신생아 Hypoxic-허 혈 성 뇌 손상의 마우스 모델에서 Neurobehavioral 평가

Published 11/24/2017
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Neuroscience

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Summary

우리는 출생 후 하루에 일방적인 경 동맥 폐색을 수행 7-10 CD-1 신생아 hypoxic-허 혈 성 (HI) 모델을 만드는 새끼 마우스와 뇌 손상의 영향을 조사. 우리는 운영 되지 않은 정상 쥐에 비해 이러한 마우스 neurobehavioral 함수 공부.

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Kim, M., Yu, J. H., Seo, J. H., Shin, Y. K., Wi, S., Baek, A., et al. Neurobehavioral Assessments in a Mouse Model of Neonatal Hypoxic-ischemic Brain Injury. J. Vis. Exp. (129), e55838, doi:10.3791/55838 (2017).

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Abstract

우리 신생아 hypoxic-허 혈 성 (HI) 모델을 만들려면 CD-1 마우스에 일방적인 경 동맥 폐색을 수행 하 고 비 운영 (즉, 에 비해 이러한 마우스 neurobehavioral 함수를 공부 하 여 신생아이 뇌 손상의 영향을 조사 일반) 쥐입니다. 연구 기간 동안 쌀 있습니다 방법은 출생 후 하루 7-10 (p 7-10) 쥐에 신생아이 뇌 손상 유발 하 사용 되었다. 이 작업은 일방적인 경 동맥 결 찰 및 hypoxia (8% O2 와 90 분의 92% N2 )에 노출에 의해 새끼에서 수행 되었다. 수술 후, 1 주일 손상 된 두뇌 반투명 두개골을 통해 육안으로 평가 되었다 고 부재 ("대뇌 피 질의 부상" 그룹) 또는 피 질 손상의 존재 ("대뇌 피 질의 부상" 그룹)에 따라 하위 그룹으로 분류 했다 오른쪽 반구에 병 변을 등 주 6 일에 다음 neurobehavioral 테스트를 수행한 인식과 모터 기능을 평가 하기: 수동 회피 작업 (PAT), 사다리, 테스트 및 그립 강도 테스트. 이러한 행동 테스트 신생아이 뇌 손상의 효과 결정 하는 데 도움이 되 고 신경 퇴행 성 질환의 다른 마우스 모델에서 사용 됩니다. 이 연구에서 신생아 안녕 뇌 부상 쥐 우 반구 손상에 대응 하는 모터 적자를 보여주었다. 행동 테스트 결과 인간의 신생아이 환자, 뇌성 마비 등 신생아 뇌졸중 환자에서에서 관찰 하는 적자와 관련이 있습니다. 이 연구에서 신생아이 뇌 손상의 마우스 모델 그리고 설립 되었다 모터 적자와 비 운영 쥐에 비해 인지 장애의 다른 정도 보여주었다. 이 일이 마우스 모델에 기본 정보를 제공합니다. MRI 이미지 다른 고기, 모터 및 인지 테스트 구분 뇌 손상의 심각을 보여줍니다.

Introduction

신생아이 뇌 손상 초기 아 동기 (어린이 1000 당 약 2 명의 환자)1,2,3,,45발생합니다. 신생아이 뇌 손상에 관한 연구는 중요 한, 그리고는 설립된 신생아 안녕 뇌 부상 마우스 모델을 사용 하 여이 뇌 손상에 vivo에서 전 임상 연구를 촉진할 수 있다.

전통적인이 모델 성인 쥐6에 사용 됩니다. 신생아 모델에 대 한 쌀 있습니다 메서드는 P7 쥐7,8에 주로 사용 됩니다. 그러나, 때문에 쥐와 생쥐 약간 다른9,10, 비록 그들은 둘 다 설치류, 우리 수행 수정된 쌀 있습니다 방법 p 7-10, p 7-10 기간은 보여준 이전의 연구에 따라 CD-1 강아지에 특징 미 숙 oligodendrocytes, 인 간에 게 해당 용어 P011,12. 신생아이 마우스 모델 p 7-10 새끼에 모두 일방적인 경 동맥의 결 찰 및 8% 산소와 산소를 쥐의 노출을 통해 설정 됩니다.

