Neurocomportamentais avaliações em um modelo do rato de lesão cerebral hipóxica-isquêmica Neonatal

Published 11/24/2017
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Neuroscience

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Summary

Realizamos a oclusão da artéria carótida unilateral no pós-Natal dia 7-10 CD-1 mouse filhotes para criar um modelo de (HI) hipóxico-isquêmica neonatal e investigaram os efeitos da lesão cerebral de HI. Nós estudamos funções Neurocomportamentais nestes ratos em comparação com camundongos normais não operado.

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Kim, M., Yu, J. H., Seo, J. H., Shin, Y. K., Wi, S., Baek, A., et al. Neurobehavioral Assessments in a Mouse Model of Neonatal Hypoxic-ischemic Brain Injury. J. Vis. Exp. (129), e55838, doi:10.3791/55838 (2017).

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Abstract

Realizamos a oclusão da artéria carótida unilateral em ratos CD-1 para criar um modelo de (HI) hipóxico-isquêmica neonatal e investigou os efeitos de uma lesão cerebral neonatal HI estudando funções Neurocomportamentais nestes ratos em comparação com não-operados (i.e., ratos normais). Durante o estudo, método do arroz-Vannucci foi usado para induzir dano de cérebro HI neonatal em ratos de 7-10 (P7-10) dia pós-natal. A operação de HI foi executada sobre os filhotes por ligadura da artéria carótida unilateral e exposição à hipoxia (8% O2 e 92% N2 para 90 min). Uma semana após a operação, os cérebros danificados foram avaliados com o olho nu através do crânio semi-transparente e foram divididos em subgrupos baseados na ausência (grupo "nenhuma lesão cortical") ou presença (grupo de "lesão cortical") da lesão cortical, como uma lesão no hemisfério direito. Na semana 6, os seguintes testes Neurocomportamentais foram realizados para avaliar as funções cognitivas e motoras: escada de (PAT), vacância passiva tarefa andando de teste e teste de força de aperto. Estes testes comportamentais são úteis para determinar os efeitos de uma lesão cerebral neonatal HI e são utilizados em outros modelos de rato de doenças neurodegenerativas. Neste estudo, os ratos da lesão cerebral de HI neonatais mostraram déficit motor que correspondessem aos danos do hemisfério direito. Os resultados do teste comportamental são relevantes para os déficits observados em pacientes humanos de HI neonatais, tais como paralisia cerebral ou pacientes com AVC neonatal. Neste estudo, um modelo do rato de uma lesão cerebral neonatal HI foi estabelecido e mostraram diferentes graus de déficits motor e comprometimento cognitivo comparado com ratos não operado. Este trabalho fornece informações básicas sobre o modelo do rato do HI. Imagens de MRI demonstram os fenótipos diferentes, separados de acordo com a gravidade da lesão cerebral por testes de motor e cognitivos.

Introduction

Uma lesão cerebral neonatal HI ocorre durante a primeira infância (aproximadamente dois pacientes por cada 1.000 crianças)1,2,3,4,5. Estudos sobre uma lesão cerebral neonatal HI são importantes, e usar um neonatal HI cérebro lesão do mouse modelo estabelecido pode facilitar na vivo pesquisas pré-clínicas na lesão cerebral de HI.

Os modelos tradicionais de HI são usados em ratos adultos6. Para o modelo em recém-nascidos, o método de arroz-Vannucci é comumente usado em P7 ratos7,8. No entanto, como ratos e camundongos são ligeiramente diferentes9,10, mesmo que eles são ambos os roedores, realizamos um método modificado de arroz-Vannucci na CD-1 filhotes no P7-10, com base em estudos anteriores que mostraram que o P7-10 é o período com oligodendrócitos imaturos, correspondente ao termo humano P011,12. O modelo de rato HI neonatal é estabelecido através de ambos a ligadura da artéria carótida unilateral e a exposição dos ratos a hipóxia com 8% de oxigênio em P7-10 filhotes.

