Évaluations neurocomportementales dans un modèle murin de lésion cérébrale hypoxique-ischémique néonatale

Neuroscience

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Summary

Nous avons effectué une occlusion unilatérale de l’artère carotide jour postnatal 7-10 CD-1 chiots pour créer un modèle de (HI) hypoxique-ischémique neonatal de souris et ont étudié les effets des lésions cérébrales HI. Nous avons étudié les fonctions neurocomportementales chez ces souris par rapport à des souris normales non exploités.

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Kim, M., Yu, J. H., Seo, J. H., Shin, Y. K., Wi, S., Baek, A., Song, S. Y., Cho, S. R. Neurobehavioral Assessments in a Mouse Model of Neonatal Hypoxic-ischemic Brain Injury. J. Vis. Exp. (129), e55838, doi:10.3791/55838 (2017).

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Abstract

Nous avons effectué une occlusion unilatérale de l’artère carotide sur souris CD-1 pour créer un modèle de (HI) hypoxique-ischémique néonatal et étudié les effets d’une lésion cérébrale néonatale HI en étudiant les fonctions neurocomportementales chez ces souris par rapport à non exploitées (c.-à-d., souris normales). Au cours de l’étude, méthode de riz-Vannucci a été utilisé pour induire des lésions cérébrales HI néonatale chez les souris (P7-10) 7-10 jours après la naissance. L’opération de HI a été effectuée sur les chiots par ligature de l’artère carotidienne unilatérale et l’exposition à l’hypoxie (8 % O2 et 92 % N2 pendant 90 min). Une semaine après l’opération, le cerveau endommagé ont été évalué à le œil nu à travers le crâne semi-transparente et ont été classé en sous-groupes selon l’absence (groupe « aucune lésion corticale ») ou la présence (groupe « lésion corticale ») de lésions corticales, comme une lésion dans l’hémisphère droit. Semaine 6, les tests neurocomportementaux suivants ont été réalisés afin d’évaluer les fonctions cognitives et motrices : échelle (PAT), de tâche évitement passif marche test et test de force de préhension. Ces tests comportementaux sont utiles pour déterminer les effets d’une lésion cérébrale néonatale HI et sont utilisés dans les autres modèles murins de maladies neurodégénératives. Dans cette étude, souris néonatales de la lésion du cerveau HI a montré des déficits moteurs qui correspondaient aux dommages de l’hémisphère droit. Les résultats des tests comportementaux sont pertinentes pour les déficits observés chez des patients humains de HI néonatales, telles que la paralysie cérébrale ou AVC néonatal. Dans cette étude, un modèle de souris d’une lésion cérébrale néonatale HI a été établi et a montré les différents degrés de déficits moteurs et cognitifs par rapport aux souris non exploités. Cet ouvrage fournit des informations de base sur le modèle de souris de HI. Images d’IRM montrent les différents phénotypes, séparés selon la gravité des lésions cérébrales par des épreuves motrices et cognitives.

Introduction

Une lésion cérébrale néonatale HI se produit au cours de la petite enfance (environ deux patients pour 1 000 enfants)1,2,3,4,5. Études concernant une lésion cérébrale néonatale HI sont importantes, et en utilisant un établi néonatale HI cerveau lésions souris modèle peut faciliter en vivo recherche préclinique sur les lésions cérébrales HI.

Les modèles traditionnels de HI sont utilisés sur des rats adultes6. Pour le modèle de nouveau-né, la méthode Rice-Vannucci est communément utilisée sur P7 rats7,8. Toutefois, étant donné que les rats et les souris sont légèrement différents9,10, même s’ils sont les deux rongeurs, nous avons réalisé une méthode modifiée de riz-Vannucci sur CD-1 chiots à P7-10, basé sur des études antérieures qui montraient que la période est de P7-10 mettant en vedette oligodendrocytes immatures, correspondant à peine humaine P011,12. Le modèle de souris néonatal HI est établi par les deux la ligature de l’artère carotidienne unilatérale et l’exposition des souris à une hypoxie avec 8 % d’oxygène en P7-10 chiots.

