주변 방사선 조사에 의해 유도 된 피로의 마우스 모델

Cancer Research

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Summary

우리 쥐 피로와 같은 동작을 유도하는 대상 주변 조사를 사용하는 방법을 설명한다. 선택한 비 살상 조사 선량은 자발적 휠 실행 활동 주일간 감소로 이어집니다.

Cite this Article

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Wolff, B. S., Renner, M. A., Springer, D. A., Saligan, L. N. A Mouse Model of Fatigue Induced by Peripheral Irradiation. J. Vis. Exp. (121), e55145, doi:10.3791/55145 (2017).

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Abstract

암 관련 피로 (CRF)는 종종 방사선 치료를 포함하여 암 치료를받는 환자에 영향을 미치는 고통과 비용이 많이 드는 조건이다. 여기에서 우리는 쥐 피로 같은 행동을 유도하는 대상 주변 조사를 사용하는 방법을 설명합니다. 적절한 차폐으로 조사 골반 암을 가진 개인에 의해 수신 된 방사선 치료를 모델링하기위한 노력으로, 뇌 스페어 마우스의 복부 / 골반 영역을 목표로하고있다. 우리는 명백한 이환율을 초래하지 않고 자발적 휠 실행 활동 (VWRA) 측정 생쥐 피로와 같은 문제를 야기하기에 충분한 조사량을 제공한다. 휠 실행 쥐의 정상, 자발적 행동이기 때문에, 그것의 사용은 다른 행동 검사 또는 생물학적 방법에 약간의 혼란 효과가 있어야합니다. 따라서, 차륜 주행 피로의 행동 및 생물학적 상관 관계를 이해 한 결과 가능한 측정 값으로서 사용될 수있다. CRF 자주 공동으로 복잡한 조건이다가능성이 합병증, 그리고 암과 다양한 치료에 모두 관련 원인이 있습니다. 이 문서에서 설명하는 방법은 피로와 같은 주변으로 트리거하지만 중앙 중심의 행동의 개발과 지속성을 설명 할 수있는 생물학적 네트워크를 탐험, CRF의 개발과,보다 일반적으로 기여 방사선에 의한 변화를 조사하는 데 유용합니다 .

Introduction

암 관련 피로 (CRF)는 종종 암 치료 (1)을받은 환자에 영향을 미치는 고통과 비용이 많이 드는 조건이다. 피로는 최근 활동도에 비례하여 나머지 완화도이며,이 분위기, 동기, 주의력 관련 장애의 다양한와 연관되고, 인식이. 이 헤모글로빈 수준 및 다양한 호르몬 시스템의 기능을 갖는 경우에도, 염증 사이토 카인 수준과 연관시키는 많은 경우에 도시 하였지만 CRF의 생물학적 원인은 알려져 있지 않다 (참조 Saligan 외. (3) 생물학적의 검토 CRF의 연구).

동물 모델을 사용하여 대조 연구는 복잡한 조건과 연관된 행동 및 생물학을 이해할 필요가있다. 종양 관련 4 또는 화학 요법 관련 5,6 지방하면서igue는 설치류 모델에서 연구되고있다, CRF의 원인 치료 관련 될 수있다. 방사선 치료와 관련된 CRF을 조사하기 위해, 우리 그룹은 최근 조사 유도 피로 (7)의 마우스 모델을 개발 하였다. 뇌 또는 전신 조사 (8, 9)을 포함하는 기존의 CRF 모델과 대조적으로,이 모델은 중앙 구동 동작의 변경이 피로처럼 둘레 타겟 조사 절차에 의해 유발 될 수 있는지 살펴 본다.

