Med hjälp av Retinal Imaging att studera demens

Medicine

Your institution must subscribe to JoVE's Medicine section to access this content.

Fill out the form below to receive a free trial or learn more about access:

 

Summary

Näthinnan har framträdande likheter med hjärnan och utgör därmed ett unikt fönster för att studera vaskulatur och neuronala struktur i hjärnan icke-invasivt. Det här protokollet beskriver en metod för att studera demens med retinal imaging tekniker. Denna metod kan potentiellt stöd i diagnos och riskbedömning av demens.

Cite this Article

Copy Citation | Download Citations

Chan, V. T., Tso, T. H., Tang, F., Tham, C., Mok, V., Chen, C., Wong, T. Y., Cheung, C. Y. Using Retinal Imaging to Study Dementia. J. Vis. Exp. (129), e56137, doi:10.3791/56137 (2017).

Please note that all translations are automatically generated.

Click here for the english version. For other languages click here.

Abstract

Näthinnan erbjuder en unik ”fönster” för att studera patofysiologiska processer av demens i hjärnan, eftersom det är en förlängning av det centrala nervsystemet (CNS) och delar framträdande likheter med hjärnan i form av embryologiska ursprung, anatomiska funktioner och fysiologiska egenskaper.  Vaskulära och neuronala strukturen i näthinnan nu kan enkelt visualiseras och icke-invasivt med retinal imaging tekniker, inklusive fundus fotografi och optisk koherenstomografi (OCT) och kvantifieras halvautomatiskt med hjälp datorstödd analysprogram. Studera associationerna mellan vaskulär och neuronala förändringar i näthinnan och demens kan förbättra vår förståelse av demens och potentiellt stöd i diagnos-och riskbedömning.  Detta protokoll syftar till att beskriva en metod för att kvantifiera och analysera retinala blodkärlen och neuronala struktur som är potentiellt förknippas med demens. Detta protokoll också ger exempel på retinala förändringar hos patienter med demens, och diskuterar tekniska problem och nuvarande begränsningar av retinal imaging.

Introduction

På grund av ökningar av medellivslängden, demens har blivit ett stort medicinskt problem, bidrar till betydande sociala och ekonomiska hälsa belasta globalt1,2,3,4,5. Idag, utvecklar en person i Förenta staterna Alzheimers sjukdom (AD), den vanligaste formen av demens, var 66 s6. Det har uppskattats att 115 miljoner personer fram till år 2050, kommer att påverkas av AD7.

Näthinnan erbjuder en unik ”fönster” för att studera demens på grund av dess liknande anatomiska och fysiologiska egenskaper med hjärnan. När det gäller kärlsystemet, retinal arterioler och venoler, mäta 100 till 300 µm i diameter, dela liknande funktioner med cerebral små kärl, som slutet arterioler utan anastomoser, barriärfunktion och auto-förordning8, 9. När det gäller neuronala struktur, retinal ganglieblockerande celler (RGCs) dela typiska egenskaper med nervceller i det centrala nervsystemet (CNS) 10. RGCs kopplas tydligt med hjärnan som de bildar synnerven och projektet visuella signalerna från näthinnan till den laterala geniculate kärnan och den superior colliculus. Synnerven, liknar många neuronala fibrer i CNS, är myeliniserade av oligodendrocyter och ensheathed i meningeal lager. Noterbart är en förolämpning mot synnerven kan resultera i liknande respons som observerats i andra CNS axoner, såsom retrograd och anterograd degeneration av axon, ärrbildning, myelin destruktion, sekundära degeneration och en onormal nivå av neurotrofa faktorer och signalsubstanser11,12,13,14. Utseendet på visuella symptom hos vissa AD-patienter kan också förklaras av de robusta associationerna mellan näthinnan och hjärnan15,16. Det har därför föreslagits att näthinnan kan avspegla de patologiska processerna av demens i hjärnan och retinal imaging kan användas för att studera demens.

Den retinala blodkärlen och neuronala struktur kan nu visualiseras icke-invasivt med retinal imaging tekniker. Till exempel retinal ögonbotten fotografier kan fångas med hjälp av fundus kameror, och egenskaperna hos den retinala kärl (t.ex. fartyg kaliber, tortuosity och fraktal dimension) kan då kvantifieras med datorstödd analys program. Dessutom parametrar av retinal neuronala struktur (till exempel tjocklek ganglion cell-inner plexiform lagret [GC-IPL] och retinala nervfiber skikt [RNFL]) kan också mätas med hjälp av optisk koherenstomografi (OCT) och kvantifieras med hjälp av inbyggt algoritmer för analys.

Med tanke på betydelsen av retinal imaging att studera demens, syftar detta protokoll till att beskriva en metod för imaging och analysera retinala blodkärlen och neuronala struktur i vivo som använder retinal imaging tekniker. Detta protokoll också ger exempel på retinala förändringar hos patienter med demens, och diskuterar tekniska problem och nuvarande begränsningar av retinal imaging.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

alla metoderna som beskrivs här har godkänts av en lokal klinisk forskningsetisk kommitté i Hong Kong.