쥐 오른쪽 반구의 posterolateral 영역에서 뇌 병 변의 다양 한 학위를 보여주 하는 절차를 거쳐야 합니다. 인식과 모터 적자, neurobehavioral 평가 팻에 따라 식별, 사다리, 테스트 및 그립 강도 테스트 수행 했다. 비 운영 (즉, 일반)와 쥐의 차이점 분석 되었다. 이 일이 마우스 모델에 대 한 기본 정보를 제공합니다. MRI 이미지에는 다른 고기, 모터 및 인지 테스트를 사용 하 여 뇌 손상의 심각도 따라 보여 줍니다.

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Protocol

모든 동물 시설 평가 및 인증의 실험실 동물 배려 (AAALAC)에 대 한 협회에 의해 신임 된 주어진 음식에에서 대 한 표준 케이지 (27 × 22.5 × 14 cm3)에서 지 내게 및 광고 libitum 번갈아 12 h 빛/어둠 아래 물 사이클입니다. 저자 뒤 동물 보호 규정, 그리고 실험적인 절차는 기관 동물 관리 및 사용 위원회의 연 세 대학 대학의과 대학에 의해 승인 되었다 (IACUC No. 2010-0252; 2013-0220).

1. 마우스 모델 신생아이 뇌 손상의

  1. Isoflurane와 강아지 anesthetize
    1. Anesthetizing 상자에 강아지 (5 미만)을 놓고 뚜껑을 닫습니다.
    2. 약 15 분; anesthetizing 시스템 설정 가스 및 isoflurane 테이블 상단 마 취 기계를 사용 하 여 조정 합니다. 1.5 L/분 조절 마 취의 유도 대 한 3-5 %isoflurane 기화 기에 산소 유량을 조정 합니다.
    3. 15 분 후 마 취의 유지 보수에 대 한 1-2 %isoflurane 기화 기를 조정 합니다.
  2. 해 부 현미경 (복 부 연구원 직면) 완전히 마 취 강아지를 테이프와 함께 그것을 확보.
  3. 소독된가 위를 사용 하 여 목에 절 개를 ~0.7-mm을 확인 합니다.
  4. 조심 스럽게 소독된 집게를 사용 하 여 지방 조직을 제거 하 고 일방적인 오른쪽 경 동맥을 노출.
  5. 5-0 흡수 봉합으로 일방적인 오른쪽 경 동맥 선
  6. 5-0 봉합 사로 봉합 목에 절 개.
  7. 복구에 대 한 1 시간 37 ℃ 따뜻한 hypoxic 챔버에 각 강아지를 배치 합니다. 챔버 뚜껑을 닫지 마십시오.
  8. 수술 후, 1 h 새끼 완전히 깨어 있을 때 산소 챔버 뚜껑 닫고 hypoxic 조건 (8% O2 와 92% N2) 확립 가스 수준을 감소.
  9. 산소의 90 분 후에 그들의 감 금 소에 강아지를 반환 합니다.
  10. 1 주일이 뇌 손상 후 1 단계를 반복 합니다.
    1. 마 취, 후 소독된가 위와 오른쪽 뇌의 posterolateral 영역에서 뇌 병 변 식별에 집게 사용 두 피에 절 개를 확인 합니다.
      참고:이 치료는 강아지에서 hypoxia를 유도합니다. 존재와 모든 쥐에서 뇌 손상의 정도 반투명 두개골을 통해 육안으로 시각적으로 부과 됩니다. 크기 또는 변색 (즉, 뇌 병 변)의 볼륨에 따라, 새끼 그룹으로 분류 됩니다. 보이는 대뇌 피 질의 상해 없음 경우 마우스 "대뇌 피 질의 부상" 그룹으로 분류 됩니다. 보이는 대뇌 피 질의 부상 (즉, 오른쪽 뇌에 병 변을) 있는 경우에, 마우스 "대뇌 피 질의 부상" 그룹으로 분류 됩니다. 뇌 샘플의 형태학 희생1,2,3의 때에 명확 하 게 정의 그룹화 수정할 수 있습니다 때문에 그룹으로 쥐의 분류는 수술 후 1 주, 4.