여기에 설명 된 절차는 조사에 하복부 / 골반 영역을 대상으로 납 차폐하여 골반 암 환자에게 투여되는 방사선 치료를 모델링하도록 설계된다. 그러나, 납 차폐 또는 실험 동물을 그 위치에 대하여 수정하여,이 과정은 다른 신체 부위의 조사를 모델링하도록 구성 될 수있다. 자발적 휠 실행 활동 (VWRA)는 피로와 같은 behavio를 측정하는 데 사용됩니다아르 자형; 그것은 자발적이고 정상적인 동작 (10)이기 때문에, 다른 행동 및 생물학적 시험의 동시 사용을 허용해야합니다. 우리는 주변 조사는 명백한 병적 7을 유발하지 않고 쥐에서 VWRA을 줄이기 위해 충분한 것으로 나타났습니다. 이 모델 미래의 실험은 면역 및 기타 생물학적 신호에 대한 주변 조사뿐만 아니라 CRF와 관련된 적자를 생산할 수있는 중추 신경계의 하류 변경의 효과를 공개하는 데 도움이 될 수 있습니다.

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Protocol

윤리 정책 :이 연구는 국립 보건원 (NIH) 동물 관리 및 사용위원회에 의해 승인되었다. 동물 처리 및 연구 성과의 측정에 참여하는 모든 연구자가 제대로 동물 관리 및 사용의 NIH 사무실과 국립 심장, 폐, 혈액 연구소 쥐 표현형 코어에 의해 훈련했다. 동물 실험, 주택, 본 연구에 사용 된 환경 조건의 모든 측면은 실험 동물 (11)의 관리에 대한 가이드 준수 및 사용에 있었다.

1. 주택 및 실험 동물

참고 : 개별적으로 실험을하는 동안 음식과 물에 대한 광고 무제한 액세스를 제공 (도착시 약 오주 이전) 주택의 남성 C57BL / 6 마우스. 모든 케이지는 빛의 위상은 오후 6시 오전 6시 어두운 단계에서 시작과 함께 12시 12분 시간 명암주기에 보관됩니다.

  1. 마우스를 확인하고 각각의 표준 환기에 할당D 마우스 케이지. 24 시간 복구를 위해 식별 절차 후 허용합니다.
    참고 : 꼬리 문신이 귀 태그가 실행중인 휠에 잡힐 수있는 가능성을 제거하기 위해 식별의 수단으로 권장합니다. 마우스의 케이지에 쓰여진 숫자와 일치하는 꼬리의 번호, 각 마우스의 꼬리에 번호를 문신.
  2. 하루에 세 분 동안 부드럽게 각 마우스 취급 생쥐는 적어도 3 개의 일 새장에 적응하도록 허용한다.

휠 적응도 및 기준을 실행 (2)

  1. 개별 VWRA 케이지, 연속 기록 용 전자 카운터에 연결된 실행중인 휠이 장착 각에 마우스를 소개합니다.
    참고 : 모든 휠 카운터는 하나의 USB 인터페이스를 통해 컴퓨터에 연결 (자료 목록 참조). 컴퓨터 소프트웨어는 거리가 지정된 총 지속 시간의 각각의 지정된 시간 간격에 걸쳐 이동하고, 평균 속도, 휠의 회전 수를 산출엔. 녹음이 중지되면, 데이터는 자동으로 텍스트로 스프레드 시트로 모두 저장됩니다.
  2. 컴퓨터 소프트웨어 인터페이스 VWRA의 기록을 시작합니다. 적어도 오일 1 시간에 간격 및 시간을 기록 설정합니다. 적어도 5 일 동안 VWRA 기록을 계속합니다.
    주의 : 단계 2.2의 끝에서, 모든 마우스에 매일 차륜 주행 활동의 상대적으로 일관된 양을 달성한다. 그렇지 않다면, 식별 및 특이점을 제외.
  3. VWRA 소프트웨어 인터페이스를 통해 녹화 중지하고 (바퀴를 실행하지 않고 케이지) 단계 1.1에 설명 된 자신의 표준 케이지에 마우스를 반환합니다.
  4. 가짜 - 조사 제어 또는 조사 그룹 중 하나에 마우스를 무작위로.