Os ratos submetido ao procedimento mostrou vários graus de lesões cerebrais na área póstero-lateral do hemisfério direito. Para identificar os déficits cognitivos e motor, Neurocomportamentais avaliações com base no PAT, realizaram-se escada curta teste e teste de força de aperto. Analisaram-se as diferenças entre não-operados (isto é, normal) e ratos HI. Este trabalho apresenta informações básicas sobre o modelo do rato do HI. As imagens de MRI demonstram os fenótipos diferentes, separados de acordo com a gravidade dos danos de cérebro usando testes de motor e cognitivos.

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Protocol

Todos os animais foram alojados em uma gaiola padrão (27 × 22,5 × 14 cm3) em uma instituição credenciada pela Associação de avaliação e acreditação do laboratório Animal conta (AAALAC) e dado comida e água ad libitum sob alternando-12h claro/escuro ciclos. Os autores seguiram de regulamentos de proteção animal, e os procedimentos experimentais foram aprovados pelo cuidado institucional do Animal e uso Comitê de Yonsei University College of Medicine (IACUC n º 2010-0252; 2013-0220).

1. Mouse modelo de uma lesão cerebral Neonatal HI

  1. Anestesia os filhotes com isoflurano.
    1. Coloque os filhotes (inferior a 5) em uma caixa de anestésica e feche a tampa.
    2. Ligue o sistema anestésico por aproximadamente 15 min; ajuste o gás e isoflurano usando uma máquina de anestesia superior da tabela. Ajuste o medidor de fluxo de oxigênio para 1,5 L/min. Ajuste o vaporizador de isoflurano para 3-5% para a indução da anestesia.
    3. Depois de 15 min, ajuste o vaporizador de isoflurano a 1-2% para a manutenção da anestesia.
  2. Coloque um filhote totalmente anestesiado sob um microscópio de dissecação (abdome virado para o pesquisador) e prenda com fita.
  3. Faça uma incisão de ~0.7-mm no pescoço com uma tesoura esterilizada.
  4. Cuidadosamente remova o tecido adiposo usando Pinças esterilizadas e expor a artéria carótida direita unilateral.
  5. Ligar a artéria carótida direita unilateral com uma sutura absorvível de 5-0.
  6. Sutura da incisão no pescoço com sutura de 5-0.
  7. Coloque cada filhote em uma câmara de hipoxia quente 37 ° C por 1h para recuperação. Não feche a tampa da câmara.
  8. 1 h após a cirurgia, quando os filhotes são totalmente acordados, feche a tampa de câmara de hipóxia e diminuir os níveis de gás para estabelecer condições de hipóxicos (8% O2 e 92% N2).
  9. Após 90 min de hipóxia, retorne os filhotes de suas gaiolas.
  10. Uma semana após a lesão cerebral HI, repita a etapa 1.
    1. Após a anestesia, fazer uma incisão no couro cabeludo com tesoura esterilizada e pinça para identificar a lesão cerebral na área póstero-lateral do hemisfério direito.
      Nota: Este tratamento induz hipóxia em filhotes. A presença e a extensão da lesão cerebral em ratos todos é avaliada visualmente a olho nu através do crânio semi-transparente. Conforme determinado pelo tamanho ou volume da descoloração (ou seja, a lesão cerebral), os filhotes são classificados em grupos. Se não há nenhuma lesão visível cortical, o mouse é classificado no grupo "sem lesão cortical". Se houver uma lesão cortical visível (ou seja, uma lesão no hemisfério direito), o mouse é classificado no grupo "lesão cortical". Desde a classificação dos ratos em grupos é feita uma semana após a operação, os agrupamentos podem ser modificados quando as morfologias das amostras de cérebro estão claramente definidas no momento do sacrifício1,2,3, 4.

