريريا من الأسباب الأخرى للMCI، والتي تشمل أيضا اضطرابات nonneurodegenerative مثل القلق. ولذا فإن هناك حاجة لإجراء اختبار التي تعتبر حساسة ليس فقط لالخرف ذات الصلة م ولكن أيضا موسع ومناسبة للاستخدام على نطاق واسع في ممارسة التشخيص السريري الروتيني. والشرط الأخير هو الحاسم في ضوء ارتفاع معدل انتشار زارة التجارة والصناعة في شيخوخة السكان، مع انتشار تقدر ب 5-20٪ في سكان المملكة المتحدة الذين تزيد أعمارهم عن 65 عاما 5، وكثير منهم سيحضر nonspecialist، والعيادات الذاكرة المجتمعية .

الاختبارات الحالية لا تلبي هذه الحاجة. الاختبارات التي تستخدم في كشف الخرف ذات الصلة ميلادي (مثل التصوير بالرنين المغناطيسي مسحلتحديد الدماغ كله أو ضمور الحصين) وانخفاض حساسية عند تطبيقها على مراحل ما قبل الخرف من 6 م. ميني العقلية الدولة الامتحان (MMSE) 7 هو الاختبار المعرفي الأكثر استخداما على نطاق واسع في العيادات الذاكرة ولكن غير حساس، غير محددة، ولها الفقيرة القدرة التنبؤية 8. الاختبارات القائمة على العلامات البيولوجية، مثل اميلويد PET أو دراسات CSF اميلويد / تاو، هي جيدة للتنبؤ التحويل إلى الخرف 9 ولكن لا الغازية ومكلفة، وتوافر منعهم لتحديد العيادات المتخصصة يحول دون استخدامها في الممارسة السريرية الروتينية.

جبال اختبار 4 (4MT) 10 قد تلبية هذه الحاجة. و4MT هو اختبار قصيرة من العمل غيري التركيز الذاكرة المكانية (أن يقيم قدرة المشارك أن نذكر التكوين المكاني لسلسلة من المناظر الطبيعية الحاسوب ولدت من وجهة نظر تحول)، وتهدف إلى تجسيد دور الحصين في الإدراك المكاني. الأساس المنطقي العلمي FOص تأسست استخدام مثل هذا الاختبار على مبدأين، بدعم من بحوث واسعة النطاق. الأول هو أن الحصين وما يتصل بذلك من الفص الصدغي تتأثر (MTL) الهياكل منذ المراحل الأولى من م. يتم الحصول على أدلة على ذلك من دراسات عصبية مرضية من م، والتي أظهرت أن التنكس العصبي لوحظ في البداية داخل MTL، بمشاركة أول من القشرة المخية الأنفية الداخلية وبعد ذلك، الحصين 11 و 12. فقدان الخلايا العصبية الشديدة في هذه المناطق موجودة حتى في المراحل الأولى من سريريا واضحة 13 م. والمبدأ الثاني هو أن الحصين وتشارك خطيرة في الذاكرة المكانية. هذا ينبع من المظاهرة الأولى من النشاط اطلاق المتعلقة مكان الخلايا العصبية قرن آمون في الفئران تتحرك بحرية 14، مما أدى إلى "خريطة معرفية" نظرية وظيفة قرن آمون (15). وقد أشارت عمل لاحقا أن الحصين البشري له دور مماثل، مع تشغيل إشارات ذات الصلة مكانلاحظ vity خلال التسجيلات قبل الجراحة من الخلايا العصبية قرن آمون من المرضى الذين يعانون من الصرع الفص الصدغي 16، ومع تفعيل الحصين في دراسات التصوير وظيفية خلال المهام التي تنطوي على الذاكرة المكانية 17.

ووصف مهمة 4MT والمحفزات في هارتلي وآخرون. (2007) 10. وقد استخدمت نفس المحفزات في جميع الدراسات في وقت لاحق نشرت حتى الآن 18-21.

ويتكون كل عنصر في 4MT من 5 صور المناظر الطبيعية الحاسوب ولدت كما هو مبين في الشكل 1. عرض المشاركون صورة عينة ثم يطلب منها أن تختار صورة الهدف من 4 البدائل، مما يدل على المكان نفسه من وجهة نظر مختلفة. 3 الصور المتبقية هي رقائق تصور المناظر الطبيعية التي تختلف بشكل منهجي من المشهد الهدف التضاريس.

شكل 1
الشكل 1. جبال أربعة اختبار (4MT). (A) وتستند جميع المحفزات 4MT على heightfields الحاسوب ولدت تحتوي على 4 الجبال كما يتضح من خريطة كنتورية لمثال واحد (انظر النص لمزيد من التفاصيل). يتم تقديم الصور باستخدام كاميرا افتراضية وضعت في واحدة من أشار 7 مواقع. (ب) المشاركون رؤية صورة العينة التي يدرسونها قبل رؤية أربع صور مختلفة (هدف واحد يظهر في نفس المكان من وجهة نظر مختلفة، و 3 رقائق تبين مختلف الأماكن). مهمتهم هي تحديد الهدف. (C) مثال لصورة العينة. (D) الموافق الصور الهدف واحباط (ينظر إلى هدف أعلى اليسار). لاحظ أنه يتم عرض جميع الصور في نفس النطاق في الاختبار، واختلفت وجهة النظر هذه وغيرها من الميزات لا-فراغية منتظمة بين العينة واختبار الصور. يرجى النقرهنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

