Un modèle de souris de la fatigue induite par périphérique Irradiation

Cancer Research

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Summary

Nous décrivons une méthode utilisant une irradiation périphérique cible pour induire le comportement de la fatigue chez les souris. La dose d'irradiation non létale choisie conduit à une réduction de la semaine de l'activité de roue en cours d'exécution volontaire.

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Wolff, B. S., Renner, M. A., Springer, D. A., Saligan, L. N. A Mouse Model of Fatigue Induced by Peripheral Irradiation. J. Vis. Exp. (121), e55145, doi:10.3791/55145 (2017).

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Abstract

la fatigue liée au cancer (CRF) est une condition pénible et coûteuse qui affecte souvent les patients recevant des traitements du cancer, y compris la radiothérapie. Nous décrivons ici une méthode utilisant une irradiation périphérique cible pour induire le comportement de la fatigue chez les souris. Avec un blindage approprié, l'irradiation cible la région abdominale / pelvienne inférieure de la souris, épargnant le cerveau, dans un effort pour modéliser le traitement de rayonnement reçue par les individus atteints de cancers pelviens. Nous livrons une dose d'irradiation qui est suffisante pour induire un comportement de fatigue chez les souris, mesurée par l'activité de roue en cours d'exécution volontaire (VWRA), sans provoquer la morbidité évidente. Depuis la roue en cours d'exécution est un comportement volontaire normale chez la souris, son utilisation devrait avoir peu d'effet de confusion sur d'autres tests de comportement ou des mesures biologiques. Par conséquent, la roue en cours d'exécution peut être utilisé comme une mesure de résultat possible dans la compréhension des corrélats comportementaux et biologiques de la fatigue. CRF est une condition complexe avec co fréquentesmorbidités, et probablement a des causes liées à la fois au cancer et à ses divers traitements. Les méthodes décrites dans le présent document sont utiles pour l'étude des changements induits par les radiations qui contribuent au développement de la CRF et, plus généralement, d'explorer les réseaux biologiques qui peuvent expliquer le développement et la persistance d'un comportement périphériquement déclenché, mais au centre-driven comme la fatigue .

Introduction

La fatigue liée au cancer (CRF) est une condition pénible et coûteuse qui affecte souvent les patients recevant des traitements du cancer 1. La fatigue est ni proportionnelle à l' activité récente , ni atténué par le repos, et il est associé à une grande variété de troubles liés à l' humeur, la motivation, l' attention et la cognition 2. Les causes biologiques de la CRF sont inconnues, mais il a été montré dans de nombreux cas en corrélation avec les niveaux de l' inflammation et de cytokines, également dans certains cas , le taux d'hémoglobine et la fonction des différents systèmes d'hormones (voir SALIGAN et al. 3 pour un examen de la diversité biologique études de CRF).

Des études contrôlées utilisant des modèles animaux sont nécessaires pour comprendre le comportement et la biologie associée à cette condition complexe. Alors que 4 ou 5 liée à la chimiothérapie liée à la tumeur, 6 graissesIgue a été étudié dans des modèles de rongeurs, l'étiologie de la CRF peut être spécifique à un traitement. Pour étudier CRF liées à la radiothérapie, notre groupe a récemment mis au point un modèle de souris de la fatigue induite par irradiation 7. Contrairement aux modèles de CRF existants impliquant cerveau ou une irradiation corporelle totale 8, 9, ce modèle explore comment un changement de comportement au centre-driven, comme la fatigue, peut être déclenchée par une procédure d'irradiation périphériquement ciblée.

La procédure décrite ici est conçue pour modéliser la radiothérapie administrée à des patients atteints d'un cancer pelvien, en utilisant un blindage de plomb pour cibler la région abdominale / pelvienne inférieure à l'irradiation. Cependant, en modifiant le blindage de plomb ou de sa mise en place par rapport à des animaux de laboratoire, cette procédure pourrait être adapté pour modéliser l'irradiation des autres parties du corps. activité de roue en cours d'exécution volontaire (VWRA) est utilisé pour mesurer la fatigue comme behavior; parce qu'il est un comportement volontaire et normal 10, il devrait permettre l'utilisation simultanée d'autres tests comportementaux et biologiques. Nous avons trouvé que l' irradiation périphérique est suffisante pour réduire VWRA chez les souris sans provoquer la morbidité manifeste 7. Les expériences futures avec ce modèle peut aider les effets de l'irradiation périphérique sur la signalisation biologique immunitaire et d'autres, ainsi que les changements en aval dans le système nerveux central qui peut produire des déficits associés à la CRF révèlent.