Les souris soumis à la procédure ont montré divers degrés de lésions cérébrales dans la région postéro-latérales de l’hémisphère droit. Pour identifier les déficits cognitifs et moteurs, les évaluations neurocomportementales que se fondant sur la PAT, échelle marche test et test de force de préhension ont été effectuée. Les différences entre souris HI non exploitées (c.-à-d., normale) et ont été analysés. Cet ouvrage présente des informations de base sur le modèle de souris de HI. Les images d’IRM montrent les différents phénotypes, séparés selon la gravité des dommages de cerveau à l’aide de tests de moteurs et cognitifs.

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Protocol

Tous les animaux étaient logés dans une cage standard (27 × 22,5 × 14 cm3) dans un établissement accrédité par l’Association pour l’évaluation et l’accréditation du laboratoire Animal Care (AAALAC) et donné la nourriture et l’eau ad libitum en vertu de l’alternance lumière/obscurité de 12 h cycles. Les auteurs ont suivi des règlements de protection des animaux, et les procédures expérimentales ont été approuvées par l’animalier institutionnel et utilisation Comité de Yonsei University College of Medicine (IACUC no 2010-0252 ; 2013-0220).

1. souris modèles de lésion cérébrale néonatale HI

  1. Anesthésier les chiots à l’isoflurane.
    1. Placer les chiots (moins de 5) dans une boîte anesthésier et refermer le couvercle.
    2. Allumez le système anesthésiant pendant environ 15 min ; ajuster le gaz et l’isoflurane utilisant une machine anesthésie haut de tableau. Ajuster le débitmètre oxygène à 1,5 L/min. ajuster le vaporisateur isoflurane à 3-5 % pour l’induction de l’anesthésie.
    3. Après 15 min, ajuster le vaporisateur isoflurane à 1-2 % pour le maintien de l’anesthésie.
  2. Posez un chiot totalement anesthésié sous un microscope à dissection (face à la chercheure de l’abdomen) et fixez-le avec du ruban adhésif.
  3. Faire une incision de ~0.7-mm dans le cou à l’aide de ciseaux stérilisés.
  4. Retirez le tissu adipeux à l’aide de forceps stérilisé soigneusement et exposer l’unilatérale de l’artère carotide droite.
  5. Ligaturer l’unilatérale de l’artère carotide droite avec une suture résorbable 5-0.
  6. Suture de l’incision au niveau du cou avec suture de 5-0.
  7. Placer chaque chiot en chambre hypoxique tiède 37 ° C pendant 1 h pour la récupération. Ne pas fermer le couvercle de la chambre.
  8. 1 h après la chirurgie, lorsque les chiots sont tout à fait réveillés, fermer le couvercle de chambre hypoxie et diminuer les niveaux de gaz afin d’établir des conditions d’hypoxie (8 % O2 et 92 % N2).
  9. Après 90 min d’hypoxie, retourner les chiots à leurs cages.
  10. Une semaine après la lésion cérébrale HI, répétez l’étape 1.
    1. Après l’anesthésie, faites une incision dans le cuir chevelu avec des ciseaux stérilisés et forceps pour identifier la lésion du cerveau dans la région postéro-latérales de l’hémisphère droit.
      Remarque : Ce traitement induit une hypoxie chez les chiots. La présence et l’étendue des lésions cérébrales chez toutes les souris est évaluée visuellement à le œil nu à travers le crâne semi transparent. Tel que déterminé par la taille ou le volume de la décoloration (c.-à-d., la lésion du cerveau), les chiots sont classés en groupes. S’il n’y a aucune lésion corticale visible, la souris est classée dans le groupe « aucune lésion corticale ». S’il y a une lésion corticale visible (c'est-à-dire, une lésion à l’hémisphère droit), la souris est classée dans le groupe « lésion corticale ». Classification des souris en groupes est effectuée une semaine après l’opération, les groupes peuvent être modifiés lorsque les morphologies des échantillons de cerveau sont clairement définies au moment du sacrifice1,2,3, 4.