ويتكون كل المشهد حتى من الميزات الطبوغرافية مماثلة: الطائرة على الأرض مع التموجات الصغيرة، مجموعة الهلالية الجبل (تحديد الأفق في كل صورة)، و 4 الجبال البارزة من مختلف الأشكال والأحجام. ويظهر مثال بمثابة خريطة كنتورية في الشكل 1A. ويتم اختيار من عدد كبير من المناظر الطبيعية المحفزات، خلقت بحيث يكون لكل التضاريس العالمي متميزة بشكل لا لبس فيه الذي يتم فيه تقاسم الميزات المحلية الفردية بين العناصر وبين المناظر الطبيعية الهدف واحباط. يتم إنشاء المناظر الطبيعية المستخدمة لتوليد الصور احباط من خلال تغيير شكل حجم وموقع من الجبال في المشهد عينة / الهدف. وهذا يوفر مجموعة من رقائق تقاسم (إلى درجة مماثلة في أنحاء البنود) ميزات الطبوغرافية المحلية، بحيث استراتيجيات لا-فراغية على أساس الذاكرة للميزات المحلية ستكون غير فعالة. يتم تقديم عينة والهدف الصور باستخدام نفس التضاريسلكن مواقع كاميرا مختلفة. الهدف من تغيير وجهة نظر هو تشجيع غيري التركيز الاستراتيجيات المكانية (استغلال تمثيلات المكانية التي تعرف أنها موجودة ضمن تشكيل الحصين، انظر هارتلي وآخرون، 2014 لاستعراض حديث 22) وتثبيط استراتيجيات تقوم على التمثيل أناني أو البصرية ( التي تعرف أنها موجودة خارج تشكيل الحصين، انظر بورغيس، جيفري وأوكيف، 1999 23). تعطل هذا النوع الأخير من المعلومات التي تحول لا يمكن التنبؤ بها من وجهة نظر، خصوصا ان العديد من الميزات الطبوغرافية هي مشتركة بين كل من المناظر الطبيعية الهدف واحباط. المضي في عدم تشجيع الاستراتيجيات البصرية نمط مطابقة، والإضاءة، والألوان والمناظر الطبيعية والقوام والظروف الجوية وتتنوع بين العينة والصور الاختبار. وبالتالي يتكون كل عنصر صورة عينة مع مجموعة واحدة من ميزات لا-فراغية، صورة الهدف تصور نفس المشهد من وجهة نظر مختلفة ومختلفة و لا-فراغيةeatures و3 صور احباط مع تضاريس متميزة ولكن تبادل ميزات لا-فراغية مع الهدف.

في أعقاب مظاهرة أداء 4MT الذاكرة المكانية (مكان الذاكرة؛ PM) كان لديه عجز انتقائي في المرضى الذين يعانون من تلف الحصين البؤري، بينما الإدراك المكاني (مكان الإدراك، PP)، والذاكرة لا-فراغية والإدراك فراغية استثنيت نسبيا 10، تم تطبيق هذا الاختبار على المرضى مع الخرف. وأظهرت النتائج من مجموعات بحثية مستقلة أن 4MT يمكن تمييز المرضى الذين يعانون من الخرف ذات الصلة م، وليس فقط من الضابطة العمر المتطابقة ولكن أيضا من المرضى الذين يعانون من اضطرابات تسبب الخرف الأخرى 18 و 19.

وفي الآونة الأخيرة، وقد تبين أن 4MT للتمييز المرضى MCI مع ودون وجود أدلة العلامات البيولوجية ميلادي الأساسي، توضح فائدتها المحتملة بمثابة اختبار سريري لpredementia 20 م. وكجزء من الدراسة نفسها، تم تطبيق 4MT بنجاح إلىMCI الفوج المريض المعينين من العيادات الذاكرة الإيطالية، مما يدل على فائدة هذا الاختبار، وتصميم وهو باللغة مستقلة، في المرافق الصحية والثقافية المختلفة.

وتصف هذه الورقة منهجية 4MT وتلخص نتائج الدراسة على مرضى زارة التجارة والصناعة، والتي نشرت بالكامل في الورقة التي مودلي وآخرون. (2015) 20. في هذه الدراسة تم مقارنة الأداء على 4MT مع القياسات الهيكلية للمناطق الدماغ الرئيسية المشاركة في معالجة المكاني، وهي الحصين، الطلل والتلفيف الحزامي الخلفي.

Protocol

1. معايير اختيار المشاركين

  1. حدد الأفراد الذين ليسوا من عمى الألوان ولها وضعها الطبيعي أو تصحيح لطبيعية الرؤية.

إعداد 2.Test

  1. مقعد المريض أو السيطرة مشارك في غرفة هادئة.
  2. ضمان المريض أو السيطرة مشارك النظارات لتصحيح الرؤية، وإذا كان ذلك ممكنا.

3. اختبار الممارسة

  1. إرشاد المشاركين على النحو التالي:
    "في هذا الاختبار سوف ترى صورة من المناظر الطبيعية الجبلية التي يجب أن تدرس بعناية. سيتبع تلك الصورة من قبل أربعة المناظر الطبيعية مماثلة يرى من وجهات نظر مختلفة وتحت ظروف مختلفة من الإضاءة أو الطقس."
    "يدل على واحدة من أربع صور بالضبط نفس المكان كما في الصورة السابقة، على الرغم من أنه سيتم عرض من وجهة نظر وظروف الإضاءة أو الطقس مختلف قليلا. مهمتك هي تحديد أي من الصور شو أربعة
    WS نفس مكان واحد كنت قد رأيت للتو ".
    "التركيز على تخطيط المشهد (في شكل وترتيب الجبال والمعالم الجغرافية الأخرى).
    "ما يظهر في الصورة على مكان في الصورة السابقة؟"
  2. إرشاد المشاركين لإكمال 3 بنود الممارسة.
    1. تقديم التغذية الراجعة اللفظي على هذه العناصر عند الاقتضاء، لافتا الانتباه المشاركين إلى ميزات ذات الصلة من المحفزات.
    2. خلال مرحلة الممارسة، إرشاد المشاركين لطلب توضيح إذا كانت لم تكن متأكدا من أي جانب من جوانب هذه المهمة، وتعزيز التعليمات الأصلية عند الضرورة، قبل الانتقال إلى بنود الاختبار.

