Citologia tubária do tubo de Falópio como uma ferramenta promissora para a detecção precoce do câncer de ovário

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Summary

Nós exploramos um método citológico de trompas por amostragem da trompa de Falópio, diretamente após a cirurgia, como uma ferramenta de detecção precoce de câncer de ovário. Aqui, apresentamos um protocolo para coletar células do tubo de Falópio de espécimes cirúrgicos recém-recebidos.

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Chen, H., Klein, R., Arnold, S., Wang, Y., Chambers, S., Zheng, W. Tubal Cytology of the Fallopian Tube as a Promising Tool for Ovarian Cancer Early Detection. J. Vis. Exp. (125), e55887, doi:10.3791/55887 (2017).

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Abstract

Atualmente, é amplamente aceito que a grande maioria do carcinoma seroso de alto grau ovariano (HGSC) é originário da trompa de Falópio. No entanto, devido à falta de marcadores ou ferramentas para a identificação do câncer de ovário, a detecção precoce do HGSC continua sendo desafiadora. A amostragem direta da trompa de Falópio pode aumentar a sensibilidade para a detecção de células neoplásicas quando o tumor não é visivelmente visível. Desenvolvemos um procedimento para coletar células do tubo de Falópio diretamente dos espécimes cirúrgicos recém-recebidos, o que mostrou excelente correlação com os achados histológicos. Esta abordagem estabelece uma base para a utilidade futura do rastreio laparoscópico minimamente invasivo em populações de pacientes de alto risco.

Introduction

O carcinoma seroso de alto grau de ovário (HGSC) é o tipo de câncer de ovário mais comum e letal e continua sendo uma grande ameaça à saúde pública. Na última década, os pesquisadores sugeriram que a grande maioria dos casos de HGSC surgem da trompa de Falópio em vez do próprio ovário 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 . O carcinoma intra-epitelial tubárico seroso (STIC) é amplamente aceito como o precursor de HGSC 1 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 . Até agora, a detecção precoce do câncer de ovário permanece difícil. O protocolo de rastreio atual com antígeno de câncer combinado 125 (CA-125) e ultra-sonografia transvaginal mostrouPouco efeito sobre a mortalidade dos pacientes 12 , 13 . A amostragem endometrial para detecção de câncer de ovário mostrou uma sensibilidade extremamente baixa 14 . Dois estudos pioneiros 15 , 16 exploraram o uso da amostragem direta laparoscópica de trompas de Falópio benignas e caracterizaram as características citológicas do epitélio tubárica benigno. Acreditamos que a amostragem direta da trompa de Falópio também pode ser uma maneira prática e direta de detectar STIC ou HGSC em um estágio inicial quando o tumor não é visualizado por imagem.

Embora o objetivo final seja a utilidade do rastreio laparoscópico minimamente invasivo em pacientes com fatores de alto risco, os objetivos imediatos do presente estudo são: 1) estabelecer as características citológicas basais do epitélio tubáreo benigno; E 2) testar a sensibilidade e especificidade da citologia tubária na detecção de câncer de ovárioPrecursores de câncer e câncer. Desta forma, desenvolvemos o seguinte método basal de citologia tubária para testar a eficácia deste protocolo na detecção de HGSC e seu precursor STIC 17 . Neste estudo, aproveitamos o grande volume de espécimes cirúrgicos recebidos regularmente e realizamos amostragem direta da trompa de falópio excisada cirurgicamente, além dos procedimentos de cobrança de rotina.

Nosso estudo recente 17 mostrou que o diagnóstico citológico de malignidade ou suspeita de malignidade está altamente correlacionado com o diagnóstico histológico de HGSC (100%). Além disso, a avaliação citológica tubária identificou neoplasia intratubal nos dois únicos casos de STIC confirmados histologicamente envolvidos neste estudo. Acreditamos que a citologia tubária tem um grande potencial na detecção precoce e proporcionará informações valiosas para o gerenciamento de pacientes.

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Protocol

Foi recebida uma aprovação do Conselho de Revisão Institucional da Universidade do Arizona para realizar este estudo. Formulários informados de consentimento do paciente foram obtidos.