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Protocol

Déclaration éthique: Cette étude a été approuvée par le National Institutes of Health (NIH) de protection des animaux et l'utilisation du Comité. Tous les chercheurs qui participent à la manipulation des animaux et la mesure des résultats de l'étude ont été correctement formés par le Bureau NIH de soin et l'utilisation des animaux et le National Heart, Lung, and Blood Institute murin phénotypage de base. Tous les aspects de l' expérimentation animale, le logement, et les conditions environnementales utilisées dans cette étude étaient en conformité avec le Guide pour le soin et l' utilisation des animaux de laboratoire 11.

1. Logement et animaux expérimentaux

NOTE: Maison mâle C57BL / 6 (environ cinq semaines à l' arrivée) individuellement tout au long de l'expérience et de fournir un accès ad libitum à la nourriture et de l' eau. Toutes les cages sont maintenus sur un cycle de lumière-obscurité 12:12 h avec la phase légère à partir de 6 h et phase d'obscurité à 18 heures.

  1. Identifier les souris et les affecter à ventiler norme individuelled cages de souris. Attendre 24 heures après la procédure d'identification pour la récupération.
    REMARQUE: tatouage Tail est recommandé comme un moyen d'identification pour éliminer la possibilité qu'une étiquette d'oreille pourrait se coincer dans une roue qui tourne. Tatouage un numéro sur la queue de chaque souris, avec le numéro sur la queue correspondant au numéro inscrit sur la cage de la souris.
  2. Permettre à des souris pour acclimater à leurs cages pendant au moins trois jours, la manipulation de chaque souris doucement pendant une période de trois minutes par jour.

2. Exécution Roue Acclimatation et Baseline

  1. Introduire les souris à des cages de VWRA individuelles, chacune équipée d'une roue de roulement reliée à un compteur électronique pour l'enregistrement continu.
    REMARQUE: Tous les compteurs roue se connectent à un ordinateur via une interface USB unique (voir la liste des matériaux). Le logiciel calcule le nombre de tours de roue, la distance parcourue et la vitesse moyenne pour chaque intervalle de temps désigné du duratio total spécifién. Une fois l'enregistrement arrête, les données sont automatiquement enregistrées à la fois sous forme de texte et les tableurs.
  2. Initier l'enregistrement de VWRA via l'interface logicielle de l'ordinateur. Réglez l'enregistrement des intervalles à une heure et la durée d'au moins cinq jours. Continuer l'enregistrement VWRA pendant au moins cinq jours.
    NOTE: A la fin de l'étape 2.2, toutes les souris doivent obtenir une quantité relativement constante de l'activité quotidienne roue de roulement. Sinon, identifier et exclure les valeurs aberrantes.
  3. Arrêter l'enregistrement VWRA via l'interface du logiciel, et le retour de la souris dans leurs cages standard décrites dans l'étape 1.1 (cages sans courir roues).
  4. Randomize souris soit dans le contrôle sham-irradiés ou des groupes irradiés.

3. irradiation

Remarque: Effectuez les étapes suivantes pour toutes les souris dans les deux groupes, une fois par jour pendant trois jours consécutifs. Traiter les souris dans le même ordre chaque jour.

  1. Anesthésier chaque souris par injection intrapéritonéale deune kétamine (100 mg / kg) et de xylazine mélange (10 mg / kg).
  2. Confirmer l'anesthésie avec une pincée de pointe et d'utiliser la pommade sur les yeux pour prévenir la sécheresse sous anesthésie.
  3. Transférer la souris anesthésiés dans un dispositif de blindage de plomb. Disposer la souris dans le blindage de sorte que seule la région pelvienne / abdominale inférieure est exposée.
    NOTE: Le blindage est composé de deux chefs de file des «boîtes» , avec un espace ouvert étroit entre qui permet l' exposition aux rayonnements à une petite région, ciblée de la souris (voir Figure 1).
  4. Utilisez du ruban adhésif médical pour fixer la base de la queue de la souris en position dans le blindage.
    REMARQUE: L'étape 3.4 est facultative, mais cela peut aider à assurer que la position de la souris ne change pas au cours de l'étape suivante.
  5. Transporter le dispositif de protection dans l'irradiateur, veiller à ce que la position de l'animal dans le blindage est maintenu.
  6. Si la souris est dans le groupe d'irradiation, de livrer 800 cGy à dostaux d'e d'environ 110 cGy / min. Si la souris est dans le groupe de contrôle sham-irradiation, laissez la souris dans l'irradiateur inactif pendant le temps équivalent.
    REMARQUE: les paramètres de irradiateur optimales dépendront du dispositif particulier. Le taux de 110 cGy / min livré à partir d' une source de Césium 137 de dose est le débit de dose central de l'irradiateur utilisée ici. Le temps d'exposition a été ajustée pour atteindre la dose totale désirée de 800 cGy.
  7. Retirez la souris de l'irradiateur et le blindage, puis le retourner à son origine, cage standard mentionné dans l'étape 1.1.
  8. Surveiller en permanence la souris jusqu'à ce qu'il ait repris connaissance suffisante pour maintenir décubitus sternale.

