眼底イメージングを使用して認知症を研究するには

Medicine

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Summary

網膜は脳と顕著な類似性を共有し、従って非侵襲的血管と脳の神経構造を研究するためのユニークなウィンドウを表します。このプロトコルでは、網膜のイメージング技術を用いた痴呆を調査する手法について説明します。このメソッドは、潜在的認知症の診断とリスク アセスメントを援助できます。

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Chan, V. T., Tso, T. H., Tang, F., Tham, C., Mok, V., Chen, C., Wong, T. Y., Cheung, C. Y. Using Retinal Imaging to Study Dementia. J. Vis. Exp. (129), e56137, doi:10.3791/56137 (2017).

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Abstract

網膜と中枢神経系 (CNS) の延長である発生学的起源は、解剖学的特徴の面で脳と顕著な類似性を共有して、脳で認知症の病態生理を研究するユニークな「窓」を提供しています、生理学的プロパティ。 網膜の血管や神経の構造は簡単に可視化し非侵襲的網膜イメージング技術、眼底写真と光干渉断層計 (OCT) などを含む、半自動的を用いて定量化できるようになりました計算機援用解析プログラム。網膜の血管や神経の変化と認知症の関係を勉強して改善できる認知症への理解と、潜在的に、診断とリスク評価に役立ちます。 このプロトコルは、定量化し、潜在的認知と関連付けられる網膜血管と神経構造分析の手法を目指しています。このプロトコルはまた認知症被験者の網膜の変化の例を提供し、技術的な問題および眼底イメージングの現在の制限事項について説明します。

Introduction

平均寿命に伴い重要な社会に貢献すること、主要な医療問題となっている認知症と経済の健康負担グローバル1,2,3,4,5。今日では、アメリカ合衆国の人は、アルツハイマー病 (AD)、66 秒6、認知症の最も一般的なフォームを開発しています。それは 2050 年までには、1 億 1500 万人が広告7影響を受けるが推定されています。

網膜は脳とそのような解剖学的および生理学的な特性のための認知症を勉強するユニークな「窓」を提供していますいます。血管、網膜細動脈、細静脈、直径 100 ~ 300 μ m の測定点で終わり細動脈吻合、バリア機能と自動規制8,なしなどの脳小血管と似たような機能を共有します。9. 神経構造の観点から網膜神経節細胞 (Rgc) は中枢神経系 (CNS) 10 のニューロンの典型的なプロパティを共有します。Rgc は、外側膝状核、上丘は網膜から視神経とプロジェクト視覚信号のフォームとして目立つように脳と接続されます。視神経、中枢神経系、神経繊維の多くと同様、オリゴデンドロ サイトによって有髄髄膜層で鞘です。特に、視神経への侮辱が結果することができますその他の中枢神経系の軸索にみられるような応答のように逆行と軸索、瘢痕形成、髄鞘破壊、二次変性、神経栄養因子の異常なレベルの前向性変性因子と神経伝達物質11,12,13,14。いくつかの AD 患者における視覚的症状の出現は、網膜と脳15,16の堅牢な関係によって説明されるかもしれない。その結果、網膜は脳で認知症の病態を反映可能性があり、認知症を勉強する眼底イメージングを使用ことができます示唆されています。

網膜血管と神経の構造は、非侵襲的網膜イメージング技術を使用して今視覚化できます。例えば、眼底カメラで眼底写真を取り込めるし、網膜血管 (例えば容器の口径、蛇行とフラクタル次元) の特徴は、コンピューターによる解析を用いて定量化します。プログラム。さらに、網膜の神経構造 (神経節細胞内網状層 [GC IPL] と [視神経] 網膜神経線維層の厚み) などのパラメーターの光コヒーレンストモグラフィ (OCT) を使用して測定することができます、組み込みを用いて定量化解析アルゴリズム。

認知症を勉強する眼底イメージングの重要性の観点からこのプロトコルはイメージングと網膜血管と神経構造体内の網膜イメージング技術を使用して分析する方法を説明を目指しています。このプロトコルはまた認知症被験者の網膜の変化の例を提供し、技術的な問題および眼底イメージングの現在の制限事項について説明します。

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Protocol

ここで説明したすべてのメソッドは、香港で地元の臨床研究倫理委員会によって承認されている

注: 眼底イメージングとその後の分析の手順を説明するために簡単にするため、材料の表 に記載されている装置を使用します。網膜血管パラメーターの測定は、シンガポール I 容器評価プログラム (シヴァ) 17 (バージョン 4.0、位シンガポール国立大学) を使用して示されています。しかし、それは根底にある原理は同様のまま、機器の異なるセットを採用できることに注意する必要があります

1。 網膜イメージングのための科目を準備

  1. 拡張対象 ’ mydriatic エージェントを使用しての生徒。十分な瞳孔拡張を確立する、少なくとも 15 分待機します

2。眼底写真は、計算機援用解析プログラムを使用してから網膜血管パラメーターを測定

Figure 1
図 1。網膜血管のパラメーターを測定する手順を示す模式図。 眼底カメラを使用して (A) 取得光学ディスク中心の眼底写真。 図 1 a 図 2 a は、最適な品質と 2 つの眼底写真です。(B) は、眼底写真をクラウド ベースのサーバーにアップロードし、関連研究の詳細については、イメージ変換係数 (ICF) を含むを入力します。他のコンピューター支援型分析プログラムは、整理し、画像を保存するクラウド ベース メソッドを使用可能性があります。(C) オープン コンピューター援用解析プログラムの眼底写真。(D) マーク視神経乳頭部の場所と (E) プロンプトは自動的に視神経乳頭の縁を検出し、測定グリッドを配置するソフトウェア。(F) 構造容器トレース容器パスに基づいて、容器を置くは、血管の直径を推定するカバーしています。トレース不適切な容器と容器を手動でカバー (G) を調整します。容器口径、蛇行、フラクタル次元および分岐を含む網膜の血管パラメーターのスペクトルの (H) の測定。手順 (D) 手順 (F) と (H) の手順には、いくつかの計算機援用解析プログラムによって自動的に実行できます。 この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください

  1. 眼底カメラを用いて眼底写真をキャプチャします。 コンピューター上のプログラムを
      眼底カメラと起動イメージのキャプチャの
    1. ターン。ストラップの頭と額とあごに正しく被写体のあごを休ませます。被写体に正しく光のビームを配置するコントロール レバー ’ s 瞳孔
    2. は、両方がファインダーの両側に最小表示されるまで照明のポイントを合わせます。教科を指導する外固定ターゲットを移動 ’ s 目まで視神経乳頭がファインダーの中心、利益 (率 ROI) の領域が境界内に。焦点を網膜に焦点のノブを調整します
    3. 創外固定ターゲットを見てしっかりと主題を確保する件名を持つ ’ s の目は涙でいっぱいありません
    4. ( 図 1 a) 画像を撮影するシャッター ボタンを押します
    5. は、標準として 図 2 a を使用してキャプチャした眼底写真の品質をチェックします。イメージを破棄し、瞳孔が不十分な場合、イメージ取得プロセス (すなわち、ステップ 2.1.1 に 2.1.4) を繰り返します拡張 ( 図 2 b)、視神経乳頭が ( 図 2)、画像の中心ではないか、イメージが合って ( 図 2 D).
    6. な (すなわち、150 dpi 以上で約 3,000 ピクセル x 2,000 ピクセル) の解像度で TIFF 形式で画像を保存します
      。 注: プロトコルがここで一時停止にすることができます
    7. 他の科目に眼底写真を取得するを繰り返します手順 2.1.1 に 2.1.6
    8. 画像の 10% サンプルをランダムに選択し、これらの画像 ( 図 3) で光ディスクの高さを測定します。画像変換係数 (ICF) 数式を使用して計算:
      ICF = 1,800 μ m (サンプル画像の光ディスクのピクセルの高さを平均)/
    9. 撮影した眼底写真をクラウド ベースのサーバーにアップロードし、イメージ変換係数 (ICF) ( 図 1 b) を含む、関連する研究の詳細を入力します
      。 注: プロトコルはここで一時停止することができます。他のコンピューター支援型分析プログラム可能性があります画像を整理し、ICF を記録する他のクラウド ベースの方法を使用します

Figure 2
図 2: 最適と最適な品質の眼底写真。画質直接網膜血管パラメーターの後の測定に影響を与える、画像取得後すぐに眼底写真の画質をチェックする必要があります。これらの人工遺物の 1 つが発生した場合は、イメージを破棄しなければなりません。これらの画像は、50 ° 眼底カメラを使用してキャプチャされました。 この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください

Figure 3
図 3: 画像変換係数 (ICF) の計算。ICF を計算するには、(ステップ 1) の研究から 10% サンプル画像がランダムに選択します。その後、画像からピクセル単位で光ディスクの高さ測定サンプリング (ステップ 2) です。計算式を使用して ICF: ICF = 1800 μ m/(サンプル画像の光ディスクのピクセルの高さを平均)、通常視神経乳頭 (ステップ 3) の高さの約 1800 μ m であります。倍率効果と画像の解像度が異なるカメラから、使用カメラごとに正確な ICF を計算する必要は。 この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください

  1. 計算機援用解析プログラムで眼底写真を開きます。容器のトレースを構築し、網膜血管の容器カバーを置く
    。 注: このセクションでシヴァ プログラムは手順を説明するために使用されます。しかし、シヴァのプログラムは他の利用できる計算機援用解析プログラムによって置き換えることができます。2.2.2 に 2.2.3 の手順を自動的に実行するさらに、いくつかのコンピューター支援型分析による眼底写真は、プログラムを開く (つまり ステップ 2.2.1)。
    1. 計算機援用解析プログラム ( 図 1) で眼底写真を開く
    2. は、視神経乳頭の中心部 ( 図 1) の位置をマークします。
      1. をクリックして、“ OD センター ” left 関数パネルのボタン; マウス カーソルは緑の丸で置き換えられます
      2. 視神経乳頭 (OD) の中央に緑色の円を移動し、円を修正する] をクリックします
      3. プロンプト ソフトウェアを自動的に測定グリッドを配置し、容器のトレースと la を構築y 容器カバー ( 図 1E1F).
        注: 容器カバー、血管の内部ルーメンのおおよその幅を推定する計測ラインです。
        1. をクリックして、“ を見つける OD ” OD 縁を検出し、OD のセンターの位置に基づいて測定グリッドとして 4 つの同心円を配置するソフトウェアを要求するボタン
        2. をクリックして、“ プロセス ” ベッセル自動トレース処理を開始するボタンです
  2. 調整不適切な容器トレース手動で。12 から検査を始める o ’ クロックのすべての容器のトレースの確認に時計回りに位置します
    1. 視神経乳頭が正確に検出され、測定グリッドが正しく挿入されていることを確認します。最も内側の円に正確に視神経乳頭縁 ( 図 4 a) アウトラインいない場合手動で手順 2.2.3 に 2.2.2 測定グリッドを調整します
    2. クリックして不適切な容器の種類 (細動脈と細静脈) が付いた容器 tracing(s) を選択し、クリック、します、“ 容器 (T) 型 ” 船舶の種類を変更します
      。 注: 細動脈が赤で表示されているし、静脈は青で表示されています。細動脈は静脈の生理学的な相違点に基づくと区別できます。たとえば、静脈は、一般的に色でより暗く、細動脈よりも広い。容器タイプは通常、同じ血管が互いに交差できません
    3. 拡張の不完全な船のトレース手順 2.3.3.1 に 2.3.3.2 ( 図 4 b)。 不完全な船トレースの遠位端をクリックする
      1. カーソルを使用します。容器トレースを拡張する容器のパスに沿ったポイントを左クリックします
      2. は、容器の遠位端に達したときにトレース処理を停止します。外側の白い円でトレースを停止する測定グリッド外容器の遠位部に当たる場合 ( 図 4 b を参照してください).
    4. 容器パスはクロス オーバー サイト ( 図 4) で正しくトレースできない場合容器トレースを調整します。
      1. をクリックして、“ 選択 ” ボタンし、容器トレースの不正確なポイントでクリックします。クリックして、“ Brea(k) ワンセグ ”] ボタンをクリックすると、選択した時点で容器トレースを切断します。切断されたセグメントを選択しをクリックして、“ (Del) ワンセグ ”] ボタンをクリックすると、それを削除
      2. 容器の新しいトレース 2.3.3.1、2.3.3.2 の手順を使用してを再構築します