1. Seleção de Paciente

NOTA: Uma aprovação do Conselho de Revisão Institucional foi obtida da Universidade do Arizona. Um total de 38 pacientes foram recrutados. A idade dos pacientes variou de 32 a 86 anos com uma média de 55 anos, dos quais 26 pacientes pós-menopausa e 12 pacientes pré-menopausa.

  1. Obtenha o consentimento informado de cada paciente.

2. Processo de coleção de células de trompa de falópio

NOTA: Os pacientes incluídos no presente estudo foram todos agendados para histerectomia total e salpingo-ooforectomia bilateral para redução de risco profilático ou malignidade. Os detalhes da cirurgia foram desconhecidos para o patologista que realizou o estudo de citologia.

  1. Imediatamente após o surgiExcisão térmica, examine cuidadosamente a amostra de tecido fresco incluindo o útero, ovários bilaterais e trompas de falópio bilaterais para identificar a trompa de Falópio bilateral.
  2. Recolher e colocar as células do tubo de Falópio no frasco de solução conservante (ver Tabela de Materiais) dentro de 30 minutos de apertar o suprimento de sangue; O conservante recomendado é uma solução de conservante tamponada a base de metanol.
    NOTA: use uma escova de toque suave para a coleção de células tubulares (próximas etapas). Com exceção de casos raros em que a trompa de Falópio é submetida à separação do útero, a inserção de uma cabeça de escova para coletar células da fimbria tubária ocorre tipicamente quando a trompa de Falópio está presa ao útero.
    1. Com a ajuda de uma pequena pinça, insira a escova (ver Tabela de Materiais ) no lúmen da trompa de Falópio através da extremidade das fimbrias. Gire lentamente no sentido horário e mova a escova para a frente através da porção infundibular da quedaTubo opiano, depois a ampola até chegar ao istmo.
    2. Gire lentamente e inverta a escova no sentido anti-horário para puxar a escova. Certifique-se de que a velocidade máxima da escova dentro do lúmen seja mais lenta do que 1 cm / s.
    3. Enxaguar a escova na solução de conservação (em um frasco para injectáveis) girando e girando a escova 10 vezes na solução.
    4. Aperte a tampa do frasco.
    5. Registre a informação do paciente e a lateralidade do espécime.
    6. Armazene o frasco em uma geladeira a 4 ° C (até 6 meses).

3. Preparação da corrediça de citologia tubária

  1. Coloque o frasco de amostra no processador automatizado para a preparação do slide.
    NOTA: Usamos o processador automatizado para preparação de slides. As seguintes etapas são realizadas automaticamente após o frasco de amostra ser colocado no processador: (i) As células e detritos são separados e dispersos através da rotação do filtro de teste dentro da amostraFrasco para injectáveis. (Ii) As células tubáricas são coletadas da superfície exterior do filtro por um vácuo suave. (Iii) O filtro é invertido e pressionado contra o slide para permitir que as células adiram à área circular dentro do slide. (Iv) O slide é ainda fixado em um banho fixador celular e pronto para coloração e análise citológica. Infelizmente, não há nenhum método manual alternativo, que pode produzir resultados com uma qualidade similar.