Figure 1
그림 1: 신생아이 뇌 손상 생쥐에서 모델링.
(A) 7-하루-오래 된 마우스 강아지 수술 하 고 일방적인 오른쪽 경 동맥 출혈 했다. (B) 새끼는 8% O2 와 92% N290 분의 산소 챔버에 배치 했다. (C, D 및 E) 신생아이 부상으로 두뇌 손상의 다양 한 심각도 그리고 손상의 정도에 따라 분류 했다. 14 주, 두뇌를 가져온, 그리고 병 변의 시각화 했다. (C)는 "대뇌 피 질의 상해 없음"으로 분류 하는 두뇌의 이미지. 둘 다 (D) 및 (E) "대뇌 피 질의 부상" 그룹으로 분류 했다. (F, G 및 H) (C)의 대표적인 MRI (D), 및 (E) 쥐, 각각. (F) 해 마에 피해는 노란색 화살표가 표시 되 고 오른쪽 뇌 병 변 (G 및 H) 노란색 화살표도 표시 됩니다. 스케일 바 1 mm = 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

2. 신생아 행동 테스트

참고: 여기, 행동 테스트 나이의 6 주에 수행 했다.

  1. 수동 제거 작업입니다.
    참고: 메모리 기능 학습 및 혐오 자극의 제거에 따라 평가, 팻 단계를 통해 2 구획 이어야 한다 실시13,14,,1516.
    1. 유리 야 셔틀 상자 (41.5 × 21 × 35 cm3) 팻 기구의의 밝은 구획에 마우스를 놓습니다.
    2. 30 후 s, 단두대 문을 열고 어두운 구획으로 이동 하려면 마우스에 대 한 대기 시간을 기록 (최대 300 s).
    3. 마우스의 모든 4 개의 사지는 완전히 어두운 구획 안에 단두대 문을 닫습니다.
    4. 전기 발 충격을 관리 (0.5 mA) 2 s 및 그것의 감 금에 반환 마우스.
    5. 전기 발 충격 후 24 h 밝은 칸에 마우스를 교체 합니다.
    6. 단두대 문 10 s 후 마우스는 완전히 밝은 칸에 열고 어두운 구획으로 이동 하려면 마우스에 대 한 대기 시간을 기록 (최대 300 s).
  2. 사다리 워킹 테스트 합니다.
    참고: 사다리 가로 대 걷는 작업 질적 결합 하 여 모터 기능의 미묘한 소요와 숙련 된 걷는17,18의 정량 분석 사이 차별에 대 한 허용 됩니다.
    1. 비디오 카메라를 켭니다.
    2. 사다리의 시작 패널에 마우스를 놓고 즉시 녹화를 시작 합니다.
    3. 마우스 팔 다리에 초점을 맞추고 비디오를 기록 합니다.
    4. 마우스는 사다리의 마지막 패널에 닿을 때 녹음을 중지 합니다. 뒤로-및-앞뒤 여행 4 번 반복 합니다.
    5. 비디오 녹화를 분석 하 고 수동으로 각 forelimb의 수를 다음과 같이 계산:
      1. 느린 속도로 컴퓨터에 비디오 녹음 재생 (0.1 x) 단계를 수동으로 계산 하 고.
  3. 그립 강도 테스트 합니다.
    참고: 그립 강도 테스트 푸시 풀 스트레인 게이지를 포함 하는 그립 강도 측정기를 사용 하 여 수행 됩니다.
    1. 아크릴 패널에 그립 강도 장치를 수정 합니다.
    2. 아크릴 패널에 마우스를 놓고 꼬리를 개최 합니다.
      1. 마우스에 도달할 수 있도록 꼬리를 들고 손과 그립 기구의 금속 와이어를 이동 합니다.
    3. 마우스 그립 금속 와이어 (직경에서 2mm);의 삼각형 조각 때까지 여러 실험을 허용 피크 힘 기구에 의해 그램에 자동으로 등록 됩니다.
      참고: 3 개의 시험의 평균 피크 힘을 사용 하 여 분석19,,2021.

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Representative Results

모든 데이터는 평균 ± 표준 오차 (SEM) 의미의로 표현 됩니다. 두 그룹 사이의 변수 비교 독립 또는 쌍 t를 사용 하 여 실시 했다-SPSS 통계 소프트웨어에 대 한 테스트. P-값 < 0.05 통계적으로 중요 하 게 고려 되었다.