Figure 4
図 4: 一般的なエラーの自動トレース。ベッセル自動トレースが完全に正確ではないと、測定の精度を確保するために必要な手動での調整。この図自動トレースの一般的なエラーと手動調整後最適な結果を示します。視神経乳頭センター (A) が誤ってマーク以降の測定値に影響を与える可能性があります測定グリッドの偏差に、このリード。理想的には、測定グリッドの最も内側の円は、視神経乳頭縁を示す必要があります。(B) 容器の不完全なトレース フラクタル次元、蛇行、 容器の端まで船のパスをトレースするかの誤った計測結果可能性があります。容器の遠位部測定グリッド外場合は、外側の白い円でトレースを停止できます。(C) 容器クロス オーバー サイトでトレース エラーの高い傾向の対象となり、このように特別な注意を必要とします。 この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください

  1. 容器カバーを容器のすべてのセグメントに置き、不適切なカバーを手動で非アクティブ化します
    1. をクリックして、“ カバーを見つける ” 容器のすべてのセグメントに自動的に容器カバーをレイアウトします
    2. すべての容器カバーが正しく配置されかどうかチェックしてください。左クリックしてドラッグ容器を非アクティブ化するカーソルをカバー、カバーがない場合 ( 図 5 a) 血管壁に垂直なを解雇され、船のパスが別の容器 ( 図 5 b) によって隠されるか、カバーを過大評価や血管内腔 ( 図 5) の幅を過小評価します

Figure 5
図 5: 不適切な容器をカバーします。この図では、非アクティブ化およびそれに続く測定から除外する必要があります不適切な容器カバーの例を示しています。容器カバーは、容器 (A) に垂直でない場合、非アクティブ化する必要があります。さらに、トレースされている容器が別の容器 (B) の下で隠されている場合、容器カバーを無効も必要があります。 または容器カバー容器 (C) のおおよその幅を表すことはできません。 この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください

    の痕跡は容器と容器カバーで網膜血管パラメーターを測定

  1. 注: ステップ 2.5 は、コンピューターによる解析プログラムによって自動的に実行されます。 B は、ゾーンと C ゾーン 18 ( 図 6 a)、として視神経乳頭縁からエリア 0.5 2.0 ディスク直径として視神経乳頭縁から
    1. ラベル面積 0.5 〜 1.0 ディスク径によると、動脈硬化の危険のコミュニティ (ARIC) の修正されたプロトコル研究 19.
    2. B ゾーンとゾーン、ARIC から変更は広く採用メソッドを使用して、C の両方から網膜血管径を測定研究 19 , 20 , 21 , 22, 23, 24, 25, 26 ( 図 6 b)。
      1. 6 最大細動脈と網膜血管の口径を推定する 6 最大細容器カバーの長さを測定します
      2. 要約眼底の網膜と網膜中心動脈と同等として水腫口径 (CRAE) と中央網膜静脈と同等 (CRVE) それぞれ 17、改訂された Knudtson を使用して – パー ハバード式 18, 19.
    3. と C ゾーンのあらゆる船舶を識別、幅 > 40 μ m 血管の痕跡に沿って合計二乗曲率積分から網膜細動脈と静脈が蛇行を計算し、合計の円弧の長さ、お辞儀、変曲点と値を正規化 27。 , 28
    4. 計算合計、細動脈、および水腫フラクタル次元ゾーン確立されたを使用して C から “ ボックス ・ カウンティング法 ” 29 , 30 , 31
      1. 均等に大きさで分類された正方形のシリーズに画像を分割します
      2. 容器の痕跡のセクションを含むボックスの数をカウントします
      3. 異なるサイズの同じ大きさの正方形のシリーズを使用して、プロセスを繰り返します
      4. ; これはフラクタル次元船の痕跡は、ボックスのサイズの対数に対してを含むボックスの数の対数をプロットし、結果として得られる直線の傾きを計算します
    5. C ゾーンの最初の分岐で船舶を識別し、最初 2 つの娘の船 32 ( 図 6) の範囲を定めた角度 (θ) を計算します。分岐角度の平均値を取得する平均値を計算します
    6. 計算式を使用して C ゾーンから分岐係数:
      (d 1 2 + d 2 2)/d 0 2、d 0 は平均トランク口径、d 1 と d 2 が平均分岐口径 ( 図 6).
  2. グレーディングの] ウィンドウを閉じます。クリックして “ を送信 ” [ポップアップ] ダイアログでクラウド ベースのサーバーに傾斜の画像をアップロードし、自動的に測定の網膜血管のパラメーターを記録

Figure 6
図 6: 網膜血管系の定量化。(A) ゾーン B (0.5 〜 1.0 として定義されているディスクのディスク余白から直径) コミュニティにおけるアテローム性動脈硬化のリスクによるとゾーン B の容器の口径を測定するために使用します。ゾーン C (0.5 2.0 として定義されているディスク ディスク余白から直径) ゾーン C の容器口径と網膜血管ネットワーク ・ パラメーター (蛇行、フラクタル、分岐など) のスペクトルを測定するために使用します。(B) 容器カバー、計測ラインの網膜血管の口径 (あるいは直径) を推定するために使用します。不適切な容器カバーは、測定から手動で除外する必要があります。(C) すべての血管内の最初の分岐を持つゾーン C プログラム自動的の最初の分岐の分岐角度 (θ) を測定します。さらに、分岐の係数も計算式を使用して: 分岐係数 = (d 1 2 + d 2 2)/d 0 2、d 0 はトランクの口径と d 1 と d2 分岐口径です。 この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください

3 GC IPL と視神経の厚みを評価する

Figure 7

図 7: 視神経と GC IPL の厚さ測定の手順を示す図。光干渉断層計 (OCT) を使用して、神経節細胞内網状層 (GC IPL) と (視神経) 網膜神経線維層の厚みを測定できます。(A, B)組み込みを使用する GC IPL と視神経の厚みを測定 “ 黄斑キューブ ” と “ 光ディスク キューブ ” それぞれのプロトコルをスキャンします。(C, D)画像の取得の直後に画像の品質を確認します。画像を破棄し、信号の強さは、6 より小さいまたはモーションの遺物が検出された場合、スキャンを繰り返します。(E, F)その後、組み込み解析プログラムを自動的にスキャン結果を分析し、解釈するためのレポートを生成を促します。 この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください

  1. 光コヒーレンストモグラフィ (OCT) を使用して画像の取得を実行します
    1. 10 月プログラムを開き、選択、“ 黄斑キューブ ” 新しい黄斑スキャン ( 図 7 a) を開始するためのプロトコルをスキャンします
    2. はアイリス ビューポートで、あごを調整することにより瞳孔を探します。瞳孔径が小さすぎる場合は、照明を下げる
    3. をクリックして、“ オート フォーカス ” ボタンし、“ 最適化 ”] ボタンをクリックすると、イメージ品質を向上させる
    4. すぐにスキャンを開始する前に、数回の点滅を主題に指示します
    5. をクリックして、“ キャプチャ ” ボタンを囲む境界線が緑になったときにスキャンを開始するボタン。動きの人工物を避けるために画像集録中に注視対象に集中する主題に指示します
    6. は、標準として 図 7 を使用してスキャンの品質を確認します。スキャン結果を破棄し、信号強度が小さくより 6 ( 図 8 a)、または (血管の不連続性によって示される) 運動の遺物が検出された場合、スキャンを繰り返します ( 図 8 b).
    7. スキャン結果を保存します
    8. 繰り返します手順別の目の 3.1.7 に 3.1.1
    9. と視神経の頭部スキャンを実行、“ 光ディスク キューブ ” 3.1.9 に 3.1.2 ( 図 7 b7 D) の手順次のプロトコルをスキャンします

Figure 8
図 8: 光コヒーレンストモグラフィのサブ最適な結果。光コヒーレンストモグラフィ (OCT) の共通のサブ最適な結果は、(A) 貧しい信号強度 (強度値 < 6)、および (B) 運動の工芸品。スキャン品質は、画像取得後すぐに見直されるべきし、スキャンをする必要がありますこれらの人工遺物が検出されたかどうかは繰り返されます。 この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください

  1. 黄斑の GC IPL 厚さの解析出力を生成します
    1. を選択、“ 黄斑キューブ ” 解析インタ フェースの両方の目のレコードをスキャンします
    2. をクリックして、“ 神経節細胞 OU 解析 ” スキャン ( 図 7 e) の GC IPL の厚さを評価する自動解析アルゴリズムを開始する
      。 注: ステップ 3.2.2 は解析アルゴリズムによって自動的に完了します。
      1. は、14.13 mm 2 黄斑部を中心とした楕円環状 0.6 mm と 2.4 mm、水平方向の内側と外側の半径をそれぞれ持つと 0.5 mm、2.0 mm、垂直方向の内側と外側の半径をそれぞれ生成します
        注:サイズと楕円形の輪の形の黄斑の解剖学に密接に準拠して、Rgc は通常目 33 , 34 の厚い地域に相当します。アニュラスの内側のリング内の領域は測定されていないこの分野で GC IPL は非常に薄い
      2. 、視神経の外側の境界と内側の網状層 GC IPL ( 図 9) を検索する (IPL) の外側の境界をセグメントします
      3. 測定平均値、最小値、および六つのセクター (superotemporal、スーペリアー、superonasal、inferonasal、下、下側頭葉) 中心窩 cen 内黄斑 GC IPL の厚さドビック楕円環状
      4. デバイスに測定された GC IPL 厚さを比較 ’ s 標準年齢をマッチさせた内部データベースし、偏差マップと重要度マップ生成
      5. 分析プリント アウトの測定結果を報告します
    3. 解析印刷を .pdf 形式で保存します

Figure 9

図 9: 網膜層用、網膜の神経細胞の構造の評価.網膜の神経繊維層 (視神経) は、神経節細胞内網状層、神経節細胞解析 (GCA) アルゴリズムを使用して測定中に視神経頭 (視神経) アルゴリズムを使用して測定されます。視神経のアルゴリズムは、視神経の厚さを測定する視神経の内側と外側の境界を分割します。GCA アルゴリズムは、網膜神経線維層 (視神経) と内側の網状層 (IPL) の神経節細胞層 (GCL) の合計厚さを生成するための外側の境界を検出し、IPL。GCL と IPL の境界は解剖学的に明瞭な一緒に、GCL と IPL の厚さを測定します。しかし、GCL と IPL (すなわち GC IPL) の合計の厚さはまだ Rgc の健康の指標 これの拡大版を表示するのにはここをクリックしてください図.

  1. 視神経の厚み ( 図 7 階) の解析出力を生成します
    1. を選択、“ 光ディスク キューブ ” 解析インタ フェースの両方の目のレコードをスキャンします
    2. をクリックして、“ 視神経・視神経 OU 分析 ” スキャンの視神経の厚みを評価する自動解析アルゴリズムを開始します
      注:3.3.2.1 に 3.3.2.6 の手順は、分析アルゴリズムによって自動的に完了できます。
      1. 各スキャン ポイントで視神経の厚さを測りますそして視神経厚マップを生成します
      2. 特定サイズおよび形光ディスクの範囲と一致しているスキャンの中心に近いダーク スポットを検出することにより視神経乳頭
      3. 視神経厚マップ上視神経周り直径 3.46 mm 測定グリッドを配置します
      4. メジャー、グローバル、4-象限 (一時的な優れた、鼻、下) を計算と測定グリッドの 12 時間制の時計脈絡視神経厚さ
      5. デバイスに測定の視神経の厚みを比較 ’ s 標準年齢をマッチさせた内部データベースし、偏差マップと重要度マップを生成します
      6. 分析プリント アウトの測定結果を報告します
    3. 解析印刷を .pdf 形式で保存します

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Representative Results

Figure 10
図 10:正常者と広告対象の網膜血管系の違いを示した例です。正常者と比較して、広告対象の眼底写真を示した狭い容器口径 (CRAE のゾーン B、μ m 116.4156.4 μ m;ゾーン B、μ m 186.9207.5 μ m; CRVECRAE ゾーン C μ m 138.5165.8 μ m;ゾーン C, 232.2 μ m206.6 μ m の CRVE)、小さい網膜血管フラクタル次元 (合計フラクタル次元、1.4721.517 1.2461.316 の細動脈のフラクタル次元; 1.253127.3万の水腫のフラクタル次元) と高い網膜血管大枝 (0.610.48 動脈蛇行 [104]; 1.410.50 水腫蛇行 [104])。 これらの画像は 50 度眼底カメラを使用してキャプチャされ、プロトコルで説明されているメソッドを使用して行った。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください

網膜血管パラメーターの解釈:我々 のプロトコルとは、眼底写真から網膜血管パラメーターを測定できます。これらのパラメーターは、脳の血管系の同様の変化を反映可能性があります順番網膜の血管の状態を示します。図 10は、広告対象と健常者から得られる眼底写真を示します。表 1に報告された網膜血管パラメーターはこのプロトコルで記述されているメソッドを使用してこれらの眼底写真から測定しました。