4. اختبار الرئيسية

  1. إبلاغ المشاركين بأنهم سوف تعطى الاختبار الرئيسي، بما في ذلك عدد الأسئلة يمكن توقعه، ومقدار الوقت الذي سوف يكون في كل منها. على سبيل المثال: "الآن أنت تسير للقيام بهذا الاختبار الرئيسي هناك 15 سؤالا في المجموع، و.د هم تماما مثل تلك الممارسات قمت به فقط. سأعطيك فترة قصيرة لدراسة كل صورة، ومن ثم كان لديك حوالي 20 ثانية من خلاله اختيار إجابتك ".
  2. عرض بنود الاختبار وردود قياسية، مما يتيح للمشارك ما مجموعه 30 ثانية لكل عنصر. نقلب صفحات كتيب للسيطرة على توقيت عرض الحوافز والاستجابات.
  3. بدء التوقيت عند تقديم صورة عينة.
  4. تظهر صورة عينة لمدة 8 ثوان، ثم أنتقل إلى صفحة فارغة (1 ثانية)، ثم انتقل إلى الصفحة التي تحتوي على صور استجابة (1 ثانية) ثم تظهر الصور الاستجابة لمدة تصل إلى 20 ثانية، أو حتى يشير المشارك بها اختيار.
  5. طرح سؤال على المشاركين للإشارة إلى استجابتها من قبل، مشيرا إلى الصورة المحددة. وقف توقيت عندما المشارك، وجعلت اختيارهم.
  6. تسجيل استجابة للمشارك والوقت الذي يستغرقه لجعل هذا رد على ورقة استجابة المقابلة، وإعطاء أي معلوماتعلى ما إذا كانت الإجابة صحيحة أم لا.

5.Test التهديف

  1. بعد جلسة الاختبار، يسجل عدد الإجابات الصحيحة (أي ما مجموعه الخام بسيط).

Representative Results

وقد أجريت هذه الدراسة وفقا لإعلان هلسنكي. وقدم جميع المشاركين موافقة خطية، وأبلغ. تم الحصول على الموافقة الأخلاقية من لجنة أخلاقيات البحوث المملكة المتحدة في جنوب الساحل الشرقي ومن برايتون وساسكس مستشفيات جامعة نفيو (يحيل الى 10 / H1107 / 23 و 13 / LO / 0277، على التوالي).

تم توظيف 21 مريضا مع MCI شكل اضطرابات إدراكية عيادة في مركز Hurstwood بارك العصبية، هايواردس هيث، غرب ساسكس، المملكة المتحدة. تم تشخيص MCI وفقا لمعايير المعترف بها دوليا والتي تحدد الأول) تقرير شخصي من التدهور المعرفي، تؤكده مخبرا الثاني) دليل موضوعي على انخفاض القيمة المعرفية على الاختبار الرسمي الثالث) غياب الخرف والرابع) أنشطة الحفاظ على الحياة اليومية والوظيفية استقلال.

اختبار الأدوات الكه المعرفي موضوعيوقد أجريت نانوغرام باستخدام إما أدينبروكس المعرفي 24 المنقحة فحص أو فحص اختبار ساحة الملكة عن العجز الإدراكي (EK ارينغتون 2003) بالاشتراك مع امتحان الدولة العقلية البسيطة (MMSE) 7. كجزء من workup التشخيص السريري، وخضع المرضى التقييمات السريرية والمخبرية لاستبعاد الأسباب المحتملة التي يمكن علاجها من التدهور المعرفي، مثل نقص فيتامين B12 أو الخلل في الغدة الدرقية. ان وجود الأمراض الدماغية الوعائية كبير معيار الاستبعاد الأساسية، كما يتضح من الحمل الآفة الوعائية كبير على التصوير (وجود عوائق القشرية، واسعة النطاق و / أو متموجة الأبيض المواد Hyperintensities (الاورام الموجودة بالفعل) والاورام الموجودة بالفعل> قطر 10MM)، و / أو Hachinski الاسكيمي نقاط> 4 25. وتمت مقارنة بيانات المرضى مع أن من العمر المتطابقة الاصحاء (HC) دون تاريخ من ضعف الادراك ومع 11 مريضا يعانون من الخرف ذات الصلة م معتدل، تشخيص وفقا لMcKhann صرخةالبكتيرات 26.

تم تقسيم المجموعة المريض زارة التجارة والصناعة في MCI العلامات البيولوجية الإيجابية (MCI + هاء) وزارة التجارة والصناعة العلامات البيولوجية سلبية (MCI-هاء) مجموعات فرعية على أساس الاختبار للحصول على أدلة CSF العلامات البيولوجية للأمراض AD الأساسي، أي CSF β اميلويد 1-42 وتاو المستويات. تم تحديد العلامات البيولوجية / وضع الإيجابية والسلبية باستخدام المحدثة قطع عشرات 27. إن الكشف عن المؤشرات الحيوية CSF إيجابية في المرضى MCI (أي MCI + هاء فرعية) تحقيق المعايير التشخيصية لpredementia م، ووصف بأشكال مختلفة كما بادري 2 م أو MCI بسبب 3 م. لم مريضين MCI ليس الخضوع لاختبارات السائل النخاعي.

تم اختبار جميع المواد الدراسية على مجموعة من الاختبارات النفسية العصبية، والتي شملت اختبار المجالات المعرفية التالية: الذكاء سابق للمرض (اختبار الوطني الكبار القراءة، نيلسون وWillison 1984) 28، الذاكرة العرضية (ري العود itory اللفظي التعلم اختبار، RAVLT، ري 1941) 29 والانتباه وظيفة السلطة التنفيذية (تريل جعل اختبار A و B، رايتان 1958) 30، وظيفة السلطة التنفيذية (الطلاقة المعجمية والدلالية، بنتون وآخرون 1994) 31، الذاكرة العاملة (أرقام سبان وبلاكبيرن وبينتون 1957) 32 والتجهيز البصري العالي (كائن قرار اختبار من مرئي كائن وإدراك الفضاء اختبار) 33

وأجري المسح التصوير بالرنين المغناطيسي على الماسح الضوئي 1.5T مقرها في مركز السريرية علوم التصوير، برايتون وكلية ساسكس الطبية، المملكة المتحدة. تم الحصول على بيانات التصوير بالرنين المغناطيسي الحجمي 3D-T1 المرجحة باستخدام الاستحواذ السريع التدرج صدى تسلسل إعداد مغنطة، مع 1 × 1 خ 1MM 3 حجم فوكسل، TI = 600 ميللي ثانية، TE = 4 ميللي ثانية، TR = 1160 مللي ثانية. كان 2 المرضى ميلادي و 4 مرضى MCI غير قادر على الخضوع MRI المسح الضوئي. تم الإبلاغ عن الارتباطات الهيكلية للمشاركين المتبقية.

ogether.within الصفحات = "1"> سمك القشرية تم قياسها باستخدام المصادر المفتوحة FreeSurfer الحزمة (مستشفى ماساتشوستس العام، جامعة هارفارد، بوسطن، MA، الولايات المتحدة الأمريكية)، والتي، كما هو مفصل في أماكن أخرى 34، ويشمل إعادة الإعمار متكررة من المادة البيضاء الرمادي واجهة سطح حنوني، ووضع العلامات لاحق مع تتحول غير الخطية لأطلس الدماغ احتمالي. تم استخدام أطلس الدماغ الاحتمالية Desikan 35، مع التلفيف الحزامي الخلفي والطلل اختياره المناطق ذات الاهتمام (رويس)، مما يعكس الدور المفترض في الإدراك المكاني ومشاركتها في وقت مبكر في م 36، 37.