신생아이 부상으로 두뇌 손상의 다른 심각도 그리고 그러므로 분류 했다 (그림 1 c-E). 두뇌 주 14에서 가져온 하 고 병 변 시각화 했다. 그림 1C 는 "대뇌 피 질의 부상" 두뇌, 그림 1D 로 분류 하는 두뇌 두뇌 가벼운 부상으로 분류 고 그림 1E 심각 하 게 손상 된 두뇌를 보여 줍니다. (D) 약한 및 (E) 심각한 부상 "대뇌 피 질의 부상" 그룹으로 분류 했다. 이 작업 후 13 주 된 쥐 MRI를 사용 하 여 촬영 했다 그리고 결과 (그림 1 층-H) (C)의 대표 이미지 (D), 및 (E) 부상, 각각. 뇌의 형태학에 아무 중요 한 병 변은, 비록 MRI 이미지 hippocampal 부상 (그림 1 층)을 보였다. (그림 1 층, 노란색 화살표가 표시) 해 마에 손상 가벼운 부상된 두뇌에 약간 명백한 것입니다. 심각 하 게 손상 된 두뇌에서 마우스 오른쪽 뇌 (그림 1G 와 H, 노란색 화살표가 표시 된)의 대부분을 잃었다.

이후이 부상으로 두뇌 보였다 hippocampal 부상 (그림 1 층-H),이 부상으로 쥐 적자 정상 쥐에 비해 메모리를 전시. 팻 성능은 밀접 하 게 관련이 hippocampal 손상13,15,,1619입니다. 그림 2 는 부상으로 마우스는 팻에 평가13일반 마우스 보다 더 많은 인식 적자를 했다 (보통 n = 10; 안녕하세요 n = 9). 그림 2A 와 같이 기준선과 일반 마우스에서 24 h 메모리 테스트 사이 통계적으로 유의 한 차이가 관찰 되었다 (*p = 0.003 쌍체 t에 따라-테스트). 그림 2B 쇼 인지 변화 기능이 부상 쥐에 정상에 비해 쥐 (델타 (Δ)는 기준선과 24 시간 테스트의 차이)13.

우 반구 손상 되었기 때문에 신생아 안녕 뇌 부상 쥐 편 모터 기능을 보여주었다. 단계 각 forelimb에 의해 촬영의 총 수를 기준으로 사다리의 가로 가로 대에 미 끄 러 짐 비율에 차이 신생아이 뇌 손상 생쥐17,19와 정상 쥐를 비교에 사용 되었다. 그림 3 은 뇌 손상 생쥐에서 contralateral forelimb의 슬립 율은 일반 마우스 보다 훨씬 더 높은 (보통 n = 19; 안녕하세요 n = 18; *p = 0.010 독립 t에 따라-테스트)22, 하지만 차이가 동측 forelimb에서 관찰 되었다(p = 0.798 기반 독립 t-테스트).

또한, 그립 강도 포함 하므로 뇌의 운동 피 질, 정상 및 대뇌 피 질의 부상 그룹 그립 힘에 차이 보였다. 비록 그립 강도에서 결과 테스트 보여준 정상 및 아무 대뇌 피 질의 부상 쥐의 차이 (그림 4A; 정상 n = 4, 대뇌 부상 n = 12), 그래프로 contralateral forelimb 그립 힘은 크게 일반 쥐에서 보다 대뇌 피 질의 부상 쥐에 약한 (그림 4B; 정상 n = 4; 대뇌 피 질의 부상 n = 36; *p = 0.036 독립 t에 따라-테스트)21,,2223.

Figure 2
그림 2: 팻 신생아이 뇌 손상에 정상적인 쥐.
(A) 밝은 구획에 대기 시간 측정 되었고 신생아이 뇌 손상 및 정상적인 쥐 사이 비교 (n = 9, n = 10, 각각). (B) 전자 충격의 순간에 측정 기준선으로 여겨졌다 고 장기 메모리 전기 충격 후 24 h를 평가 했다. 델타 (Δ) 24 시간 대기 시간 24 h와 기준선 평가 함수 사이의 차이 했다. p< 0.05; 모든 데이터는 평균 ± SEM.로 표현 된다 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

Figure 3
그림 3: Forelimb 슬립 속도 테스트를 산책 하는 사다리입니다.
Contralateral 동측 forelimb 슬립 속도 정상 및이 뇌 부상 쥐 사이 평가 했다 (n = 19와 n = 18, 각각). p< 0.05; 모든 데이터는 평균 ± SEM.로 표현 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

Figure 4
그림 4: 신생아이 뇌 손상 및 정상적인 쥐에 그립 강도 테스트 합니다.
contralateral forelimb 그립 힘 평가 되었고 (A) 정상, 더 대뇌 피 질의 부상 및 (B) 대뇌 피 질의 부상 쥐 사이 비교 (n = 4, n = 12, n = 36). * p< 0.05; 모든 데이터는 평균 ± SEM.로 표현 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