Figure 1
Figure 1 : Modélisation des blessures de cerveau HI néonatale chez les souris.
(A) un chiot de souris âgées de sept jours a été opéré, et l’artère carotide droite unilatérale a été ligaturé. (B) les chiots ont été placés dans une chambre hypoxique pendant 90 min avec 8 % O2 et 92 % N2. (C, D et E) Le cerveau néonatal blessure HI a montré divers gravité des dégâts et ont été classé selon le degré de dommages. À la semaine 14, les cerveaux ont été obtenues, et les lésions ont été visualisées. (C) Image d’un cerveau classé comme une « aucune lésion corticale ». Les deux (D) et (E) ont été classés dans le groupe « lésion corticale ». (F, G et H) MRI représentatif de (C), (D) et les souris (E), respectivement. (F) les dommages à l’hippocampe sont indiqué par une flèche jaune, et des lésions à l’hémisphère droit sont également indiquées par les flèches jaunes (G et H). Barreaux de l’échelle = 1 mm s’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

2. néonatales Tests comportementaux

Remarque : Ici, les tests comportements ont été effectuées à l’âge de 6 semaines.

  1. Tâche d’évitement passif.
    Remarque : Afin d’évaluer la fonction de mémoire basée sur l’apprentissage et l’évitement d’un stimulus aversif, un à deux compartiments pas à PAT doit être menée13,14,15,16.
    1. Placer une souris dans le compartiment lumineux de la boîte en Plexiglas-navette (41,5 × 21 × 35 cm3) d’un appareil de PAT.
    2. Après 30 s, ouvrez la porte guillotine et enregistrer le temps de latence de la souris pour le déplacer dans le compartiment sombre (jusqu'à 300 s).
    3. Fermez la porte guillotine lorsque tous les quatre membres de la souris sont entièrement à l’intérieur du compartiment sombre.
    4. Administrer des chocs électriques pied (0,5 mA) pour 2 s et retour la souris dans sa cage.
    5. Remplacer la souris dans le compartiment lumineux 24 h après le choc électrique pied.
    6. Ouvrez la guillotine porte 10 s après que la souris est entièrement placée dans le compartiment lumineux et enregistrer le temps de latence de la souris pour le déplacer dans le compartiment sombre (jusqu'à 300 s).
  2. Test à pied de l’échelle.
    Remarque : La tâche de marche rung échelle permet la discrimination entre les perturbations subtiles de motricité en combinant qualitatif et analyses quantitatives des qualifiés marche17,18.
    1. Allumez une caméra vidéo.
    2. Placez la souris sur le panneau de début de l’échelle et immédiatement commencer l’enregistrement.
    3. Enregistrer la vidéo, en se concentrant sur les membres de la souris.
    4. Arrêter l’enregistrement quand la souris touche le dernier panneau de l’échelle. Répéter le voyage de retour-et-vient quatre fois.
    5. Analyser l’enregistrement vidéo et manuellement de compter le nombre de feuillets de chaque patte avant, comme suit :
      1. Jouer l’enregistrement de la vidéo sur un ordinateur à une vitesse lente (0,1 x) et compter les étapes manuellement.
  3. Test de force de préhension.
    Remarque : Le test de force de préhension est effectué à l’aide d’un mesureur d’adhérence, qui comprend une jauge de contrainte de pousser-tirer.
    1. Fixer l’appareil de force de préhension sur un panneau acrylique.
    2. Placez la souris sur le panneau d’acrylique et tenir sa queue.
      1. Déplacez la main tenant la queue pour que la souris peut atteindre et grip le fil métallique de l’appareil.
    3. Autoriser plusieurs essais jusqu'à ce que la souris saisit un morceau triangulaire de fil métallique (2 mm de diamètre) ; la force maximale est automatiquement enregistrée en grammes par l’appareil.
      Remarque : Utilisez la force maximale moyenne de trois essais pour analyse19,20,21.

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Representative Results

Toutes les données sont exprimées en la moyenne ± erreur-type de la moyenne (SEM). La comparaison des variables entre les deux groupes a été réalisée à l’aide d’un indépendants ou appariés t-test sur le logiciel de statistiques SPSS. Une p-valeur < 0,05 était considérée comme statistiquement significative.