4. Protocolo de coloração de Papanicolaou modificado

  1. Mancha as lâminas feitas a partir do passo 3.1, executando o procedimento de manchas automatizado não-gyn, conforme ilustrado na Tabela 1 .
    NOTA: O método de coloração representa uma modificação da técnica de coloração de Papanicolaou que usamos rotineiramente para espécimes não ginecológicos. Usamos um processador de tecido automatizado para manchar alguns slides. Escolhemos o procedimento de coloração não-Gyn sobre o procedimento de coloração de Gyn neste estudo. A Eosina utilizada é EA-65, em vez da EA-50 utilizada paraEspécimes ginecológicos (amostra de Papanicolau). Além disso, o OG-6 no procedimento de coloração de Gyn, que é principalmente para coloração de células escamosas, não está incluído no procedimento de coloração, uma vez que não se espera que as células escamosas sejam vistas neste estudo. EA65 (Eosin Azure) é uma solução de contra-mancha composta por 3 corantes: Eosina Y, Fast FCF verde e Bismarck Brown Y. O procedimento está ilustrado na Tabela 1 .
  2. Execute um procedimento rápido manual de manchas de Papa da seguinte maneira.
    1. Dip a corrediça feita no passo 3.1 em etanol a 95%, 10 vezes, com cada mergulho tendo aproximadamente 1 s.
    2. Dip o slide em H 2 O, 10 vezes, com cada mergulho tendo cerca de 1 s.
    3. Emerge o slide na hematoxilina por 10 a 60 s.
    4. Dip o slide em H 2 O, 10 vezes, com cada mergulho tendo cerca de 1 s.
    5. Mergulhe o deslizamento em etanol a 95%, 10 vezes, com cada mergulho tomando cerca de 1 s.
    6. Emerge o slide na EA65 por 1 a 3 min.
    7. Dip the slide intO H 2 O, 10 vezes, com cada mergulho tendo cerca de 1 s.
    8. Mergulhe o deslizamento em etanol a 95%, 10 vezes, com cada mergulho tomando cerca de 1 s.
    9. Dip o slide no xileno até o slide ficar claro.
      NOTA: Este é um procedimento de coloração de Papanicolaou modificado. Este método é usado como um método de mancha mais rápido para casos com tempo ou espaço limitado, como aspiração com agulha fina no local e espécimes STAT. Este procedimento fornece coloração de qualidade comparável como o procedimento automatizado de manchas não-Gyn. O procedimento está ilustrado na Tabela 2 .

5. Spin Cells em slides

NOTA: Três lâminas de cytospin são feitas para cada espécime. Um slide é H & E corado para a comparação morfológica com o slide de citologia. Foram feitas duas lâminas não mantidas para o futuro estudo de coloração com IHC. As etapas detalhadas desta seção não são o foco deste artigo; Portanto, não vamos discuti-los em d prolongadoEtails.

  1. Prepare uma citocentrífuga com uma lâmina rotulada, um funil de amostra e um filtro para cada amostra a ser examinada.
  2. Concentre as células por centrifugação durante 5 min a 200 x g.
  3. Remova cerca de metade do sobrenadante e depois volte a suspender as células por pipetagem suave.
  4. Adicione 200 μL de cada suspensão celular a um embutimento de amostra.
  5. Girar a 250 xg por 5 min. Retire cuidadosamente o (s) slide (s) da citocentrífuga e transfira-os para 95% de etanol para fixação.
  6. Ar seco antes da coloração e para armazenamento a longo prazo.
    NOTA: Dependendo da densidade celular nos slides finais, o passo 5.2 e o passo 5.3 podem ser ignorados ou ajustados. Neste estudo, exigimos pelo menos 2 clusters de células presentes por visão de alta potência para densidade celular adequada.

6. Seção e exame extensivo do protocolo Fim de Fim de Função (SEE-FIM)

  1. Corrija todo o espécime (incluindo útero, trompas de falópio e ovários)Em 10% de formalina antes da recarga para minimizar a esfoliação.
  2. Descarte suave e cuidadosamente as trompas de Falópio do útero no istmo usando pinças pequenas e uma tesoura. Se a adesão estiver presente, dissecar cuidadosamente a extremidade fimada da superfície do ovário usando pinças pequenas e uma tesoura; Essas etapas são cruciais para minimizar a contaminação cruzada do tumor entre o ovário e o tubo de Falópio devido à sua proximidade íntima.
  3. Ampute o segmento de infundíbulo e fimbriae (o distal 1,0 - 2,0 cm de trompa de Falópio) do resto da amostra.
  4. Corte o infundíbulo e as fimbrias longitudinalmente a intervalos de 2 mm. Submeta todas as seções em toto para exame histológico.
  5. Corte o istmo e a ampola em intervalos de 2 a 3 mm e envie completamente.