تم قياس إجمالي حجم قرن آمون باستخدام FSL / الأداة الأولى (FMRIB، مركز أكسفورد للأسلوب التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ، أكسفورد، المملكة المتحدة) 38. لم تحدد العلاقات المتبادلة بين مناطق أخرى من الدماغ، مما يعكس فرضية الدراسة. على وجه الخصوص، إرتباطات مع الدماغ الأماميلم يحسب المناطق نظرا لعدم إعاقة أداء 4MT في المرضى الذين يعانون من الخرف الجبهي الصدغي 18 و 19.

ويقابل كل مجموعة الدراسة (MCI، AD، HC)، وضمن مجموعات فرعية العلامات البيولوجية زارة التجارة والصناعة، من حيث التركيبة السكانية (العمر، الجنس، وسنوات من التعليم) (الجدول 1).

ا)
HC MCI ميلادي ص
ن = 20 ن = 21 ن = 11
الجنس، M: F 07:13 15:06 05:06 0.06
العمر، سنوات 62.6 (6.1) 68.1 (8.9) 66.2 (8.9) 0.1
التعليم، سنوات 12.1 (1.7) 11.7 (1.9) 12.4 (2.2) 0.58
ب)
MCI هاء MCI + هاء ص
ن = 9 ن = 10
الجنس، M: F 07:02 08:02 0.67
العمر، سنوات 65 (9.5) 68.1 (6.2) 0.41
التعليم، سنوات 11.6 (1.9) 12.1 (2.1) 0.56
مدة المرض، سنوات 3.8 (0.44) 3.7 (0.82) 0.8

الجدول 1. التركيبة السكانية المشاركين. البيانات المقدمة كمايعني (الانحراف المعياري) للأ) جميع المشاركين تجميعها وفقا لحالة المعرفي (HC = التحكم صحية، MCI = الضعف الادراكي المعتدل، AD = مرضى الأمراض ب) MCI الزهايمر تجميع وفقا لCSF حالة الإعلان العلامات البيولوجية. مستنسخة، بإذن، من مودلي وآخرون. (2015) 20.

تقييم neuropsychometric العام
وضعف المرضى MCI في اختبارات الذاكرة العرضية (RAVLT، تأخر التذكر والذاكرة الاعتراف) وظيفة السلطة التنفيذية (تريل جعل اختبار A و B). وعلى سبيل المقارنة، وبما يتفق مع تصنيفها التشخيص، وضعف المرضى الذين يعانون من الخرف ذات الصلة م في جميع المجالات المعرفية (الجدول 2).

جميع المشاركين
HC </ قوي> MCI ميلادي أنوفا HC مقابل MCI HC مقابل م MCI مقابل م
PP 4.9 4.3 2.8 F (2،49) = 16.0 ع = 0.1 ف <0.001 ع = 0.001
-0.9 -1.2 -0.8 ف <0.001
مساء 11.1 7.6 4.6 F (2،49) = 32.0 ف <0.001 ف <0.001 ع = 0.004
-2.1 -2.7 -1.3 ف <0.001
المشاركون MCI
HC MCI-هاء MCI + هاء ميلادي أنوفا
PP 4.9 4.9 3.9 2.8 F (3،46) = 13،8
-0.9 -1.2 -0.9 -0.8 ف <0.001
مساء 11.1 9.6 5.8 4.6 F (3،46) = 34،3
-2.1 -1.6 -2.3 -1.3 ف <0.001
مقارنة، بحث
HC مقابل MCI-هاء HC مقابل MCI + هاء HC مقابل م MCIve- مقابل MCI + هاء MCI-لقد مقابل م MCI + هاء مقابل م
PP ع = 1.0 ع = 0.06 ف <0.001 ع = 0.2 ف <0.001 ع = 0.09
مساء ع = 0.3 ف <0.001 ف <0.001 ع = 0.002 ف <0.001 ع = 0.6


بيانات الجدول 2. Neuropsychometric البيانات. Neuropsychometric لجميع المشاركين، كما عرضت عشرات الخام، وذلك تمشيا مع الممارسة السريرية في المملكة المتحدة للإبلاغ عن البيانات neuropsychometric، وصفت بأنها تعني (الانحراف المعياري). نارت = الوطنية القراءة اختبار الكبار. MMSE = البسيطة ستا العقليةالشركة المصرية للاتصالات فحص (لا يؤديها الضابطة). VOSP-OD = البصرية كائن وبطارية تصور الفضاء. RAVLT-DR = ري السمعي اللفظي التعلم تأخر تجارب نذكر (القائمة ألف). RAVLT-RP = ري السمعي اللفظي التعلم تجارب الاعتراف الأداء (القائمة ألف). مستنسخة، بإذن، من مودلي وآخرون. (2015) 20.

لم مقارنة مباشرة للمجموعات فرعية MCI لم تكشف عن أي فروق ذات دلالة إحصائية في درجات الاختبار التي حصل عليها MCI-هاء وزارة التجارة والصناعة + هاء المرضى، باستثناء تريل جعل اختبار "ب" (الجدول 3). لم يكن هناك اختلاف كبير في الذاكرة العرضية بين المجموعات MCI 2 (RAVLT، تأخر التذكر والذاكرة الاعتراف).