広告 通常
CRAE ゾーン B の (μ m) 1,164億 156.4
ゾーン B の CRVE (μ m) 186.9 207.5
CRAE C ゾーン (μ m) 138.5 165.8
CRVE C ゾーン (μ m) 206.6 232.2
合計フラクタル次元 1.472 1.517
眼底のフラクタル次元 1.246 の場合 1.316
水腫のフラクタル次元 1.253 127.3万
細動脈の蛇行 (x104) 0.61 0.48
水腫蛇行 (x104) 1.41 0.50
細動脈の分岐係数 2.43 1.49
細動脈分岐角度 (度) 67.17 81.16
水腫分岐係数 1.42 1.62
水腫分岐角度 (度) 60.11 73.19

表 1: 広告件名と正常者の網膜血管パラメーターの違い。網膜の血管のパラメーターは、図 10に示す眼底写真から測定しました。広告対象は容器の口径に削減を示した正常者に比較すると、(すなわちCRAE と CRVE)、フラクタル次元が蛇行で増加を示した。さらに、分岐の角度と広告件名の分岐係数もそれぞれの最適値から逸脱しました。

網膜血管の口径
CRAE と CRVE のゾーン C の減少、健常者と比較して、広告件名 (図 10) の眼底写真を示した (138.47 μ m および 206.61 μ m それぞれ)、健常者と比較した場合、(165.82 μ m と 232.22 μ m、それぞれ)。 CRAE と CRVE は、網膜細動脈および静脈の内部ルーメンの幅をそれぞれ近似網膜血管の口径を要約します。したがって、CRAE と CRVE の削減は網膜細動脈および静脈の狭窄を一般化を示し、微小血管障害35を示唆しています。

網膜血管のネットワーク ・ パラメーター
まず、広告対象の網膜細動脈と静脈の大枝 (0.613 × 10-4と 10-4x 1.41 それぞれ) 正常者のそれよりも高かった (× 10-4と 10-4x 0.501 0.476 それぞれ)。網膜血管広告件名で一般的にまっすぐ高く血管大枝を示します。

第二に、広告件名はまた網膜フラクタル次元 (合計フラクタル次元、1.472; 眼底フラクタル次元、1.246 の場合 1.253 水腫フラクタル ディメンション) を減少していた、健常者と比較した場合 (合計フラクタル次元 1.517; 細動脈フラクタル次元、1.316;水腫のフラクタル次元、127.3万)。フラクタル次元を表すので網膜の血管 network30 の分岐の複雑さを要約する「グローバル」の対策、減らされたフラクタル次元は、網膜血管が広告主題のより少なく複雑なことを示します。

第三に、広告の主題のほとんどの網膜分岐パラメーターは最適値から外れた。具体的には、動脈と静脈分岐の角度広告件名 (67.17 °、60.109 °、それぞれ)、健常者と比較すると約 75o 36である最適値から更にいた (81.16 °、73.19°、それぞれ)。さらに、広告件名 (2.432) の細動脈分岐係数はまた深刻な最適値の約 1.2636から外れた。これは、37分岐間で合計断面積の増加を表します。

網膜神経パラメーターの解釈
我々 のプロトコルと視神経や GC IPL (図 11 a11 b、それぞれイラスト) の平均および扇形の厚さを示す 2 つの分析印刷物を入手することができる 1 つする必要があります。 視神経の測定は、Rgc の無髄軸索の健康を反映して、Rgc の樹状突起や細胞体の健康 GC IPL 測定値を示しています。RGC 細胞体のサイズはその軸索の直径の 10-20 倍なので GC IPL 厚さは認知障害38とより強く関連して示されています。

両方のレポートの解釈を支援するために示されていた 3 つのマップ、すなわち (a) 厚マップ、(b) 偏差マップ、および (c) 意義マップします。厚マップで暖かい色厚さ値を大きく表しより涼しい色低い厚さ値;他の言葉で、密度は高くオレンジ/イエロー リングより厚いの網膜層を懸念しています。ソフトウェアはまたデバイスの内部規範的年齢をマッチさせたデータベースに測定した厚さを比較し、偏差マップおよび意義マップを生成します。偏差マップ厚さ値 99% 外または 95-99 %centile 範囲内をそれぞれ該当する場合に、赤または黄色の超ピクセルが表示されます。の網膜は均一認知症によって影響を受ける可能性、意義マップ、網膜の層の関係は、さまざまな分野に分かれています。各セクターの太さの値が報告され、各セクターは緑色で通常の範囲内の値との比較結果に合わせて色分けされても (p = 5-95%)、黄色の境界値 (1% < p < 5%)、および赤 (p で通常の範囲外の値< 1%)。

広告件名で GC IPL と視神経の解析印刷した紙は、それぞれ図 11 a11 b の図に表示されます。温かみのある色調の退色と両方のレポートの厚さマップで光の青色の領域の外観は、広告件名 GC IPL と視神経の間伐を示します。RGC の損失を示唆 GC IPL の間伐、RGC の軸索の損失を示している視神経が薄くなります。さらに、意義マップのいくつかのセクターで表示されている赤や黄色、広告に対応する領域の GC IPL と視神経の厚みも軽減されることを示唆件名。間伐の正確な領域は、赤または黄色の超ピクセル分偏差マップに視覚化できます。

Figure 11
図 11: 広告件名から網膜の神経構造の解析印刷します。視神経と GC IPL 広告件名で薄くなる厚さマップでより多くの光青色の領域の存在によって示されます。間伐の大きさは標準的な年齢をマッチさせた人口と比較して後は異常と考えられる赤色のセクターを示す対応する領域の厚みの値が通常の範囲外落ちた (p < 1%)、黄色の部門が対応する地区の境界値を示し (1% < p < 5%)。正確な領域 GC IPL と視神経の間伐も視覚化できる赤と黄色の超ピクセル (赤矢印) が対応するスポットの厚さ値下落 99% 外の 95-99% パーセン タイルの範囲を示す偏差マップそれぞれ。すべて一緒に、これらのマップは、視神経と GC IPL の厚さが異常だったことを提案する広告件名で減る。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください

重要または Ungradable 網膜画像: 眼底写真、OCT スキャンできない場合がありますいくつかの理由により解析可能な。OCT スキャンに関する GC IPL または視神経のセグメンテーション障害は、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、網膜前膜などの網膜疾患によって生じる。図 12A糖尿病黄斑浮腫によるセグメンテーション障害の例を示します。また、ドライアイ39、白内障40,41,42,43フローターやその他の硝子体混濁受けます OCT スキャンの品質および厚さの測定することができます示されています。44,45. 網膜血管パラメーターの測定は、眼底写真について、網膜血管 (図 12 b) の可視性に影響を与える (白内障) などメディアの不透明度によっても阻害可能性があります。

Figure 12
図 12: において網膜イメージ。説明した方法を使用して、最も最適ではない結果を避けることができる、網膜像のいくつかの種類解析がし、破棄する必要があります。加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、網膜前膜などの網膜疾患のためいくつかの 10 月で障害が発生する (A) 分割スキャンします。この図は、糖尿病黄斑浮腫によるセグメンテーションの失敗を示しています。(B)、網膜の視認性の血管系は、メディアの不透明度、不透明度による白内障などにより削減できます。この図は、深刻なメディアの不透明度が網膜の血管をあいまいなでき、レンダリング イメージを重要を示しています。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください

パラメーター 測定ゾーン 解釈と広告と報告会
網膜血管の口径
中央網膜細動脈と同等 (CRAE) ゾーン B & C ♦ 中央網膜細動脈と同等 (CRAE) と網膜中心静脈と同等 (CRVE) の変化は一般化された網膜血管の縮小または拡大を示し微妙な障害35を示唆します。
CRVE を増加することが報告されている ◆ は痴呆46、血管性認知症46, と関連し、減少の CRVE や CRAE アルツハイマー病47,48に関連付けられます。
中央網膜の静脈と同等 (CRVE) ゾーン B & C
網膜血管のネットワーク ・ パラメーター
フラクタル次元 (dF) ゾーン C ◆ フラクタル次元が網膜の血管網30; の分岐の複雑さをまとめた「マクロ」のメジャーを表します大きい値より複雑な分岐パターンを示します。
網膜フラクタル次元を減少することが示唆されている ♦ 認知症47,48,59および認知機能60と関連していた。
蛇行
(不法行為)
ゾーン C ♦ 蛇行は、網膜血管の一般的な真直度を反映して、小さく蛇行値は、まっすぐ網膜血管を示します。
水腫の蛇行と細動脈の蛇行が向上したことが示唆されている ♦ 広告62.に関連付けられています。
分岐の角度
(BA)
ゾーン C ♦ BA の最適値は約 75o 36 です。
♦ 分岐角度の変化が血流63,64, 内皮65,66 , 酸素飽和度67で減衰の変化を示すことがあります。
分岐係数 (BC) ゾーン C ♦ 紀元前の最適な値は約 1.2636です。
♦ 最適値からの偏差は、エネルギー コストを高める可能性があります、トランスポート37循環と代謝の効率が低下します。

表 2: 主要な網膜血管パラメーターの解釈します。容器口径および網膜血管ネットワーク parameters は、コンピューターによる解析プログラムによって報告されたパラメーターの 2 つの主なカテゴリです。網膜血管の縮小や拡大、微妙な網膜血管機能不全を反映して一般化 CRAE と CRVE ドキュメント。網膜血管のネットワーク ・ パラメーターをキャプチャ「最適」と「効率」網膜ネットワーク内血液分布の順番脳微小循環の整合性を反映します。

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Discussion

このプロトコルでは、生体内で網膜の神経細胞および血管の変化の定量の手順について説明します。網膜は脳と同じような発生学的起源、解剖学的特徴と生理学的性質を共有しているこれらの眼底所見は血管および脳の神経の構造と同様の変更を反映可能性があります。

図 10 表 1に示すように、健常人と比較して減少した容器口径を示した広告件名。48を一貫して観測されていないこれが減少の CRVE と CRAE アルツハイマー病46,47、関連付けられているが報告されています。

さらに、また減らされたフラクタル次元を示した広告件名は血管大枝と準最適分岐係数と健常者と比較して分岐の角度を増加しました。これらの変更を示す網膜血管ネットワーク49,50,51,52,53,54、グローバルな幾何学的パターンの変化 55,56。マレーの原則に従うと、血管ネットワークの分岐パターンは構造的に血流57を維持するために必要なエネルギーを最小限に抑えるため開発されて、以来これらのパラメーターは「最適性」の程度との「効率」をキャプチャも脳微少循環58の整合性を反映可能性がありますに網膜の血管網の血液分布。減少網膜フラクタル次元認知症47,48,59と認知 function60 に関連付けられて、網膜につながる血管の損傷に関連している可能性があることが報告されています。低酸素症61。 増加の静脈と動脈の大枝は広告62に関連するも表示されます。網膜分岐パラメーターに関する分岐角度のサブ最適性は、広告対象の網膜血管ネットワークの組織灌流の効率も低下、エネルギー損失37を増加していることを示します。分岐角度の変化は血流63,64、内皮機能不全65,66、および酸素飽和度67の減衰の変化を示す場合も。さらに、分岐係数の最適値からの偏差は、循環と代謝輸送37の効率を低下させ、エネルギー コストを増やすことも。一緒に取られて、(すなわちフラクタル次元蛇行、分岐角度と係数を分岐) 血管ネットワーク ・ パラメーターの変更は、AD 病理微小血管の関与を示唆しています。広告の報告された主要な網膜血管パラメーター協会表 2にまとめてでも検討されている以前8,58,68,69の詳細。

図 11に示すように、広告の件名はまた視神経や GC IPL の減らされた厚さを示した。IPL と GCL の厚さは、その曖昧な解剖学的境界により一緒にのみ報告できます、(すなわちGC IPL) の合計厚さは Rgc38の健康を表しています。それはますます明らかその間伐 GC IPL38と視神経70,71,72,73,74,75,76 ,,7778広告に関連付けられています。最近では、大規模な人口調査はまた薄くなって視神経が貧しい展望的記憶と数値とことばによる推論79の貧しいパフォーマンスなどの貧しい認知機能に関連付けられているを報告しました。さらに、非広告認知症80,,8182で視神経の間伐は報告も。