4. radio-induite fatigue Mesure

  1. Le jour après l'achèvement de trois jours successifs d'irradiation, transférer les souris dans leurs cages individuelles VWRA décrites à l'étape 2.1.
  2. Enregistrement VWRA, comme décrit à l'étape 2.2, à l'exception ici de programmer l'enregistrementune durée de plus de 15 jours. A la fin des 15 jours, arrêter manuellement VWRA enregistrement via l'interface du logiciel.
    NOTE: Les données de chaque période d'enregistrement sont automatiquement enregistrées comme des feuilles de calcul, dont chacun comprend la rotation, la distance et les mesures de vitesse pour tous les animaux (colonnes) et à tous les intervalles (lignes) pendant toute la durée de l'enregistrement. A la fin de l'expérience, il y a deux feuilles de calcul générés par le logiciel d'enregistrement: une pour la VWRA pré-irradiation, et un pour l'VWRA après irradiation.

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Representative Results

Trois lots de souris ont été exécutées par le protocole décrit ci-dessus. Il y avait un total de 16 imposture et 20 irradiées (2400 cGy, 3 x 800 / jour) cGy souris. Après trois jours consécutifs de l' irradiation, le groupe irradié a montré significativement réduite par rapport à VWRA sham (mesures répétées mixtes ANOVA: effet principal du traitement par irradiation, F 1,13 = 19,233, p <0,001). L'effet a été significatif pour les sept premiers jours après l' irradiation (effets principaux simples, p <0,05 avec correction de Bonferroni), avec la plus faible moyenne VWRA la distance se produisant le troisième jour après l' irradiation (figure 2A). Les jours 25 et 26, aucune données ont été recueillies en raison d'autres tests comportementaux.

La figure 2B montre la distribution de la variation de VWRA d'avant à après l' irradiation. Alors que la majorité des souris testées présentaient des symptômes de fatigue comme (une réduction in roue activité en cours), il y avait un petit nombre de souris qui ont montré peu de changement ou même une augmentation de VWRA (Figure 2B, courbe inférieure). En raison de cette variabilité, des expériences avec des échantillons de petite taille ne peuvent pas capturer le comportement en fatigue-like.

Figure 1
Figure 1: Blindage Lead Appareil. Le blindage, qui a été développé en interne, est assemblé comme deux boîtes identiques. Les souris sont placées avec seulement leur région pelvienne exposée dans l'espace entre les boîtes de plomb. (A) Une photographie du blindage dans son récipient. Les boîtes de connexion sont entourés par une mousse de polystyrène pour les maintenir en position, qui est entouré par le récipient 10,5 pouces de diamètre plexiglass qui a été conçu pour l'irradiateur. (B) Schéma du blindage de plomb. Le blindage de plomb est composé de 1 pouce d'épaisseur des blocs de plomb arrangés sous forme de deux boîtes. Chaque boîte est composée de quatre pièces: les pièces supérieure et inférieure sont 4,25 "x 3" x 1 ", tandis que les pièces latérales sont ~ 0,5" x 3 "x 1". Une fois assemblé, les dimensions extérieures de chaque boîte sont 4.25 "x 3" x 3 ", et il y a un 1" écart entre eux. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

Figure 2
Figure 2: Daily Voluntary Course de roue Distance. (A) la distance totale moyenne géré par des souris chaque jour (n = 16 commande, 20 irradié). Les souris ont été irradiées aux jours 14, 15 et 16. Les jours 25 et 26, aucune donnée n'a été recueillies en raison d'autres tests comportementaux. Les barres d'erreur indiquent l'erreur standard de la moyenne. * P <0,05. (B) Histogrammes du changement de VWRA, définie ici comme étant la moyenne des tjours ROIS immédiatement avant irradiation (jours 11 - 13) moins la moyenne des trois jours immédiatement après le rayonnement (jours 17 - 19). Les nombres positifs indiquent une réduction de VWRA. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