مسارات و
MCI-هاء MCI + هاء ر (مدافع) ص دون تصحيح
MMSE 27.6 (0.7) 27.4 (1.3) 0.3 (17) 0.8
نارت 116.3 (8.0) 109.1 (11.1) 1.5 (16) 0.2
VOSP 17 (1.7) 16.4 (2.3) 0.6 (16) 0.5
RAVLT-DR 2.8 (2.7) 2.7 (1.8) 0.1 (16) 1
RAVLT-RP 0.6 (0.2) 0.6 (0.2) -0.1 (16) 0.9
الطلاقة المعجمية 42.9 (9.2) 36.9 (10.6) 1.3 (16) 0.2
الطلاقة الدلالية 28.6 (3.9) 27.9 (6.7) 0.3 (16) 0.8
37.3 (8.3) 43.8 (16.2) -1.0 (16) 0.3
مسارات B 82.6 (24.6) 125.0 (39.0) -2.7 (16) 0.02
أرقام سبان 6.9 (1.5) 6.3 (0.8) 1.1 (16) 0.3

الجدول 3. النتائج Neuropsychometric لMCI المرضى. البيانات Neuropsychometric للمرضى زارة التجارة والصناعة، مجمعة وفقا لCSF حالة الإعلان العلامات البيولوجية (ألفا = 0.004، تعديل للمقارنات متعددة) كما عرضت عشرات الخام، وذلك تمشيا مع الممارسة السريرية في المملكة المتحدة للإبلاغ عن البيانات neuropsychometric، وصفت بأنها تعني (الانحراف المعياري). مستنسخة، بإذن، من مودلي وآخرون. (2015) 20.

أداء 4MT
الجدول 4). بعد تصحيح مقارنات متعددة، وكشفت المقارنات مجموعة البشرى فروق ذات دلالة إحصائية بين الاصحاء (HC) وزارة التجارة والصناعة + هاء مجموعة (P <0.001)، HC وم (ع <0.001)، MCI-هاء وم (ع <0.001) و، بشكل حاسم، بين MCI-لقد مقابل MCI + هاء مجموعات (ع = 0.002). ولم يلاحظ أي اختلاف كبير في درجات الاختبار PM بين HC وزارة التجارة والصناعة-هاء (ع = 0.3) أو بين MCI + هاء والجماعات ميلادي (ع = 0.6). الشكل 2 يوضح عشرات 4MT الفردية والاختلافات في درجة بين مجموعات الدراسة.

جميع المشاركين
HC MCI ميلادي أنوفا HC مقابل م MCI مقابل م
PP 4.9 4.3 2.8 F (2،49) = 16.0 ع = 0.1 ف <0.001 ع = 0.001
-0.9 -1.2 -0.8 ف <0.001
مساء 11.1 7.6 4.6 F (2،49) = 32.0 ف <0.001 ف <0.001 ع = 0.004
-2.1 -2.7 -1.3 ف <0.001
المشاركون MCI
HC MCI-هاء MCI + هاء ميلادي أنوفا
PP 4.9 4.9 3.9 2.8 F (3،46) = 13،8
-0.9 -1.2 -0.9 -0.8 ف <0.001
مساء 11.1 9.6 5.8 4.6 F (3،46) = 34،3
-2.1 -1.6 -2.3 -1.3 ف <0.001
مقارنة، بحث
HC مقابل MCI-هاء HC مقابل MCI + هاء HC مقابل م MCIve- مقابل MCI + هاء MCI-لقد مقابل م MCI + هاء مقابل م
PP ع = 1.0 ع = 0.06 ف <0.001 ع = 0.2 ف <0.001 ع = 0.09
مساء ع = 0.3 ف <0.001 ف <0.001 ع = 0.002 ف <0.001 ع = 0.6

الجدول 4. 4MT العشرات. عشرات 4MT (سجل من أصل 15) لجميع المشاركين (أعلى) وبالنسبة للمرضى MCI تجميعها وفقا لCSF حالة الإعلان العلامات البيولوجية (وسط)، مع مقارنة، بحث (أسفل). HC = الاصحاء. MCI = الضعف الادراكي المعتدل. م = مرض الزهايمر. مستنسخة، بإذن، من مودلي وآخرون. (2015) 20.

الشكل 2
الشكل 2. 4MT العشرات لMCI المرضى. عشرات 4MT (أوو سجلر 15) للمرضى MCI مجمعة حسب الحالة CSF م العلامات البيولوجية. مستنسخة، بإذن، من مودلي وآخرون. (2015) 20.

وارتبط قدرة 4MT للتمييز بين المرضى MCI يعانون من أمراض ميلادي (أي MCI-هاء وزارة التجارة والصناعة + هاء يتضح من المنطقة تحت خصائص منحنى استقبال التشغيل (AUC ROC) (الشكل 3). أداء اختبار مع مفوضية الاتحاد الأفريقي ارتبطت PM العشرات من 8 أو أقل مع حساسية 100٪ و 78٪ خصوصية للتمييز MCI + هاء من MCI-هاء الأفراد؛ 0.93.

الشكل (3)
الرقم 3. ROC منحنى. ROC منحنى يظهر التمييز المرضى MCI مع ودون وجود أدلة العلامات البيولوجية للالميلادي. منطقة تحت منحنى ROC 0.93.

إرتباطاتبين 4MT وبيانات التصوير بالرنين المغناطيسي الكمي
أجريت الارتباطات الجزئية للمرضى الذين يعانون زارة التجارة والصناعة والعته ذات الصلة م، تصحيح العمر والحجم الكلي داخل الجمجمة. بعد المتوسط ​​بين نصفي الكرة اليمين واليسار، تم العثور على الجمعيات ذات دلالة إحصائية بين PM النتيجة وحجم الحصين (ص = 0.42، ع = 0.03، وليس على قيد الحياة عتبة ألفا تصحيح من 0.02)، وبين PM النتيجة وسمك القشرية من الطلل (ص = 0.55، ع = 0.003). وقد لوحظ عدم وجود ارتباط كبير بين PM النتيجة وسمك القشرية في التلفيف الحزامي الخلفي (ص = 0.19، ع = 0.4). وتقدم Scatterplots من هذه الارتباطات في الشكل (4).