3. 조사

참고 : 세 연속 일 동안 하루에 한 번, 두 군 모두에서 모든 마우스에 대해 다음 단계를 수행합니다. 매일 같은 순서로 쥐를 치료.

  1. 의 복강 내 주사하여 각 마우스를 마취케타민 (100 ㎎ / ㎏)과 자일 라진 (10 ㎎ / ㎏)의 혼합물이다.
  2. 발가락 핀치와 마취을 확인하고 마취 동안 건조를 방지하기 위해 눈에 연고를 사용합니다.
  3. 납 차폐 장치에 마취 마우스를 전송합니다. 단지 하복부 / 골반 영역이 노출되도록 차폐 마우스를 마련.
    주 : 차폐 해당 마우스의 작은 대상 영역에 방사선 노출을 허용 사이에 좁은 개방 공간 "박스"개의 인출 구성된다 (도 1 참조).
  4. 차폐 내 위치에서 마우스의 꼬리의 기반을 확보하기 위해 의료 테이프를 사용합니다.
    참고 : 단계 3.4은 선택 사항이지만, 이렇게하면 마우스의 위치는 다음 단계에서 변경되지 않도록 할 수 있습니다.
  5. 실드 내의 동물 위치가 유지되는 것을 보장 조사부에 차광 전송 장치.
  6. 마우스 조사 그룹 인 경우 도스 800 cGy의 배달약 110 cGy의 / 분의 전자 속도. 마우스가 가성 조사 대조군 인 경우, 해당 시간 동안 비활성 조사부 마우스를 떠난다.
    참고 : 최적의 조사 장치 설정이 특정 장치에 따라 달라집니다. 137 세슘 소스로부터 전달 110 cGy의 / 분의 투여 량 비율은 여기서 사용 조사부의 중심 선량률이다. 노출 시간은 800 cGy의 원하는 총 용량에 도달하도록 조절 하였다.
  7. 조사부 및 차폐에서 마우스를 제거하고 단계 1.1에서 언급 한 원래의 표준 케이지로 돌아갑니다.
  8. 이 흉골 드러 누움을 유지하기 위해 충분한 의식을 회복 할 때까지 지속적으로 마우스를 모니터링 할 수 있습니다.

4. 방사선에 의한 피로 측정

  1. 조사의 3 개의 연속 일 완료 후 당일, 2.1 단계에 설명 된 개별 VWRA 케이지에 쥐를 전송합니다.
  2. 기록 VWRA 여기 기록을 설정하는 것을 제외하고, 단계 2.2에 기재된 바와 같이15 일 이상을 지속. 15 일의 기간이 종료되면, 수동 소프트웨어 인터페이스를 통해 기록 VWRA 정지.
    주 : 각 기록 기간으로부터의 데이터를 자동으로 기록 기간에 걸쳐 모든 동물 (열) 및 모든 간격 (행)에 대한 회전, 거리 및 속도의 측정을 각각 포함하는 스프레드 시트로 저장된다. 예비 조사 VWRA 하나와 포스트 - 조사 VWRA위한 하나 실험의 끝에 기록 소프트웨어에 의해 생성 된 스프레드 시트를 두있다.

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Representative Results

마우스의 세 가지 배치가 전술 한 프로토콜을 통해 실행 하였다. 16 가짜 및 조사 (20) (2,400 cGy의, 3 × 800 cGy의 / 일) 마우스의 총이 있었다. 조사를 연속 3 일 후에, 조사 된 그룹에 비해 현저히 가짜 VWRA 감소 보였다 (혼합 반복 측정 ANOVA : 조사 처리, F = 19.233 1.13, p <0.001의 주된 효과). 효과는 가장 낮은 평균 VWRA 거리가 방사선 (그림 2A) 후 셋째 날에 발생하여, 조사 (단순 주 효과, P <페로 니 보정 0.05) 후 첫 7 일 동안 유의 하였다. 일 (25, 26)에서 데이터 인해 다른 행동 테스트에 수집되지 않았다.