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Discussion

Nous avons décrit un protocole utilisant une irradiation périphérique ciblé pour induire une réduction de VWRA chez les souris sans confondre la morbidité ou de la mortalité. Fait important, un dispositif de protection simple permet une irradiation dans ce protocole pour cibler une région souhaitée de manière cohérente, imitant les traitements de rayonnement reçues par les patients atteints de cancer pelvien. Contrairement aux modèles de CRF existants impliquant cerveau ou une irradiation corporelle totale 8, 9, ce modèle explore comment une procédure d'irradiation périphériquement ciblée peut influer sur le comportement de fatigue au centre-driven. Dans nos résultats représentatifs, nous montrons que l'irradiation périphérique livré de cette façon est suffisante pour produire le comportement de fatigue comme avec une récupération complète à peu près une semaine plus tard.

En tant que mesure de la fatigue, VWRA permet une évaluation simple et objective de la distance et de la vitesse pendant 24 h par jour, ce qui nécessite une formation et de l'expérience un minimum de temps. Il faites exigent des souris de logement dans des cages individuelles, ce qui rend l'espace de l'installation, un facteur limitant possible. Alors que le logement individuel peut influer sur le comportement de la souris, conduisant éventuellement à l' anxiété 12 ou hyperactivité 13, il est évident que la roue en cours d' exécution peut réduire ces effets négatifs 14. Comportement de roue de roulement a également été démontré que moins de variabilité intra-souris et une plus grande reproductibilité que d' autres évaluations de l' activité physique 15. Cependant, il est possible que la fatigue physique peut être capturée de façon plus sélective par des moyens autres que l' activité volontaire, étant donné que l' activité volontaire peut dépendre de la motivation ou d' autres facteurs que la fatigue strictement physique 16. D'autres expériences seront nécessaires pour faire une telle détermination.

Cependant, il y a plusieurs points dans le protocole qui sont essentiels pour le succès. Il est important que les souris sont autorisés à temps récupèrentr à l'arrivée dans une nouvelle installation, et que la manipulation soit réalisée au cours de cette période comme indiqué. Ces procédures réduisent le stress et l' anxiété, ce qui peut affecter l' activité volontaire 17. Le maintien de l' anesthésie complète au cours du processus d'irradiation est également critique, non seulement parce que d' être contraint dans les espaces fermés (le blindage de plomb) peut être un facteur de stress important pour les animaux 18, mais aussi d'éviter l' exposition inutile des autres organes / tissus à l' irradiation. Il est donc important de veiller à ce que le dosage de l'anesthésique est suffisante pour l'âge et la souche de souris avant le début de la partie d'irradiation de ce protocole. En outre, l'acclimatation des souris à des roues de roulement pour un minimum de cinq jours est essentielle pour obtenir un comportement stable avant que les données d'irradiation et adapté à l'analyse.

Pour résoudre les numéros de VWRA inhabituels, les cages de VWRA doivent être surveillés régulièrement pour des problèmes potentiels. trole, si des matériaux de litière deviennent entassés sur ou directement sous la roue, ou si les roues de roulement ne sont pas suffisamment propres, cela peut ajouter une résistance à la rotation de la roue et de réduire les mesures de niveau d'activité. En outre, puisque la plupart roue en cours d' exécution se produit pendant les heures sombres 7, VWRA peut être sensible aux fluctuations du cycle de la lumière, et des précautions doivent être prises pour maintenir les cycles de lumière régulière et ininterrompue.

Ce protocole peut adapter l'utilisation de différents niveaux d'irradiation. Par exemple, nous avons décrit trois jours de dosage avec 800 cGy dans ce protocole, mais nous avons vu des niveaux légèrement inférieurs de la fatigue à l' aide de trois jours de 600 cGy dosage 7. Les effets d'une dose d'irradiation particulière dépendra de la souche de souris 19, le taux de dosage de l'irradiateur 20, le fractionnement sur plusieurs jours 21, et probablement la taille de la région expOSED sous le blindage. Des doses uniques de 1000 cGy irradiation du corps entier ont été utilisés dans des souris C57 / BL6 sans augmentation de la mortalité 22, mais des précautions doivent être prises pour garantir que de fortes doses de rayonnement ne produisent aucun signe de morbidité.