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Discussion

이 연구에서 우리 신생아 P7-10 CD-1 마우스에이 뇌 손상을 유발 하 고 관련 인식과 모터 적자와 함께 뇌 병 변 확인. 이 절차 동안, 일방적인 오른쪽 경 동맥의 폐색 중요 했다. 이 단계에서는 동맥 손상 고 해체 될 수 있습니다. 동맥 눈물을 경험 대부분 새끼 죽 었 다. 반대로, 연구원은 일방적인 오른쪽 경 동맥 대신 다른 혈액 정 맥 출혈, 강아지의 뇌만 약간 손상, 그리고 아무 중요 한 표현 형24관찰 될 수 있었다.

이 연구, 쥐 및 병 변 볼륨, 두뇌에 있는 변이 때문에 (그림 1 C H) 여러 그룹으로 분류 했다. 가벼운 부상된 두뇌와 여러 쥐 해 마에만 대뇌 피 질의 영역 (그림 1 층)13에 손상을 했다. 반대로, 심각 하 게 손상 된 두뇌 우 반구는 외피가의 손실된 대부분 심각 했다 여러 생쥐 (그림 1G 및 H) 손상. 따라서, 연구 절차19,25후에 1 주 병 변의 크기를 식별 해야 합니다. 때문에 두뇌 MRI 검사를 사용 하 여 평가 했다, 볼륨의 결정과 병 변의 크기 더 안정적 이었다. 따라서, 비록 육안으로 검사는 또한 가능한 연구원 두뇌 MRI를 사용 하 여 평가 하는 것이 좋습니다.

뇌성 마비는 1000 어린이5당 약 2 명의 환자의 발병 률과 유아 동안 일반적으로 발생합니다. 신생아이 마우스 모델에서 뇌성 마비 또는 신생아 선4,,1126의 대표 모델, 될 수 있는 때문이 연구에서 초기 계획 정보는 뇌성 마비에 대 한 전 임상 연구에 사용할 수 있습니다 또는 신생아 선입니다.

Neurobehavioral 평가 인식과 모터 적자13의 고기를 식별 하기 위해 유용 합니다. 이 연구에 도입 된 neurobehavioral 평가 다른 신경 퇴행 성 질환, 헌팅턴의, 파 킨 슨 병의 등, 일반적으로 사용 됩니다 고에 적응할 수 있습니다. 연구자는, 패트릭, 동안 과목 전기 충격 받을 알고 있어야 합니다. 따라서, 팻 수행 되어야 한다 마지막으로, 전기 충격 다른 행동 평가 영향을 미치지 않습니다.

추가 연구에 대 한 연구원은 그룹에 비해 가짜 운영 그룹 공부를 해야 합니다. 특정 컨트롤 그룹에 대 한 연구 목에 절 개를 할 수 있습니다 고 어떤 동맥 결 찰 하지 않고 절 개를 닫습니다. 이 작업을 모방,이 새끼 넣어 되어야 합니다 저 산소 증, 산소 챔버에 않고 그들의 감 금 소를 반환 하기 전에 그룹으로 시간의 동일한 금액에 대 한.

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Disclosures

저자 아무 경쟁 관심사 있다.

Acknowledgements

이 연구는 국립 연구 재단 (NRF 2014R1A2A1A11052042; 2015M3A9B4067068), 과학의 부 및 기술, 한국, 한국 건강 기술 R & D 프로젝트 (HI16C1012), 건강의 교육부에서 교부 금에 의해 지원 되었다 & 복지, 한국, 그리고 연세대 학교 의과대학 (6-2016-0126)의 "동화" 교수 연구 지원 프로그램

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Hypoxic chamber Jeung Do Bio & Plant Co Experimental Builder
PAT apparatus Jeung Do Bio & Plant Co Experimental Builder
The ladder rung walking Jeung Do Bio & Plant Co Experimental Builder
SDI Grip Strength System San Diego Instruments Inc.
Grip-Strength Meter Ugo Basile 47200
Harvard Apparatus Fluovac anesthetizing system  Harvard Apparatus
Anesthetizing box acryl box
I-Fran Liquid (Isofluorane) Hana Pharm. Co., Ltd. General Anesthetics ( isoflurane 100ml)
CD-1 mice Orient Co., Ltd.
Blue Nylon Mono Non-Absorbbable suture 5-0 50cm Ailee Co., Ltd. NB 521
IBM SPSS Statistics IBM Ver. 23

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References

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