도 2b는 이전의 조사 이후에 VWRA의 변화의 분포를 보여줍니다. 시험 마우스의 대부분은 피로와 같은 증상을 보였다 (환원 전N 휠 주행 활성), 거의 변화 또는 VWRA 증가 (도 2B, 하부 곡선)을 보여 쥐 소수 있었다. 이 변화로 인해, 작은 샘플 크기와 실험은 피로와 같은 동작을 캡처 할 수 있습니다.

그림 1
그림 1 : 납 차폐 장치. 사내에서 개발 된 차폐, 두 개의 동일한 상자로 조립된다. 마우스는 납 상자 사이의 간극에 노출 된 그들의 골반 지역에 배치됩니다. (A) 컨테이너의 차폐의 사진. 리드 박스는 조사기를 위해 디자인 된 10.5 인치 직경의 플렉시 글라스 용기에 둘러싸여 위치에서 그들을 유지하기 폴리스티렌 폼에 둘러싸여 있습니다. 납 차폐 (B) 도식. 납 차폐 리드 아칸소의 1 인치 두께의 블록으로 구성되어있다두 개의 상자로였다. 각 상자는 네 가지로 구성되어 있습니다 : 상단과 하단 조각 4.25 "× 3"× 1이다 "를, 측면 조각 ~ 0.5 동안"× 3 "× 1". 조립시, 각 상자의 외부 치수는 4.25 "× 3"× 3은 "와 하나가"그 사이 갭. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

그림 2
그림 2 : 매일 자발적 휠 주행 거리. 매일 쥐에 의해 실행 (A) 평균 총 거리 (N = 16 제어, 20 조사). 마우스는 일 14, 15에 조사하고, 일 (25, 26) 16.하고, 데이터 인해 다른 행동 테스트에 수집되지 않았다. 오차 막대는 평균의 표준 오차를 표시합니다. * P <0.05. VWRA의 변화 (B) 히스토그램은 t의 평균으로서 여기에 정의 된마이너스 즉시 조사 후 삼일의 평균 (일 17-19) - HREE 일 즉시 조사 (십삼일 11) 전. 양수는 VWRA의 감소를 나타냅니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

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Discussion

우리는 이환 또는 사망을 교란하지 않고 마우스 VWRA의 감소를 유도하는 대상 주변 조사를 사용하는 프로토콜을 기술 하였다. 중요한 것은, 간단한 차폐 장치는 골반 암 환자에 의해 수신 방사선 치료를 흉내 낸, 지속적으로 원하는 지역을 대상으로이 프로토콜에 조사 할 수 있습니다. 뇌 또는 전신 조사 (8, 9)을 포함하는 기존의 CRF 모델과 달리이 모델은 말초 타겟 조사 절차는 중앙 구동 피로 거동에 미치는 영향을 살펴 본다. 우리의 대표적인 결과에서는, 이러한 방법으로 전달 된 주변 조사는 약 1 주일 후에 전체 피로 회복과 같은 동작을 생성하기에 충분한 것으로 나타났다.

피로의 조치로, VWRA은 최소한의 교육과 실험 시간을 필요로 하루 24 시간 동안 거리와 속도의 간단하고 객관적인 평가를 할 수 있습니다. 그것은 할ES는 시설 공간을 가능한 제한 요소 만들기, 개별 새장에 주택 마우스가 필요합니다. 개별 주택 가능성이 불안 12 또는 과잉 행동 (13)로 이어지는 마우스 동작에 영향을 미칠 수 있지만, 그 휠 실행이 부정적인 영향 (14)을 줄일 수 있습니다 증거가있다. 휠 주행 동작은 이하 인트라 마우스 가변성 및 신체 활동 (15)의 다른 평가를보다 재현성을 가지고있는 것으로 밝혀졌다. 그러나 자발적인 활동 동기 또는 엄격 육체 피로 (16) 이외의 다른 요인에 의존 할 수 있기 때문에, 신체 피로 더 선택적 자발적인 활동보다는 다른 방식으로 포착 할 수있다. 추가 실험은 이러한 결정을 할 필요가있을 것이다.