Outre la dose de rayonnement, plusieurs autres étapes peuvent être modifiées en fonction de l'expérience à portée de main. En modifiant le blindage de plomb ou le placement de l'animal dans le blindage, ces méthodes pourraient être adaptés pour cibler d'autres régions du corps avec une irradiation. Cependant, les modifications du dispositif de protection doivent être validés par la dosimétrie pour assurer que l'irradiation ne pénètre pas dans la zone protégée. Ce protocole pourrait également être adapté pour incorporer une grande variété de mesures comportementales, comme une activité en cours d'exécution volontaire n'empêcherait pas des expériences comportementales qui sont plus physiquement ou mentalement exigeant. Par exemple, le CRF se produit souvent avec des déficits cognitifs 3; avenirexpériences pourraient explorer le rôle que la radiothérapie peut jouer dans cette association. La présence d' une activité en cours d'exécution de la roue doit être pris en considération lors de l' exécution des tests de comportement supplémentaires, comme VWRA peut affecter la physiologie et le comportement de plusieurs façons 16.

Avec des doses d'irradiation de 800 cGy ou moins, les souris ne devrait pas besoin de soins spéciaux après la récupération de l'anesthésie. Toutefois, la procédure d'irradiation et la fatigue résultant peuvent potentiellement interagir avec d'autres interventions telles que des tests de comportement supplémentaires ou des traitements pharmaceutiques. Les animaux doivent être surveillés de près sur les jours immédiatement après l'irradiation à chaque fois que la modification ou l'ajout à cette procédure décrite. Différentes souches de souris peuvent également présenter une sensibilité différente à l' irradiation 19, donc la prudence est justifiée lors de l' utilisation des souches autres que C57BL / 6.

Bien que cette technique est conçu pour représenter le rayonnement dansfatigue duit, il est seulement l'une des composantes du concept de CRF complexe. CRF est une condition qui a probablement de nombreuses causes et se produit chez les patients qui ont le cancer et reçoivent souvent des traitements multiples. Une compréhension du CRF peut donc nécessiter séries d'expériences avec des souris porteuses de tumeurs et d'autres traitements tels que la chimiothérapie ou la thérapie hormonale. L'intégration de ces variables dans les tests biologiques et comportementaux permettra aux chercheurs d'identifier leurs contributions à cette condition complexe. Le modèle de souris décrit ici peut aider à comprendre le rôle spécifique du rayonnement dans le CRF et de développer des agents thérapeutiques potentiels.

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Disclosures

Cette recherche a été soutenue par la Division de la recherche intra-muros, l'Institut national de recherche en sciences infirmières, National Institutes of Health.

Acknowledgments

Les auteurs tiennent à remercier Michele Allen du National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) des National Institutes of Health (NIH) pour le partage généreusement son expertise dans les méthodes de phénotypage murins et pour son assistance technique en cours, ainsi que pour Timothy Hunt de NHLBI pour nous aider à développer le dispositif de blindage. Cette étude est soutenue par la Division de la recherche intra-muros de l'Institut national de recherche en sciences infirmières du NIH, et une partie de l'essai de validation est soutenu par une subvention de la Oncology Nursing Society Foundation.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
C57BL/6 Mice Charles River Strain code 027 (http://www.criver.com/products-services/basic-research/find-a-model/c57bl-6n-mouse)
Ketamine HCl Putney 100 mg/mL stock solution
Xylazine HCl Lloyd Laboratories 100 mg/mL stock solution
Rodent Tattoo System AIMS ATS-3 http://animalid.com/lab-animal-identification-systems/ats-3-general-rodent-tattoo-system
Lead Shielding Apparatus (custom made) One-inch thick lead shielding arranged as two boxes with a one-inch thick gap between them for targeted irradiation
Plexiglass shielding container (custom made) Plexiglass container filled with styrofoam. Styrofoam cutouts hold the lead shielding in place.
GammaCell 40 Exactor Best Theratronics http://www.theratronics.ca/product_gamma40.html
RAD Disk Ultra Best Theratronics http://www.theratronics.ca/product_rad.html
Mouse Single Activity Wheel Chamber Lafayette Instrument Company #80820 http://www.lafayetteneuroscience.com/product_detail.asp?itemid=980
Activity Wheel Counter for Computer Monitoring Lafayette Instrument Company #86061 http://www.lafayetteneuroscience.com/product_detail.asp?itemid=1052
Modular Cable for Wheel Counters Lafayette Instrument Company #86051-7 http://www.lafayetteneuroscience.com/product_detail.asp?itemid=1046
USB Computer Interface for Activity Wheel Counters Lafayette Instrument Company #86056A http://www.lafayetteneuroscience.com/product_detail.asp?itemid=1047
Activity Wheel Monitor Software Lafayette Instrument Company #86065 http://www.lafayetteneuroscience.com/product_detail.asp?itemid=1053

DOWNLOAD MATERIALS LIST

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