الشكل (4)
الشكل 4. Scatterplots إظهار الارتباط مع الهيكلية بيانات التصوير بالرنين المغناطيسي. Scatterplots مما يدل على ارتباط بين درجة 4MT وhippocampaحجم ل (أعلى)، وسمك القشرية من الطلل (وسط) وسمك القشرية في التلفيف الحزامي الخلفي (أسفل) لجميع المرضى MCI وم. مستنسخة، بإذن، من مودلي وآخرون. (2015) 20.

اختبار 4MT الاستقرار والموثوقية
تم تقييم الخصائص السيكومترية لل4MT في جماعة منفصلة من 41 الاصحاء دون أعراض ضعف الادراك. تم اختبار المشاركين 7 و 28 د بعد الاختبارات الأولية. حجم تأثير بين متوسط درجة في الأساس وفي 7 و 28 د تم تقييم استخدام كوهين د الإحصائية. لاحظ تأثير ممارسة متواضع في 7 د = 0.35) تم القضاء بنسبة 28 د = 0)، مشيرا إلى أنه لا يوجد تأثير ممارسة إثباته من قبل الفاصل الأخير.

وعثر على درجة عالية من الموثوقية بين 4Mأداء تي في الأساس وإعادة الاختبار. وكان معامل intraclass متوسط ​​قياس 0،808 (95٪ CI 0.54 -0.918، F23، 23 = 5.96، ف <0.01) و0،641 (95٪ CI -0،115 - 0،862، F16، 16 = 2.49، ف <0.05) في 7 و 28 د على التوالي. كان الفارق متوسط ​​في درجة الاختبار 0.71 ± 1.52 و 0 ± 2.24 في 7 و 28 د على التوالي.

وسيتم تقييم استقرار وموثوقية 4MT في المشاركين المريض في الدراسات على نطاق القادمة، وأكبر.

Discussion

جبال اختبار 4 (4MT) هو اختبار قصير من الذاكرة المكانية غيري التركيز وهي حساسة للpredementia م في المرضى الذين يعانون العارضة زارة التجارة والصناعة. وبعد يوم من الدراسات السابقة تبين أن هذا الاختبار يمكن التفريق بين ذات الصلة م والعته ذات الصلة AD-غير 18، 19، اختلفت عشرات 4MT بشكل كبير بين مجموعات من المرضى MCI مع ودون وجود أدلة العلامات البيولوجية CSF ميلادي، الذين كانوا يقابل ذلك من حيث التركيبة السكانية، ومدة الأعراض، الذكاء سابق للمرض والأداء على اختبار neuropsychometric العام. ومن الجدير بالذكر، لم يكن هناك فرق كبير بين المجموعتين MCI 2 من حيث ري السمعي اللفظي التعلم اختبار (RAVLT) الأداء. وRAVLT هو الاختبار المستخدمة على نطاق واسع من الذاكرة العرضية، نظرت لديك حساسية عالية في أوائل م التشخيص، استشهد باعتباره واحدا من الاختبارات المعرفية مناسبة للاستخدام في تشخيص MCI بسبب 3 م. ويتضح من قدرة الاختبار 4MT للكشف عن وجود أوائل AD أبعد من ذلكتدابير من حساسية الاختبار وخصوصيته. ارتبطت درجة 4MT من 8/15 أو أقل مع الحساسية التشخيصية 100٪ و 78٪ خصوصية للكشف المبكر م في المرضى الذين يعانون زارة التجارة والصناعة، كما يستدل من الشواهد العلامات البيولوجية للالميلادي. وكانت منطقة ذات الصلة في إطار منحنى المميزة استقبال التشغيل 0.93.

عشرات 4MT المترابطة مع حجم الحصين (ص = 0.42) ومع سمك القشرية من الطلل (ص = 0.55)، بما يتفق مع وجهة النظر التي غيري التركيز الذاكرة المكانية في البشر subserved عن طريق شبكة الوظيفية التي تشمل الحصين والطلل. وتشير دراسات مهمة خالية الرنين المغناطيسي الوظيفي أن الحصين والطلل تمثل محاور مترابطة للغاية ضمن "شبكة الوضع الافتراضي" التي تقوم عليها المكانية والعرضية ذاكرة 39 و 40 و النتائج التي توصلت إليها هذه الدراسة الأخيرة وتمشيا مع ضعف هذه الشبكة إلى أوائل AD 41 .

مجتمعة، حصلت على النتائجمن العديد من الدراسات التي تنطوي على المرضى الذين يعانون من MCI وم إثبات مبدأ أن 4MT هو اختبار حساس بالنسبة predementia م. وسلط الضوء على القيمة المضافة المحتملة لهذا الاختبار عن طريق الملاحظات في هذا العمل الأخير الذي لا حجم الحصين، يعتبر من العلامات البيولوجية للالميلادي، أو اختبار الذاكرة العرضية مع RAVLT، كانوا قادرين على التمييز بين المرضى MCI مع وبدون دليل على الكامنة ميلادي. مزيد من الدراسات على نطاق أوسع يشمل 4MT حاليا في تقدم من شأنه أن معالجة أوجه القصور الرئيسية لهذه الدراسة التي تتعلق حجمه صغيرة نسبيا. وتشمل هذه الدراسات الطولية التي تقيم قدرة الأداء 4MT التنبؤ تحويل MCI إلى الخرف والدراسات الطولية في شيوخ بدون أعراض لتحديد ما إذا ضعف أداء 4MT قد تبشر التدهور الإدراكي لاحقا ذات الصلة م. وم مقابل دراسات خصوصية غير AD معالجة مسألة موثوقية الاختبار وإعادة الاختبار في المرضى بدلا من الضوابط، كما هو موضح طن هذه الورقة.

الخطوات الحاسمة في إدارة الاختبار
اختبار واضح وصريح لإدارة ولكن يجب الحرص على تقديم الإرشادات والممارسات دقيقة. على وجه الخصوص، العمل التجريبي مع مهمة تشير إلى أن صياغة تعليمات هامة، حيث أن طبيعة غيري التركيز (عرض مستقل) المهمة الاعتراف يمكن أن يبدو غير مألوف. قد يكون المشاركون التفسيرات الفقهي لمصطلحات مثل "المشهد"، "صورة"، "المشهد" لكنها لا تفهم عبارة "نفس المكان" ليشمل جهات النظر البديلة. خطوة حاسمة في البروتوكول هو ضمان أن هذا العنصر من التعليم وقد فهم قبل التقدم من الناحية العملية إلى بنود الاختبار.