Figure 1
Figura 1: Modelagem neonatal lesão cerebral de HI em camundongos.
(A) um filhote de rato de sete dias de idade foi submetido a cirurgia, e a artéria carótida direita unilateral foi ligada. (B) filhotes foram colocados numa câmara hipóxica para 90 min com 8% de O2 e 92% N2. (C, D e E) O cérebro com lesão de HI neonatal mostrou vários severidade de danos e foram categorizado com base no grau de dano. Na semana 14, obtiveram-se os miolos, e as lesões foram visualizadas. (C) a imagem de um cérebro, classificado como uma "nenhuma lesão cortical". Os dois (D) e (E) foram classificados no grupo "lesão cortical". (F, G e H) MRI representativa de (C), (D) e os ratos (E), respectivamente. (F) os danos no hipocampo é indicado com uma seta amarela, e lesões no hemisfério direito são também indicadas com setas amarelas (G e H). Barras de escala = 1 mm clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

2. neonatais testes comportamentais

Nota: Aqui, os testes comportamentais foram realizados em 6 semanas de idade.

  1. Tarefa de vacância passiva.
    Nota: Para avaliar a função de memória com base na aprendizagem e a evitação de um estímulo contrário, uma compartimento de dois passo-a PAT deve ser conduzido13,14,15,16.
    1. Coloque um rato no compartimento da brilhante da caixa de transporte de Plexiglas (41,5 × 21 × 35 cm3) de um aparelho de PAT.
    2. Após 30 s, abra a porta de guilhotina e registrar o tempo de latência para o mouse para mover para o compartimento escuro (até 300 s).
    3. Feche a porta de guilhotina quando todos os quatro membros do mouse são totalmente no interior do compartimento escuro.
    4. Administrar o choque elétrico de pé (0,5 mA) para 2 s e retorno o mouse para sua gaiola.
    5. Substitua o mouse no compartimento do brilhante 24 h após o choque elétrico de pé.
    6. Abra a guilhotina porta 10 s depois que o mouse é totalmente colocado no compartimento de brilhantes e registrar o tempo de latência para o mouse para mover para o compartimento escuro (até 300 s).
  2. Teste de caminhada de escada.
    Nota: A tarefa de ambulante de degrau de escada permite a discriminação entre sutis distúrbios da função motora combinando qualitativas e análises quantitativas de qualificados ambulante de17,18.
    1. Ligue uma câmara de vídeo.
    2. Coloque o mouse no painel do início da escada e começar imediatamente a gravação.
    3. Grave o vídeo, enfocando os membros do mouse.
    4. Pare a gravação quando o mouse toca o último painel da escada. Repeti a viagem de volta-e-vem quatro vezes.
    5. Analisar a gravação de vídeo e manualmente, contar o número de deslizamentos de cada membro anterior, como segue:
      1. Jogar a gravação do vídeo em um computador a uma velocidade lenta (0,1 x) e contar os passos manualmente.
  3. Ensaio de resistência de aderência.
    Nota: O ensaio de resistência de aderência é executado usando um medidor de força de aperto, que inclui um calibre de tensão-empurra.
    1. Conserte o aparelho de força de aperto em um painel de acrílico.
    2. Coloque um rato no painel de acrílico e segure sua cauda.
      1. Mova a mão segurando a cauda para que o rato pode chegar e pega o fio de metal do aparelho.
    3. Permitir vários ensaios até o mouse agarra um pedaço triangular de fio de metal (2 mm de diâmetro); a força máxima é automaticamente registrada em gramas pelo aparato.
      Nota: Utilize a força média de três ensaios para análise19,20,21.

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Representative Results

Todos os dados são expressos como média ± erro padrão da média (SEM). A comparação das variáveis entre os dois grupos foi realizada utilizando um independente ou a pares, t-teste em software de estatística SPSS. Um p-valor < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

O cérebro com lesão de HI neonatal mostrou diferente gravidade dos danos e foram Categorizado em conformidade (Figura 1- E). Os cérebros foram obtidos na semana 14, e as lesões foram visualizadas. Figura 1 mostra um cérebro classificado como um cérebro "nenhuma lesão cortical", a Figura 1 mostra um cérebro classificado como uma lesão leve, e Figura 1E mostra um cérebro gravemente danificado. Tanto suave (D) e (E) lesões graves foram classificados no grupo "lesão cortical". Após a operação de HI, ratos de 13 semanas de idade foram fotografados usando MRI, e os resultados (Figura 1F-H) são imagens representativas de (C), (D) e lesões (E), respectivamente. Embora não houvesse nenhuma lesão significativa na morfologia do cérebro, as imagens de ressonância magnética mostraram lesão hippocampal (Figura 1F). Danos ao hipocampo (Figura 1F, indicado com uma seta amarela) são pouco aparente no cérebro levemente ferido. Em um cérebro gravemente danificado, o mouse perdeu a maior parte do hemisfério direito (Figura 1 e H, indicado com uma seta amarela).