眼底イメージングの重要なステップ
プロトコルのいくつかの手順は、正確な結果を得るために正しく実行する必要があります。画像取得の手続き、長時間イメージングが目の疲労を誘導し、従って動きの人工物の可能性を高めるので 10 月のイメージの作成手順と眼底写真をマスターすることが重要です。さらに、画像のコントラストと彩度を画像処理の後の手順で粗調整を避けるために画像集録中に標準化しなければなりません。別の研究コホートとカメラの種類、コントラストと彩度を変えることができます。

網膜血管パラメーター測定に関する拡大効果と画像解像度の違いを調整するための研究に使用するすべてのカメラの ICF を計算することが重要です。ICF による調整は、網膜血管の口径を含む三次元パラメーターの正確な測定が重要です。さらに、計算機援用解析プログラムで眼底写真の等級、学年は、等級分けプロセスを伴う手動調整額として参加者の特性にマスクする必要があります。また、年生は適切な訓練を受ける必要があります、画像を採点する前に、最初に評価する測定の信頼性。

また、レポート網膜血管口径 B ゾーンとゾーンの両方にすることが重要です。ゾーン C の容器口径が小さい標準エラー17網膜の解剖学的および生理学的より多くであるより末梢の小さな血管の包含のためにより敏感なことといわれているような脳の小さな血管です。ただし、ゾーン B の口径は、ゾーン B は、多くの疫学的研究で広く使用されています内口径測定として報告されるべきです。

機器とこのプロトコルで使用されるコンピューター援用解析プログラムでは、説明の目的で他の網膜イメージング技術を使用して唯一のと同様の結果が得られることに注意してください。ただし、ほとんどの場合システムはならないさまざまな測定によって報告された数値パラメーターは83で解釈用語。イップらは、異なる研究83からの結果を比較すると便利かもしれないこの 3 つよく使われるソフトウェア測定網膜血管口径間の変換のアルゴリズムを開発しました。

眼底イメージングの意義
磁気共鳴イメージ投射 (MRI)、陽電子放射断層撮影 (PET) 画像は、認知症を勉強する 2 つの広く使われている生体内イメージング方法です。しかし、MRI の応用は、未満 500 μ m の微妙な退行性変化を検出するための空間解像度によって制限されます。Pet の使用も、高コスト、ペット施設の可用性によって制限されます。さらに、脳の小血管疾患が認知症84,85,86にリンクされています。>,87,88,89,90, 現在のニューロ イメージング技術を許可しない脳細動脈狭窄などの小血管病変の脳の直接の評価の変化血管の蛇行と化したマイクロ。それ故に、認知症を勉強する補完的なアプローチが望まれます。眼底イメージングは、他のニューロ イメージング技術とは異なる、認知症研究への新たな洞察を提供することができますいくつかの機能を示します。

まず、網膜は中枢神経系の他の部分と比較して非侵襲的イメージングのためアクセスが可能です。瞳孔は、照明とイメージング光線の双方向通行を許す限り直接視覚化される網膜 vascualture と単眼の間接の原理に基づく古典的な網膜イメージング手法である眼底カメラを使用して迅速に眼底検査。眼底写真は、高い感度、特異性と間検査とイントラ試験契約91を実証しています。さらに、生体内で網膜の神経構造の断面画像もでキャプチャできる低コヒーレンス干渉計92,93,94,の原理に基づく 10 月95,96。その結果、眼底イメージングにより縦と非侵襲イメージング認知症の中枢神経系に及ぼす影響を観察するため比較的低コストでできます。

第二に、区別可能なレイヤーとして網膜の神経構造を編成し、各層が神経のアーキテクチャの特定の要素を表します。インスタンス、GC IPL を表す細胞体と樹状突起 Rgc の、視神経は特に、Rgc の軸索を表す間 GC IPL など視神経、網膜の神経層の正確な分界を得られる高度なセグメンテーション アルゴリズム33,97、およびマニフェストの神経細胞アーキテクチャの歪みを簡単に検出できるよう、認知症病理。

第三に、網膜像の客観的、半自動化、および標準化された評価が計算機援用解析プログラムを使用可能になりました。このプロトコルで示すように、コンピューターによる解析プログラム自動的に眼底写真で撮影した網膜血管をトレースでき、容器などの網膜血管パラメーターのスペクトルを測定トレース結果に基づいて口径、大枝、フラクタル ディメンション、および分岐角度。年生だけ容器トレースの精度を確認し、必要に応じて、調整不適切な容器トレースに必要なトレース プロセス中に手動で。以前の研究では、intragrader と intergrader の信頼性が高い49への穏健派を報告しています。同様に、10 月組み込み解析アルゴリズムも自動的に GC IPL と視神経の厚さのパラメーターを測定でき標準年齢をマッチさせたデータベース98と結果を比較します。眼底イメージングの半自動の性質は、各学年生から必要な作業量を減らすことによって測定の効率と一貫性を向上するのに役立ちます。年生も急速に測定し、あまり高度な眼科や神経学的な知識を習得することがなく網膜のパラメーターの解釈のスキルをマスターできます。したがって、眼底イメージングはいついての設定で簡単に適用できます。

最後に、網膜イメージング技術が今のイメージの数ミクロンの解像度で網膜従来ニューロ イメージング技術とを達成することができますよりも桁違いに少なくともであります。例えば、スペクトル ドメイン oct の検討することができます今軸高解像度 3 次元ボリュームで網膜のイメージ (例えば数ミクロン) と高度な再現性99,100,101 ,,102103,104,105。これにより、直接可視化・定量化 RGC 軸索を含む網膜、CNS の眼の拡張子の微妙な変化。認知症と微小血管の変化間の関連付けには、網膜の血管のパラメーターを測定することによって直接評価できます。

撮影一緒に、網膜イメージングは脳血管系と神経構造イメージング技術、眼底イメージングが研究する相補的なアプローチを提供することが示唆している現在の脳とは異なるユニークな情報を収集できます、認知症9,35,58,68,106,107,108の病理学。

メソッドの制限事項
眼底イメージングは、血管と神経網膜の8,109構造の定量化を視覚化してますます人気のある方法です。しかし、このプロトコルの読者は、批判的に結果を解釈するために潜在的な限界を認識する必要があります。

まず、眼底写真、OCT 画像の品質は、眼の要因の範囲によって影響を受けます。例えば、屈折異常と軸長の変化倍率、したがって網膜血管径110の明白な大きさがあります。(例えば眼底、無散、手持ち型の相違網膜色素沈着、メディアの不透明度、写真技術、カメラの存在で、画像品質 (例えば明るさ、フォーカス、およびコントラスト) が生じることも変化と影響測定111,112,113,114,115,116の追加のソース。さらに、画像集録の延長動きの工芸品が高齢被験者の一般的な可能性があります。