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Representative Results

Nosso estudo anterior mostrou que a amostragem diretamente da trompa de Falópio excisada usando uma escova de toque suave poderia produzir amostras quantitativas e qualitativamente adequadas para avaliação citológica adicional. Além disso, a combinação de preparação automatizada de lâminas e coloração com Papanicolaou modificada permite ao patologista visualizar melhor os detalhes citológicos para fazer um diagnóstico preciso. Um exemplo de uma mancha de papel manual rápida de uma amostra de uma trompa de Falópio benigna é ilustrada na Figura 1 . Conforme mostrado na Figura 1 , a manobra da escova resulta em amostragem adequada da amostra. Além disso, a mancha rápida manual de papel fornece boa resolução de detalhes nucleares e transparência citoplasmática, que são essenciais para a avaliação precisa das células tubáricas.

A comparação entre o manual Quick Pap StAin de um slide de citologia e a coloração de H & E de um slide de cytospin é mostrada na Figura 2 . Uma das vantagens da preparação de lâmina acima mencionada em comparação com o esfregaço convencional é que ele tem um fundo muito mais limpo e uma melhor resolução de detalhes nucleares e transparência citoplasmática. Um exemplo de SEE-FIM do Protocolo de Tubo de Falópio é demonstrado na Figura 3 . Conforme mostrado na Figura 1 , a presença de duas populações celulares (células ciliadas e células secretoras) é uma característica do epitélio tubárica benigno. A histologia de seções representativas da fimbria e ampulla é mostrada na Figura 4 . A manobra da escova mostra um distúrbio leve da estrutura das vilosidades em cerca de um terço do espécime.

Em nosso estudo anterior 17 , o diagnóstico citotrológico correlacionado com o diâmetro histológicoGnose do HGSC muito bem (100%). A aparência citológica de malignidade mostra agrupamentos tridimensionais compostos de células com nucleolos proeminentes e anisonucleose ( Figura 5a ). Em contraste, a citologia atípica reativa apresentada como folhas anguladas compostas por células atípicas com nucleolos pequenos e anisonucleose moderada sem agrupamento tridimensional ( Figura 5b ). Os grupos celulares semelhantes a HGSC foram observados no contexto de folhas anguladas de células epiteliais normais ( Figura 6 ).

figura 1
Figura 1: Exemplo de uma mancha rápida manual de Papanicolau do Epitélio Tubal Benigno. ( A ) Células de fundo. As células de fundo incluem pequenos grupos de células que consistem em grandes células secretoras e pequenas células ciliadas, individuais grandes (presumivelmente segCélulas retóricas) e células pequenas (células presumivelmente ciliadas), grandes e pequenos núcleos nus dispersos. ( B ) Conjunto de pequenas células constituído por pequenas células ciliadas e grandes células secretoras (seta). ( C ) Tira do epitélio ciliado (seta). ( D ) Epitélio tubário com folhas mesoteliais. Observou as células ciliadas aderentes na periferia (seta). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figura 2
Figura 2: Comparação entre a mancha rápida manual de Papanicolau de um slide de citologia ( A ) e a coloração de H & E de um slide de citospina ( B ). Um agrupamento de células anguladas benignas está presente no centro da mancha de Papanicolaou e das lâminas de manchas de H & E. Ambos os métodos fornecem boaResolução para avaliação citológica do espécime. No entanto, a mancha de Papanicolau da lâmina de citologia produziu um fundo mais limpo. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figura 3
Figura 3: Ilustração de SEE-FIM do tubo de Falópio. Observe a seção longitudinal do segmento infundíbulo e fimbriae e a seção transversal do istmo e ampulla. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figura 4
Figura 4: Histologia do epitélio tubário benigno.( A ) segmento Fimbriae. O epitélio tubário consiste em duas populações celulares distintas: células pequenas ciliadas (setas) e grandes células secretoras não ciliadas (círculos). É notado um leve distúrbio de moradias. ( B ) seção Ampulla. Observe o fimbria com os dedos. ( C ) Distúrbio leve da estrutura das vilosidades (seta). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figura 5
Figura 5: Comparação entre Cluster Atypical ( a ) e Cluster Maligno Tridimensional ( b ) . A citologia maligna mostra clusters tridimensionais compostos de células com nucleolos proeminentes e anisonucleose ( b ). Citologia atípica mostra folha anguladaS composto de células atípicas com nucleolos pequenos e anisonucleose moderada. Nota: Nenhum agrupamento tridimensional está presente ( a ). Este número foi adotado a partir da referência 17 .