Desde o cérebro com lesão HI mostrou lesão hippocampal (Figura 1F-H), os ratos com lesão HI exibiram memória défices em relação aos ratos normais. Desempenho de PAT é estreitamente relacionados com hippocampal danos13,15,16,19. A Figura 2 mostra que os ratos com lesão HI tinham mais déficits cognitivos do que os ratos normais13, avaliada no PAT (normal n = 10; HI n = 9). Uma diferença estatisticamente significativa foi observada entre a linha de base e o teste de memória de 24-h em ratos normais, como mostrado na Figura 2A (*p = 0,003, baseado em um par de t-teste). Figura 2B mostra as alterações cognitivas funciona nos ratos lesão HI ratos em relação ao normal (delta (Δ) é a diferença entre a linha de base e o teste de 24 horas)13.

Porque só o hemisfério direito foi danificado, os ratos de lesão cerebral HI neonatais mostraram hemiplégicos funções motoras. A diferença da percentagem dos deslizamentos nos degraus da escada em relação ao número total de passos dados por cada forelimb transversais foi utilizada para comparar ratos normais com neonatal HI cérebro lesão ratos17,19. A Figura 3 mostra que a taxa de deslizamento do membro contralateral anterior nos ratos lesão cerebral HI foi significativamente maior do que nos ratos normais (normal n = 19; Oi n = 18; *p = 0,010 baseado em um independente t-teste)22, mas nenhuma diferença foi observada no membro anterior ipsilateral(p = 0,798 baseado em um independente t-teste).

Além disso, uma vez que a força de preensão envolve o córtex motor do cérebro, os grupos de lesões corticais e normal mostraram diferenças no poder de aderência. Embora os resultados a partir da força de preensão teste não mostrou nenhuma diferença entre o normal e não há ratos lesão cortical (Figura 4A; normal n = 4; não lesão cortical n = 12), o gráfico mostra que o poder de aderência do membro contralateral anterior foi significativamente mais fraco nos ratos lesão cortical do que nos ratos normais (Figura 4B; normal n = 4; lesão cortical n = 36; *p = 0.036 baseado em um independente t-teste)21,22,23.

Figure 2
Figura 2: PAT em uma lesão cerebral neonatal HI e ratos normais.
(A) o tempo de latência no compartimento do brilhante foi medido e comparado entre uma lesão cerebral neonatal HI e ratos normais (n = 9 e n = 10, respectivamente). (B) a medição no momento do choque eletrônico considerou-se a linha de base, e memória de longo prazo foi avaliada 24 h após o choque elétrico. Latência de 24-h Delta (Δ) era a diferença entre a função avaliada em 24h e na linha de base. p< 0,05; todos os dados são expressos como a média ± SEM. por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 3
Figura 3: Taxa de deslizamento Forelimb na escada de teste a andar.
Entre o normal e ratos de lesão cerebral HI, avaliaram-se as taxas de deslizamento do membro anterior ipsilateral e contralateral (n = 19 e n = 18, respectivamente). p< 0,05; todos os dados são expressos como a média ± SEM. clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 4
Figura 4: Teste de força de aperto em uma lesão cerebral neonatal HI e ratos normais.
Poder de aderência do membro anterior contralateral foi avaliado e comparado entre (A) normal, não cortical lesão e (B) cortical lesão ratos (n = 4, n = 12, n = 36). * p< 0,05; todos os dados são expressos como a média ± SEM. clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

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Discussion

Neste estudo, nós induzido por lesão cerebral de HI em um rato P7-10 CD-1 neonatal e identificado a lesão cerebral com relevantes déficits cognitivos e motor. Durante este procedimento, oclusão da artéria carótida direita unilateral foi crítico. Nesta etapa, a artéria pode ser danificada e rasgada. A maioria dos filhotes que experimentaram uma lágrima de artéria morreram. Por outro lado, se pesquisadores ligados a outra veia de sangue em vez da artéria carótida direita unilateral, o cérebro do filhote foi apenas levemente danificado e sem fenótipo significativo foi observado24.