Le cerveau néonatal blessure HI a montré différente gravité des dégâts et ont été classé en conséquence (Figure 1- E). Le cerveau ont été obtenu à la semaine 14, et les lésions ont été visualisées. Figure 1 montre un cerveau classé comme un cerveau « aucune lésion corticale » Figure 1 montre un cerveau classé comme une blessure légère, et Figure 1E montre un cerveau gravement endommagé. Les doux (D) et (E) des blessures graves ont été classifiées dans le groupe « lésion corticale ». Après l’opération de HI, 13 semaines souris ont été photographiés à l’aide de MRI, et les résultats (Figure 1F-H) sont des images représentatives de (C), (D) et les blessures (E), respectivement. Même s’il n’y avait aucune lésion significative sur la morphologie du cerveau, la qualité de l’image ont montré des lésions hippocampiques (Figure 1F). Dommages à l’hippocampe (Figure 1F, indiqué par une flèche jaune) sont légèrement apparent dans le cerveau légèrement blessé. Dans un cerveau gravement endommagé, la souris perd la plupart de l’hémisphère droit (Figure 1 et H, indiqué par une flèche jaune).

Puisque le cerveau avec des blessures de HI ont montré des lésions hippocampiques (Figure 1F-H), les souris avec la blessure de HI exposé mémoire déficits par rapport aux souris normales. Performance de PAT est étroitement liée à l’hippocampe des dommages13,15,16,19. La figure 2 montre que les souris avec blessure HI avaient des déficits cognitifs plus que les souris normales13, tel qu’évalué dans la PAT (normal n = 10 ; HI n = 9). Aucune différence statistiquement significative a été observée entre le niveau de référence et le test de la mémoire de 24 h chez les souris normales, comme illustré à la Figure 2 a (*p = 0,003 basé sur une paire de t-test). Figure 2 b montre l’évolution cognitive function chez les souris de blessure HI souris par rapport à la normale (delta (Δ) est la différence entre la base et à l’épreuve de 24 h)13.

Parce que seulement l’hémisphère droit a été endommagé, les souris néonatales de la lésion du cerveau HI a montré des fonctions motrices hémiplégiques. La différence dans le pourcentage des feuillets sur les transversales barreaux de l’échelle par rapport au nombre total de mesures prises par chaque membre antérieur a été utilisée pour comparer des souris normales avec néonatale HI brain injury souris17,19. La figure 3 montre que le taux de glissement des pattes antérieures controlatéral chez les souris de blessures du cerveau HI était significativement plus élevé que chez les souris normales (normal n = 19 ; Salut n = 18 ; *p = 0,010 basée sur un indépendant t-test)22, mais aucune différence n’a été observée chez le membre antérieur ipsilatéral(p = 0,798 basée sur un indépendant t-test).

En outre, puisque la force de préhension implique le cortex moteur du cerveau, les groupes de blessures normales et corticale montrent des différences dans power grip. Bien que les résultats de la force de préhension test a montré aucune différence entre le normal et aucune souris de lésions corticales (Figure 4 a; normal n = 4 ; aucune lésion corticale n = 12), le graphique montre que le pouvoir d’adhérence des pattes antérieures controlatéraux était significativement plus faibles chez les souris de lésions corticales que chez les souris normales (Figure 4 b; n normale = 4 ; lésions corticales n = 36 ; *p = 0,036 basée sur un indépendant t-test)21,22,23.

Figure 2
Figure 2 : PAT à une lésion cérébrale néonatale HI et les souris normales.
(A) le temps de latence dans le compartiment lumineux a été mesuré et comparé entre une lésion cérébrale néonatale HI et les souris normales (n = 9 et n = 10, respectivement). (B) la mesure au moment du choc électronique était considéré comme la ligne de base, et la mémoire à long terme a été évaluée à 24 h après le choc électrique. Latence de 24 h de Delta (Δ) est la différence entre la fonction évaluée à 24 h et au départ. p< 0,05 ; toutes les données sont exprimées en la moyenne ± SEM. veuillez cliquer ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Figure 3
Graphique 3 : Taux de glissement de Forelimb dans l’échelle test de marche.
Les tarifs du feuillet controlatéral et ipsilatéral membres antérieurs ont été évalués entre le normal et la souris de lésions cérébrales HI (n = 19 et n = 18, respectivement). p< 0,05 ; toutes les données sont exprimées en la moyenne ± SEM. s’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Figure 4
Figure 4 : Essai de résistance de Grip à une lésion cérébrale néonatale HI et les souris normales.
Power Grip des pattes antérieures controlatéral a été évaluée et comparée entre (A) normale, non corticaux blessure et souris de blessures (B) corticale (n = 4, n = 12, n = 36). * p< 0,05 ; toutes les données sont exprimées en la moyenne ± SEM. s’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

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Discussion

Dans cette étude, nous avons induit des lésions cérébrales HI une souris néonatales à P7-10 CD-1 et nous avons identifié la lésion du cerveau avec les déficits cognitifs et moteurs. Au cours de cette procédure, l’occlusion de l’artère carotide droite unilatérale était critique. Dans cette étape, l’artère peut être endommagé et déchiré. La plupart des chiots qui ont connu une détérioration de l’artère est mort. Réciproquement, si les chercheurs ligaturé une autre veine de sang au lieu de la carotide droite unilatérale, le cerveau du chiot a été seulement légèrement endommagé et aucun phénotype importante a ne pu être observé24.