그러나 성공을위한 중요한 프로토콜 내에서 몇 가지 포인트가있다. 이 마우스는 recove 시간을 허용하는 것이 중요하다언급 한 바와 같이 새로운 시설에 도착하고, 그 처리에 따라 연구는이 기간 동안 수행 될 수있다. 이러한 절차는 자원 봉사 활동 (17)에 영향을 미칠 수있는 스트레스와 불안을 줄일 수 있습니다. 조사 과정에서 완전한 마취를 유지하는 것이 또한 중요하다뿐만 아니라 동물 18 상당한 스트레스 요인이 될 수 있지만, 또한 조사하는 다른 장기 / 조직의 불필요한 노출을 방지하기 위해 밀폐 공간 (납 차폐) 내에 구속되기 때문이다. 이는 마취제 투여 량은이 프로토콜의 조사부를 시작하기 전에 연령 및 마우스 균주에 적합한 지 확인하는 것이 중요하다. 또한 5 일 이상 동안 휠을 실행하는 마우스의 순응은 분석 조사하고 적절한 데이터 전에 안정 동작을 얻기 위해 중요하다.

특이한 VWRA 번호를 해결하려면 VWRA 케이지는 정기적으로 잠재적 인 문제에 대해 모니터링해야한다. examp에 대한침구 재료에 직접 휠 아래에 쌓여 될 경우 주행 바퀴 충분히 깨끗하지 않으면 르가, 또는,이 차륜 회전에 저항을 추가 활동 레벨 측정을 줄일 수있다. 대부분의 휠 실행이 어두운 시간 7시에 발생하기 때문에 또한, VWRA 빛 사이클의 변동에 민감 할 수 있으며,주의가 정규 중단 라이트 사이클을 유지하기 위해주의해야한다.

이 프로토콜은 방사선의 상이한 레벨의 사용을 수용 할 수있다. 예를 들어, 우리는이 프로토콜에 800 cGy의와 함께 투여의 삼일을 설명하지만, 우리는 600 cGy의 투여 (7)의 삼일을 사용하여 피로의 약간 낮은 수준을 보았다. 특정 조사량의 효과는 마우스 (19)의 변형에 종속되며, 조사부 (20)의 투여 비율, 여러 날 (21)을 통해 분류하고, 상기 영역의 가능성 EXP 크기차폐 아래 osed. 1000 cGy의 전신 조사의 단일 용량은 증가 사망률 (22)없이 C57 / BL6 마우스에 사용되었지만,주의 사항은 사망률의 흔적을 생성하지 않는 방사선의 고용량을 보장하기 위해주의해야한다.

방사선 량 외에, 여러 다른 단계는 손의 실험에 맞게 수정 될 수있다. 리드 실드 또는 실드 내의 동물의 배치를 변경함으로써, 이러한 방법의 조사와 다른 신체 영역을 대상으로 구성 될 수있다. 그러나, 차폐 장치에 대한 변경이 차광 영역을 투과하지 않는 조사를 위해 선량으로 검증되어야한다. 이 프로토콜은 또한 자율 주행 활성보다 물리적으로나 정신적으로 요구되어 행동 실험을 배제하지 것처럼 행동 측정 다양한 통합하도록 구성 될 수있다. 예를 들면, CRF는 종종인지 결핍 셋과 함께 발생한다; 미래실험은 방사선 치료는이 협회에서 재생할 수있는 역할을 탐구 할 수있다. 추가의 행동 검사를 수행 할 때 여러 가지 VWRA 16 생리학 및 동작에 영향을 미칠 수있는 차륜 주행 활동의 존재가 고려되어야한다.