وتشير النتائج إلى أن اختبار حساس بشكل انتقائي لعلم الأمراض الحصين، ولكن من حيث المبدأ، والأداء يمكن أن تكون محدودة أيضا تعاون المريض والتحفيز والاهتمام (كما تتأثر الاكتئاب أو القلق، وأو مثلا)، من خلال فهمهم للتعليمات ويحتمل أن الأضرار التي لحقت مناطق أخرى من الدماغ تشارك في الرؤية والذاكرة المكانية غيري التركيز. ومن المهم بالتالي، هي دوافع أن المشاركين في الاختبار واعية والتي inclusio / معايير الاستبعاد والتدابير المصاحبة كافية لاستبعاد تفسيرات بديلة لضعف الأداء.

اختبار التعديل
ويجري الآن استخدام 4MT كتدبير النتيجة للدراسات التدخلية من الأدوية المضادة للم، وتطبيقها على الناس قبل ظهور الخرف. وبالنظر إلى الحاجة لإجراء تجارب متكررة، وهو شكل 15 البند بديل للاختبار، مطابقة لصعوبة الاختبار مع اختبار 15 البند المستخدمة في 3 دراسات، وقد تم بالفعل ولدت، على الرغم من جيدة موثوقية الاختبار وإعادة الاختبار من المحفزات الحالية . ويجري حاليا إعداد مزيد من 15 البند اختبارات البديل، نسخة مطابقة صعوبة من أجل تسهيل تكرار التجارب المتعددة في الدراسات الطولية في المستقبل، ورالمحاكمات reatment.

عدة تعديلات على بروتوكول المذكورة أعلاه يمكن اعتمادها. في الدراسات السريرية المنشورة، تم اختبار المرضى والضوابط مع 15 البند اختبار الذاكرة الطبوغرافية. لأغراض البحث قد يكون إصدارات أخرى من مهمة مفيدة. (لا تزال عينة صورة مرئية خلال مطابقة) الإدراك الحسي وغير المكانية المتغيرات (التي تتطابق مع المشاركين الملمس، والإضاءة والأحوال الجوية بدلا من التنظيم المكاني) للمهمة التي استخدمت للمقارنة مع ذاكرة الطبوغرافية 10 التي قد تمكن الكشف عن الخلط تحفيزية أو القضايا الحسية. في دراسات nonclinical مع حصريا المشاركين الأصحاء 21 يمكن استخدام أكثر تحديا 30 البند اختبار الذاكرة الطبوغرافية.

القيود المفروضة على تقنية
التطبيق الناجح لل4MT يتطلب وظيفة البصرية التي هي سليمة بما فيه الكفاية لإدراك المثيرات الاختبار.

في يخدعclusion، و4MT ديها العديد من المزايا التشغيلية التي يفضل استخدامه كاختبار تشخيصي لمرحلة ما قبل الخرف م في الممارسة السريرية الروتينية. على وجه التحديد، قصره، وسهولة الإدارة وطبيعة غير الغازية تسمح لاستخدامها في nonspecialist، فضلا عن المتخصصين، السريرية. ونظرا لهذه المزايا، العمل الجاري حاليا إمكانية تطبيق هذا الاختبار لأفواج المرضى الأكبر المستمدة من العيادات الذاكرة المجتمعية والعيادات في المستشفى، مع فترات طويلة المتابعة لتحديد قدرة 4MT التنبؤ التحويل من MCI إلى الخرف . فإن توفير 4MT في شكل الكتروني تسهيل اعتماد واسع النطاق المخطط لهذا الاختبار كأداة التشخيص السريري.

Acknowledgments

وأيد تطوير ه fThe هذا الاختبار من قبل مجلس البحوث الطبية في المملكة المتحدة أول زمالة أبحاث لملاحظة. تلقت TH بدعم من قسم علم النفس في جامعة نيويورك.

وأيد الدراسة المقدمة من منحة أبحاث الزهايمر في المملكة المتحدة منحت إلى العاصمة. ويتم تمويل العاصمة من قبل المعهد الوطني كامبريدج من مركز البحوث الطبية الحيوية بحوث الصحية. ان كل الكتاب أود أن أشكر جميع المرضى والضابطة لمشاركتهم الكريمة، وكذلك مؤسساتهم.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Four Mountains Test booklet Available via Professor Neil Burgess and Dr. Tom Hartley. Test booklet can be assembled using an A4 file or similar.
Four Mountains Test response sheet Available via Professor Neil Burgess and Dr. Tom Hartley. Response sheet is used to record participant's response and response time and to then generate raw totals.