Figura 6
Figura 6: Correlação entre aparência citológica e histológica da neoplasia intra-epitelial. (A) citológica neoplasia intratubal. Neoplasia citológica intratubal mostrando a aquisição de contorno tridimensional e anisonucleose significativa e grande núcleo de cereix vermelho (círculo) no contexto de folhas anguladas de células epiteliais normais (seta). ( B ) Secção de patologia cirúrgica correspondente com carcinoma intra-epitelial tubárica. Observe as células altamente displásticas (círculo) adjacentes às células epiteliais de aparência relativamente normal (seta). Esta figura foiAdoptado a partir da referência 17 . Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

</ Tabela>

Tabela 1: Etapas de manchas não-Gyn.

95% de etanol 5 min
H2O 10 seg
Hematoxilina 15 seg - 3 min
H2O destilado 5 min
95% de etanol 30 segundos
EA65 2 a 5 min
95% de etanol 30 segundos
95% de etanol 30 segundos
100% de etanol 30 segundos
100% de etanol 30 segundos
Xileno 30 segundos
Xileno 5 min
95% de etanol 10 mergulhos
H2O 10 mergulhos
Hematoxilina 10 sec-1 min
H2O destilado 10 mergulhos
95% de etanol 10 mergulhos
EA65 1 - 3 min
95% de etanol 10 mergulhos
100% de etanol 10 mergulhos
Xileno Dip até ficar limpo

Tabela 2: Etapas manuais de manchas rápidas de pap.

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Discussion

A salpingectomia bilateral profilática ou a salopingo-ooforectomia demonstraram diminuir o risco de desenvolver HGSC em populações de alto risco, como mulheres com mutações genéticas de BRCA e história de câncer familiar forte. No entanto, a esterilidade e a menopausa cirúrgica causada pela cirurgia são sérias conseqüências e fazem uma decisão difícil, especialmente para mulheres em idade fértil. O estudo anterior mostrou excelente correlação entre citologia tubária e histologia 17 . Acreditamos que a citologia tubária em células de trompas de Falópio coletadas laparoscopicamente tem grande potencial para se tornar uma ferramenta prática e minimamente invasiva para detecção precoce de câncer.

Os passos mais críticos para a coleta bem sucedida de células de trompas de Falópio são: 1) O tempo entre o aperto do suprimento de sangue e a coleta de células; E 2) Manejar suave e correta da escova de toque suave.

O tempo (dentro de 30 minutEs) entre aperto e coleta de células é crucial para uma boa preservação da morfologia e detalhes nucleares das células coletadas. A comunicação efetiva entre os patologistas e os cirurgiões assegura que o espécime seja entregue ao local coletor dentro desse período. A grande maioria dos casos incluídos no estudo foram realizados na sala de seção congelada. Para coletar células tubáricas com êxito, a pessoa que realiza a coleção deve tentar o melhor possível para evitar que o pincel toque a superfície serosa do ovário devido à implicação da parada se o caso estiver maligno. Algum tempo, isso pode ser difícil devido à proximidade dos dois órgãos envolvidos e à complexidade da anatomia do espécime. A separação das trompas de Falópio de todo o espécime antes da cobrança pode ser justificada.

A escova de toque suave utilizada neste estudo pode coletar um grande número de células que podem ser facilmente transferidas para lâminas ou um frasco para solução conservante,E tem uma ponta de toque suave projetada para minimizar o trauma no canal. Além disso, toda a manobra precisa ser lenta e gentil para evitar perturbações severas das estruturas vilões da mucosa tubária. Para alguns casos, pode ser difícil obter a escova passar toda a trompa de Falópio devido a obstrução. No entanto, é importante tentar o melhor possível para coletar células da fimbria e da porção infundibular, uma vez que acredita-se que a maioria do HGSC se origina da extremidade distal da trompa de Falópio. No entanto, a coleta não deve prosseguir se a integridade do espécime puder ser potencialmente comprometida.