Dans cette étude, en raison des variations dans la souris et le volume de la lésion, le cerveau ont été classées en plusieurs groupes (Figure 1C-H). Plusieurs souris avec cerveau légèrement blessé avaient dommage que dans l’hippocampe et pas dans la région corticale (Figure 1F)13. À l’inverse, plusieurs souris avec des cerveaux gravement endommagés, perdu la plupart de l’hémisphère droit et le cortex étaient sévèrement endommagé (Figure 1 et H). Par conséquent, chercheurs devraient identifier la taille de la lésion, une semaine après la procédure19,25. Étant donné que les cerveaux ont été évalués à l’aide d’IRM, la détermination du volume et la taille d’une lésion étaient plus fiables. Par conséquent, nous recommandons que les chercheurs évaluent le cerveau à l’aide de l’IRM, bien qu’une inspection visuelle à l’oeil nu est également réalisable.

Paralysie cérébrale survient souvent durant la petite enfance, avec une incidence d’environ deux patients par 1 000 enfants de5. Étant donné que le modèle de souris néonatal HI pourrait être un modèle représentatif de la paralysie cérébrale ou AVC néonatal4,11,26, l’information de base de cette étude peut être utilisée dans la recherche préclinique sur l’infirmité motrice cérébrale ou maladies néonatales.

Les évaluations neurocomportementales sont utiles pour identifier les phénotypes des déficits cognitifs et moteurs13. Les évaluations neurocomportementales introduites dans cette étude sont également adaptables et sont couramment utilisées pour d’autres maladies neurodégénératives, comme la de maladie de Huntington, maladie de Parkinson et ainsi de suite. Les chercheurs doivent être conscients que, au cours de PAT, sujets reçoivent une décharge électrique. Par conséquent, PAT doit être effectuée dernière, donc le choc électrique n’affecte pas les autres évaluations comportementales.

Pour complément d’étude, les chercheurs doivent étudier un groupe opérés en comparaison avec le groupe HI. Pour un groupe de contrôle spécifique, les chercheurs peuvent faire une incision sur le cou et refermer l’incision sans aucune ligature de l’artère. Pour simuler le fonctionnement de HI, ces chiots devraient être mis dans la chambre hypoxique, mais sans hypoxie, pour la même quantité de temps qu’un groupe de HI avant d’être renvoyés dans leurs cages.

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Disclosures

Les auteurs n’ont aucun intérêt concurrentes.

Acknowledgements

Cette étude a été financée par des subventions de la National Research Foundation (NRF-2014R1A2A1A11052042 ; 2015M3A9B4067068), le ministère de la Science et technologie, République de Corée, la Korean Health Technology R & D Project (HI16C1012), ministère de la santé et Bien-être, République de Corée et le programme d’aide de recherches « Dongwha » Faculté de Yonsei University College of Medicine (6-2016-0126).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Hypoxic chamber Jeung Do Bio & Plant Co Experimental Builder
PAT apparatus Jeung Do Bio & Plant Co Experimental Builder
The ladder rung walking Jeung Do Bio & Plant Co Experimental Builder
SDI Grip Strength System San Diego Instruments Inc.
Grip-Strength Meter Ugo Basile 47200
Harvard Apparatus Fluovac anesthetizing system  Harvard Apparatus
Anesthetizing box acryl box
I-Fran Liquid (Isofluorane) Hana Pharm. Co., Ltd. General Anesthetics ( isoflurane 100ml)
CD-1 mice Orient Co., Ltd.
Blue Nylon Mono Non-Absorbbable suture 5-0 50cm Ailee Co., Ltd. NB 521
IBM SPSS Statistics IBM Ver. 23

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