800 cGy의 이하의 조사 선량으로, 마우스는 마취에서 회복 후 특별한 치료를 필요가 없습니다. 그러나, 조사 절차 및 결과 피로 잠재적 추가 동작 시험 또는 약제 학적 치료법과 같은 다른 간섭과 상호 작용할 수있다. 변경하거나 설명하는 절차를 추가 할 때마다 동물은 즉시 조사 후 일에 밀접하게 모니터링해야합니다. C57BL / 6 이외의 균주를 사용하는 경우 쥐의 다른 변종도 조사 19 서로 다른 감도를 표시 할 수 있으므로주의가 보증합니다.

이 기술은 복사 기능을 나타 내기 위해 설계되었지만피로를 선보였, 상기 복소 CRF 개념의 한 성분이다. CRF 가능성이 많은 원인을 가지고 있으며, 암이 종종 여러 치료를받을 환자에서 발생하는 조건이다. CRF의 이해는 따라서 종양 베어링 마우스와 같은 화학 요법 또는 호르몬 치료와 같은 다른 치료와 실험 세트를 필요로 할 수있다. 생물학 및 행동 검사에 이러한 변수를 통합하면이 복잡한 상태로 자신의 기여를 확인하는 연구를 허용합니다. 여기에 기술 된 마우스 모델은 CRF의 방사선의 특정 역할을 이해하고 잠재적 인 치료제를 개발할 수있다.

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Disclosures

이 연구는 교내 연구, 간호 연구의 국립 연구소, 건강의 국립 연구소의 부서에 의해 지원되었다.

Acknowledgments

저자는 아낌없이 쥐의 표현형 방법 그녀의 전문 지식을 공유하기 위해 그녀의 지속적인 기술 지원을 국립 보건원의 국립 심장, 폐, 혈액 연구소 (NHLBI) (NIH)의 미셸 알렌 감사합니다,뿐만 아니라 용으로 싶습니다 우리가 차폐 장치 개발을 지원하기위한 NHLBI의 티모시 헌트. 본 연구는 간호 국립 보건원의 연구 및 검증 시험의 일부의 국립 연구소의 교내 연구 부문에서 지원하는 사회 재단 간호 종양학에서 보조금에 의해 지원됩니다.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
C57BL/6 Mice Charles River Strain code 027 (http://www.criver.com/products-services/basic-research/find-a-model/c57bl-6n-mouse)
Ketamine HCl Putney 100 mg/mL stock solution
Xylazine HCl Lloyd Laboratories 100 mg/mL stock solution
Rodent Tattoo System AIMS ATS-3 http://animalid.com/lab-animal-identification-systems/ats-3-general-rodent-tattoo-system
Lead Shielding Apparatus (custom made) One-inch thick lead shielding arranged as two boxes with a one-inch thick gap between them for targeted irradiation
Plexiglass shielding container (custom made) Plexiglass container filled with styrofoam. Styrofoam cutouts hold the lead shielding in place.
GammaCell 40 Exactor Best Theratronics http://www.theratronics.ca/product_gamma40.html
RAD Disk Ultra Best Theratronics http://www.theratronics.ca/product_rad.html
Mouse Single Activity Wheel Chamber Lafayette Instrument Company #80820 http://www.lafayetteneuroscience.com/product_detail.asp?itemid=980
Activity Wheel Counter for Computer Monitoring Lafayette Instrument Company #86061 http://www.lafayetteneuroscience.com/product_detail.asp?itemid=1052
Modular Cable for Wheel Counters Lafayette Instrument Company #86051-7 http://www.lafayetteneuroscience.com/product_detail.asp?itemid=1046
USB Computer Interface for Activity Wheel Counters Lafayette Instrument Company #86056A http://www.lafayetteneuroscience.com/product_detail.asp?itemid=1047
Activity Wheel Monitor Software Lafayette Instrument Company #86065 http://www.lafayetteneuroscience.com/product_detail.asp?itemid=1053

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