Com base em nossa experiência, o espécime pode ser armazenado em solução conservante por vários meses sem comprometer a morfologia das células coletadas. A mancha de Papanicolaou é uma técnica de coloração citológica comumente utilizada em citopatologia. As principais vantagens deste procedimento de coloração incluem: 1) boa definição de detalhes nucleares;E 2) transparência citoplasmática. Neste estudo, são utilizados dois procedimentos de mancha de Papanicolaou modificados para a coloração de lâminas de citologia, incluindo o procedimento de coloração não-gynnizado automatizado e o procedimento de mancha rápida de Pap. Ambos os procedimentos dão coloração deslizante excelente e confiável, o que mostra uma boa preservação de detalhes nucleares e citoplasmáticos e um fundo limpo. Embora os slides de cytospin geralmente tenham maior antecedência quando comparados com slides de citologia, sua mancha de H & E demonstrou qualidade semelhante de coloração celular. A coloração H & E desses slides pode ser um método alternativo adequado para análise de citologia tubária se um processador automático não estiver disponível.

O protocolo SEE-FIM é usado para extrair todas as trompas de Falópio incluídas neste estudo, incluindo casos benignos e malignos. O protocolo SEE-FIM foi inicialmente desenvolvido para espécimes profiláticos de salpingo-ooforectomia bilaterais positivos para BRCA, que é uma opção padrão de redução de risco fOu portadores de mutação BRCA. Este protocolo permite a exposição máxima da platina tubária, a partir da qual se acredita que o STIC se origina. Este é atualmente usado como o padrão-ouro para a detecção da extensão tubária HGSC e STIC. A correlação entre o achado citológico tubário com o achado histológico da SEE-FIM é crucial para este estudo validar a eficiência do protocolo atual.

Uma preocupação da coleta de células tubárias usando uma escova de toque suave é que a manobra pode perturbar a integridade do epitélio tubário e dificultar a interpretação histológica mais recente de espécimes cirúrgicos, especialmente o estadiamento do tumor, se a malignidade for identificada. No entanto, com base em nossa experiência, cerca de um terço dos casos apresentam distúrbio leve das vilosidades na análise histológica, o que geralmente não interfere na interpretação final da histologia tubária.

Nosso estudo anterior mostrou que a citologia tubária é sensível e específicaIc na detecção de HGSC e STIC. Será de grande interesse testar ainda mais se a combinação de citologia tubária com coloração de biomarcadores como P53 e IMP3 pode aumentar a sensibilidade e especificidade da detecção de câncer seroso de origem tubária. O estudo futuro incidirá no desenvolvimento de um procedimento laparoscópico para a amostragem do epitélio de Falópio in vivo .

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Disclosures

Os autores declaram que não têm interesses financeiros concorrentes.

Acknowledgments

Os autores gostariam de reconhecer o Departamento de Patologia, Universidade do Arizona, pelo apoio financeiro. O projeto é parcialmente apoiado pelo fundo de doação Mark e Jane Gibson para a WZ.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Cytobrush plus GT gentle touch of Medscand sample collection kit CooperSurgical C0112
ThinPrep preservCyt solution HOLOGIC 234005
ThinPrep 2000 Processor HOLOGIC 70031-001
Papanicolaou Stain, EA 65 sigma aldrich HT40432
95% Ethanol sigma aldrich 652261
100% Ethanol sigma aldrich 493538
Xylene sigma aldrich 214736
Hematoxylin sigma aldrich H9627
Sakura Tissue Tek 2000 tissue processor SAKURA TISSUE-TEK VIP 2000
Mayo Dissecting Scissors,5.5 straight Pilgrim medical equiment FA710-45
Chemware Forceps United state plastic corp 76122
Tissue-Tek Accu-Edge Trimming blades,short SAKURA 4785
Tissue-Tek Accu-Edge Trimming blades handle,short SAKURA 4786

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References

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