第二に、網膜の血管や神経の建築は多くの全身および局所の病理学プロセスによって影響を受けます、こうしていくつかの網膜症状は特定の疾患に固有ではありません。例えば、網膜細動脈狭窄と相関している全身の末梢血管収縮、高血圧、網膜静脈拡張と内皮機能不全、炎症、血管低酸素症117、相関している中心血管疾患118と糖尿病性網膜症119などの疾患。その他の神経変性疾患、多発性硬化症、パーキンソン病、緑内障の10では、視神経の間伐は観察されるも。また、認知症99,120なし Rgc とその軸索の加齢に伴う減少があります注目すべきです。

第三に、網膜の変化と認知症の関係は決定的なままです。たとえば、広告のより小さい容器の口径の関連付けは、ウィリアムズによってレプリケートされていません。48心血管因子を交絡を調整した後は59、および狭い眼底口径シンガポール眼疾患疫学プログラム研究された広告と関連付けも失われました。また、水腫が増加し、広告で眼底の大枝が47,59を観察しても一貫していません。認知症と眼底のフラクタル次元の関連は完全に調整されたモデルで失われたことも注意します。"xref"> 59。

第四に、この段階でコンピューターによる解析プログラムは、のみ半自動訓練生49,121によって手動での調整を必要とします。でも次の標準化されたプロトコルのマニュアル入力される網膜の測定の追加の変動があります。

メソッドの将来のアプリケーション
中枢神経系の他の部分に網膜とその類似のアクセシビリティを考えると、網膜は、優れた「ウィンドウ」認知症の脳血管と神経構造に及ぼす影響を研究するためです。認知症は血管プロセス84,85,86,87,88,89,90,122 を巻き込む今思われているので、イメージングおよび定量化のプロトコルを使用して網膜の血管も、認知症10,35,58 (対大血管障害の病因学) 微小血管の病因への新しい洞察,106,108,123と異なる認知症サブタイプに関する我々 の理解を容易にします。

さらに、眼底イメージングは、臨床的に診断された広告を確認し、病気の進行や治療への反応を監視する、認知症の臨床診断やリスク評価を容易にするために臨床現場で使用可能性があります可能性があります。同様網膜の変更で反映されるかもしれません、神経および血管の変化、大脳皮質の萎縮、認知機能の低下の出現よりずっと早く発生すると集団検診で眼底イメージングの応用は特に興味をそそられる124,125一貫して、研究は軽度認知障害 (MCI) 患者の視神経と GC IPL の厚みが減った示されている広告健康管理が患者の視神経と GC IPL の厚さの違いで比較した場合。MCI や広告、統計的に有意な8、その視神経の菲薄化を示唆、GC IPL は AD の病理学の初期イベント。ただし、網膜イメージング対策と認知症の間の関連の強さは控えめなだけ、広告のいくつかの網膜相関されていない一貫して観察される8,47,48,59,109。 このプロトコルを広告の前臨床診断で眼底イメージングの臨床的有用性を評価する大規模なコホートでより前向き臨床研究で採用可能性のあることができます。

網膜イメージング超広視野眼底イメージングなど 10 月血管造影技術の最近の進歩によって、網膜から詳細情報を入手することができ。イメージング技術と、共焦点レーザー顕微鏡楕円凹面鏡と組み合わせての原理に基づく超広視野網膜が最大 200o瞳孔拡張126 なしの単一のイメージの網膜を取り込むことができます。、127。これにより全体的な網膜血管17の詳細があります周辺の網膜病変のより広範な評価です。それは、超広視野眼底イメージングが血管セグメンテーションと幅推定128で十分な性能を達成できることが報告されています。さらに、10 月血管造影の発明、認知症に関連する微小血管の変化のより多くの情報を提供するかもしれない網膜の毛細血管網の染料ベースのマッピングができます。画像解析法の観点からより多くの研究は、これらの新規画像モダリティで撮影した画像を分析するその他の画像処理とツリー トポロジ推定129, などの定量法を探索する必要です。

Figure 13
図 13: 眼底イメージングはにおける血管・神経認知症に関連付けられている潜在的に貴重なツールです。認知症は神経細胞傷害と脳内の小血管疾患に関連付けられてそれが提案されています。中枢神経系の延長、網膜は脳と顕著な類似点を共有しているこれらの病理学的変化は、網膜神経細胞および血管損害賠償として網膜に反映可能性があります。このプロトコルを使用すると、網膜の神経細胞の変化を容器口径と血管網の変化として網膜の血管の変化を定量化することができます。 しながら光コヒーレンストモグラフィ (OCT) を使用して GC IPL と視神経の厚みの変化として定量化することができます。眼底写真とコンピューターによる解析プログラムを使用して、パラメーター。眼底所見と認知症の関係を勉強して可能性があります認知症の病理に新しい洞察力を提供して、潜在的に、診断とリスク評価に役立ちます。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください

このプロトコルでは、網膜イメージング技術 (図 13) を使用して認知症を勉強する非侵襲的、定量的、半自動化された方法について説明します。網膜や脳、網膜のイメージングとその堅牢な団体のアクセシビリティを考慮したが痴呆に新たな洞察を提供して、潜在的に、認知症の診断とリスク評価に役立ちます。ただし、この段階で報告された団体は、物議を醸すされさらなる研究眼底イメージングの潜在的な有用性を評価するために必要です。また、徹底した臨床評価が認知症の評価に不可欠である注意する必要があります。

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Disclosures

コンピューティングの学校、シンガポール国立大学のテクニカル サポートに感謝したいと思います。

Acknowledgments

潜在的な金融関係に関する著者の Y. ウォンはこの記事で使用されるシンガポール I 容器評価 (シヴァ) プログラムの共同発明者です。

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Non-mydriatic Retinal Camera  Topcon, Inc, Tokyo, Japan TRC 50DX  N/A
Singapore I Vessel Assessment Program National University of Singapore Version 4.0 N/A
CIRRUS HD-OCT  Carl Zeiss Meditec, Inc, Dublin, CA Model 4000 N/A
Mydriatic Agents  N/A N/A Prepared from 1% tropicamide and 2.5% phenylephrine hydrochloride

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