Neste estudo, devido às variações em ratos e volume de lesão, o cérebro foram classificados em vários grupos (Figura 1-C-H). Vários ratos com cérebros levemente feridos tinham danos apenas no hipocampo e não na região cortical (Figura 1F)13. Por outro lado, vários ratos com cérebros danificados perdido a maioria do hemisfério direito e os córtices foram severamente danificaram (Figura 1 e H). Portanto, pesquisadores devem identificar o tamanho da lesão, uma semana após o procedimento de19,25. Desde que os cérebros foram avaliados usando varreduras de MRI, a determinação do volume e tamanho da lesão foi mais confiáveis. Portanto, recomendamos que os pesquisadores avaliam o cérebro usando MRI, embora inspeção visual a olho nu também é viável.

Paralisia cerebral ocorre geralmente durante a primeira infância, com uma taxa de incidência de aproximadamente dois pacientes por 1.000 crianças5. Desde que o modelo de rato HI neonatal poderia ser um modelo representativo da paralisia cerebral ou acidente vascular cerebral neonatal4,11,26, as informações de linha de base deste estudo podem ser usadas em pesquisa pré-clínica na paralisia cerebral ou acidente vascular cerebral neonatal.

Neurocomportamentais avaliações são úteis para identificar os fenótipos de déficits cognitivo e motor13. As avaliações de Neurocomportamentais introduzidas neste estudo também são adaptáveis e são comumente utilizadas para outras doenças neurodegenerativas, como Huntington, Parkinson e assim por diante. Os investigadores devem estar cientes de que, durante a PAT, temas recebem um choque elétrico. Portanto, PAT deve ser realizado por último, portanto, o choque elétrico não afeta as outras avaliações comportamentais.

Para um estudo mais aprofundado, os pesquisadores precisam estudar um grupo de operação em comparação com o grupo de HI. Para um grupo de controle específico, pesquisadores podem fazer uma incisão no pescoço e fechar a incisão sem qualquer ligadura da artéria. Para simular a operação de HI, esses filhotes devem ser colocados na câmara de hipóxia, mas sem hipóxia, para a mesma quantidade de tempo como um grupo de HI antes sendo retornados de suas gaiolas.

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Disclosures

Os autores têm sem interesses concorrentes.

Acknowledgements

Este estudo foi suportado por doações da Fundação Nacional de pesquisa (NRF-2014R1A2A1A11052042; 2015M3A9B4067068), do Ministério da ciência e tecnologia, República da Coreia, o coreano saúde tecnologia R & D Project (HI16C1012), Ministério da saúde & Bem-estar, República da Coreia e o programa de assistência de pesquisa da faculdade "Dongwha" do Yonsei University College de medicina (6-2016-0126).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Hypoxic chamber Jeung Do Bio & Plant Co Experimental Builder
PAT apparatus Jeung Do Bio & Plant Co Experimental Builder
The ladder rung walking Jeung Do Bio & Plant Co Experimental Builder
SDI Grip Strength System San Diego Instruments Inc.
Grip-Strength Meter Ugo Basile 47200
Harvard Apparatus Fluovac anesthetizing system  Harvard Apparatus
Anesthetizing box acryl box
I-Fran Liquid (Isofluorane) Hana Pharm. Co., Ltd. General Anesthetics ( isoflurane 100ml)
CD-1 mice Orient Co., Ltd.
Blue Nylon Mono Non-Absorbbable suture 5-0 50cm Ailee Co., Ltd. NB 521
IBM SPSS Statistics IBM Ver. 23

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