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Petersen, R. C. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. J Intern Med. 256, (3), 183-194 (2004).
  2. Dubois, B., Feldman, H. H., et al. Revising the definition of Alzheimer's disease: a new lexicon. Lancet Neurol. 9, (11), 1118-1127 (2010).
  3. Albert, M. S., et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 7, (3), 270-279 (2011).
  4. Siemers, E. R., et al. Phase 3 solanezumab trials: Secondary outcomes in mild Alzheimer's disease patients. Alzheimers Dement. 12, (2), 110-120 (2015).
  5. "What is mild cognitive impairment (MCI)?". Alzheimer's Society. Available from: https://www.alzheimers.org.uk/site/scripts/documents_info.php?documentID=120 (2016).
  6. Westman, E., et al. Sensitivity and specificity of medial temporal lobe visual ratings and multivariate regional MRI classification in Alzheimer's disease. PLoS ONE. 6, (7), e22506 (2011).
  7. Folstein, M. F. M., Folstein, S. E. S., McHugh, P. R. P. "Mini-mental state." A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiat Res. 12, (3), 189-198 (1975).
  8. Arevalo-Rodriguez, I., et al. Mini-Mental State Examination (MMSE) for the detection of Alzheimer's disease and other dementias in people with mild cognitive impairment (MCI). Cochrane DB Syst Rev. 3, CD010783 (2015).
  9. Prestia, A., et al. Diagnostic accuracy of markers for prodromal Alzheimer's disease in independent clinical series. Alzheimers Dement. 9, (6), 677-686 (2013).
  10. Hartley, T. T., et al. The hippocampus is required for short-term topographical memory in humans. Hippocampus. 17, (1), 34-48 (2007).
  11. Braak, H., Braak, E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol. 82, (4), 239-259 (1991).
  12. Braak, H., Del Trecidi, K. Neuroanatomy and pathology of sporadic Alzheimer's disease. Adv Anat Embryol Cel. 215, 1-162 (2015).
  13. Gomez-Isla, T., Price, J. L., McKeel, D. W., Morris, J. C., Growdon, J. H., Hyman, B. T. Profound Loss of Layer II Entorhinal Cortex Neurons Occurs in Very Mild Alzheimer's Disease. J Neurosci. 16, (14), 4491-4500 (1996).
  14. O'Keefe, J., Dostrovsky, J. The hippocampus as a spatial map. Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat. Brain Res. 34, (1), 171-175 (1971).
  15. O'Keefe, J., Nadel, L. The hippocampus as a cognitive map. Oxford University Press. USA. (1978).
  16. Ekstrom, A. D., et al. Cellular networks underlying human spatial navigation. Nature. 425, (6954), 184-188 (2003).
  17. Burgess, N., Maguire, E. L., O'Keefe, J. The human hippocampus and spatial and episodic memory. Neuron. 15, (34 Pt 4), 625-641 (2002).
  18. Bird, C. M., Chan, D., Hartley, T., Pijnenburg, Y. A., Rossor, M. N., Burgess, N. Topographical short-term memory differentiates Alzheimer's disease from frontotemporal lobar degeneration. Hippocampus. 20, (10), 1154-1169 (2009).
  19. Pengas, G. G., Patterson, K. K., Arnold, R. J. R., Bird, C. M. C., Burgess, N. N., Nestor, P. J. P. Lost and found: bespoke memory testing for Alzheimer's disease and semantic dementia. Journal of Alzheimers Dis : JAD. 21, (4), 1347-1365 (2010).
  20. Moodley, K., et al. Diagnostic differentiation of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease using a hippocampus-dependent test of spatial memory. Hippocampus. 25, (8), 939-951 (2015).
  21. Hartley, T. T., Harlow, R. R. An association between human hippocampal volume and topographical memory in healthy young adults. Front Hum Neurosci. 6, 338 (2012).
  22. Hartley, T., Lever, C. Know your limits: the role of boundaries in the development of spatial representation. Neuron. 82, (1), 1-3 (2014).
  23. Burgess, N., Jeffery, K. J., O'Keefe, J. The hippocampal and parietal foundations of spatial cognition. Oxford University Press. United Kingdom. (1999).
  24. Mioshi, E. E., Dawson, K. K., Mitchell, J. J., Arnold, R. R., Hodges, J. R. J. The Addenbrooke's Cognitive Examination Revised (ACE-R): a brief cognitive test battery for dementia screening. Int J Geriatr Psychiatry. 21, (11), 1078-1085 (2006).
  25. Moroney, J. T., et al. Meta-analysis of the Hachinski Ischemic Score in pathologically verified dementias. Neurology. 49, (4), 1096-1105 (1997).
  26. McKhann, G. M., et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 263-269 (2011).
  27. Mulder, C., et al. Amyloid- (1-42), Total Tau, and Phosphorylated Tau as Cerebrospinal Fluid Biomarkers for the Diagnosis of Alzheimer Disease. Clin Chem. 56, (2), 248-253 (2010).
  28. Nelson, H. E., Willison, J. National Adult Reading Test (NART). (1991).
  29. Rey, A. L'examen psychologique dans les cas d'encéphalopathie traumatique. (Les problems.). Arch Psychologie. (1941).
  30. Reitan, R. M. Validity of the trail making test as an indicator of organic brain damage. Percept and Motor. 8, 271-276 (1958).
  31. Benton, A., Hamsher, K., Sivan, A. Multilingual Aphasia Examination. 3rd edn, Psychological corporation. San Antonio, TX. (1994).
  32. Blackburn, H. L. H., Benton, A. L. A. Revised administration and scoring of the digit span test. J Consult Psychol. 21, (2), 139-143 (1957).
  33. James, M., Warrington, E. K. The visual object and space perception battery. Thames Valley Test Company. (1991).
  34. Fischl, B. FreeSurfer. NeuroImage. 62, (2), 774-781 (2012).
  35. Desikan, R. S., et al. An automated labeling system for subdividing the human cerebral cortex on MRI scans into gyral based regions of interest. NeuroImage. 31, (3), 13 (2006).
  36. Maguire, E. A., Burgess, N., Donnett, J. G., Frackowiak, R. S. J., Frith, C. D., O'Keefe, J. Knowing where and getting there: a human navigation network. Science. 280, (5365), 921-924 (1998).
  37. Buckner, R. L., et al. Molecular, structural and functional characterization of Alzheimer's disease: evidence for a relationship between default activity, amyloid and memory. J Neurosci. 25, 7709-7717 (2005).
  38. Patenaude, B. B., Smith, S. M. S., Kennedy, D. N. D., Jenkinson, M. M. A Bayesian model of shape and appearance for subcortical brain segmentation. NeuroImage. 56, (3), 907-922 (2011).
  39. Greicius, M. D. M., Srivastava, G. G., Reiss, A. L. A., Menon, V. V. Default-mode network activity distinguishes Alzheimer's disease from healthy aging: evidence from functional MRI. Proc Natl Acad Sci U S A. 101, (13), 4637-4642 (2004).
  40. Vincent, J. L. J., et al. Coherent spontaneous activity identifies a hippocampal-parietal memory network. J Neurophysiol. 96, (6), 3517-3531 (2006).
  41. Rombouts, S. A. R. B. S., Barkhof, F. F., Goekoop, R. R., Stam, C. J. C., Scheltens, P. P. Altered resting state networks in mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease: an fMRI study. Hum Brain Mapp. 26, (4), 231-239 (2005).

Comments

0 Comments


    Post a Question / Comment / Request

    You must be signed in to post a comment. Please or create an account.

    Usage Statistics