Obs: enkelhet, den utrustning som förtecknas i Tabell av material används för att illustrera förfarandena för retinal imaging och efterföljande analys. Mätning av retinala vaskulära parametrar åskådliggörs med hjälp av Singapore I fartyget bedömning program (Shiva) 17 (Version 4.0, National University of Singapore, Singapore). Det bör dock noteras att en annan uppsättning av utrustning kan antas som de underliggande principerna fortfarande liknande.

1. förbereda betvingar för Retinal Imaging

  1. vidgas betvingar ’ eleverna med en mydriatiska agent. Vänta minst 15 minuter att upprätta tillräckligt elev dilatation.

2. Mäta Retinal vaskulär parametrar från ögonbotten fotografier med en datorstödd analysprogram

Figure 1
figur 1: Schematiskt diagram visar förfarandena för mätning av retinala vaskulära parametrar. (A) erhålla optic-skiva-centrerad ögonbotten fotografier med en fundus kamera. figur 1A och figur 2A är två ögonbotten fotografier med optimal kvalitet. (B) överföra ögonbotten fotografier till molnbaserade servern och ange relevant undersökning detaljer, inklusive bild konverteringsfaktorn (ICF). Andra datorstödd analysprogram använda icke-moln-baserade metoder för att organisera och lagra bilder. (C) öppna fundus fotografiet i datorstödd analys programmet. (D) Markera placeringen av synnervspapillen center, och (E) be programmet att automatiskt detektera kanten av synnervspapillen och placera en mätning rutnät. (F) konstruera fartyg tracings baserat på fartyget stigar, och låg fartyget täcker för att uppskatta diametrarna av fartygen. (G) justera den felaktiga fartyget tracings och fartyget täcker manuellt. (H) åtgärd ett spektrum av retinala vaskulära parametrar, inklusive fartyg kalibrar, tortuosity, fraktala dimensionen och bifurkation. (D) steg för steg (F), och (H) kan utföras automatiskt av vissa datorstödd analysprogram. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

  1. Fånga ögonbotten fotografier med en fundus kamera.
    1. Tur på ögonbotten kameran och lanseringen den bild fånga program på datorn. Vila hakan av ämnet ordentligt på chinrest med pannan mot huvudet bandet. Flytta manöverspaken till rikta ljusstrålen ordentligt till ämnet ’ s elev.
    2. Justera belysning punkter tills båda visas minsta på båda sidor i sökaren. Flytta extern fixering målet att vägleda föremål ’ s ögon tills den optiska skivan är i mitten av sökaren och regionerna av intresse (ROI) är väl inom gränserna. Justera fokuseringsknappen att fokusera på näthinnan.
    3. Med ämne ordentligt titta på målet för extern fixering och säkerställa föremål ’ s ögon är inte fyllda med tårar.
    4. Tryck på avtryckaren för att ta en bild ( figur 1A).
    5. Kontrollera kvaliteten på ögonbotten fotot tagits, med figur 2A som standard. Kassera bilden och upprepa bild förvärvsprocessen (dvs steg 2.1.1 till 2.1.4) om eleven är dåligt vidgade ( figur 2B), den optiska skivan inte är i mitten av bilden ( figur 2 c), eller bilden är ur fokus ( figur 2D).
    6. Spara bilden i TIFF-format med graderbara upplösning (dvs. cirka 3000 pixlar x 2,000 pixlar, på mer än 150 dpi).
      Obs: Protokollet kan pausas här.
    7. Upprepa steg 2.1.1 till 2.1.6 införskaffa ögonbotten fotografier till andra ämnen.
    8. Välj ett urval på 10% av bilder slumpmässigt och Mät höjden på optiska skivor i dessa bilder ( figur 3). Beräkna bilden konverteringsfaktorn (ICF) med hjälp av formeln:
      ICF = 1 800 µm / (genomsnittliga pixelhöjd av optiska skivor bilder samplas).
    9. Överföra tagna ögonbotten fotografier till molnbaserade servern och ange relevant undersökning detaljer, inklusive bild konverteringsfaktorn (ICF) ( figur 1B).
      Obs: Protokollet kan pausas här. Andra datorstödd analysprogram använda andra icke-moln-baserade metoder för att organisera bilder och registrera ICF.

Figure 2
figur 2: ögonbotten fotografier med optimal och suboptimal kvalitet. Bildkvaliteten på en fundus fotografiet måste kontrolleras omedelbart efter bild förvärv, eftersom bildkvaliteten direkt påverkar den efterföljande värderingen av retinala vaskulära parametrar. Bilden ska kasseras om en av dessa artefakter observeras. Dessa bilder fångades med en 50° fundus kamera. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 3
figur 3: beräkning av bilden konverteringsfaktorn (ICF). För att beräkna ICF, Välj slumpmässigt ut ett urval med 10% av bilder från studien (steg 1). Sedan mäta höjden av optiska skivor (i pixlar) från bilderna provtas (steg 2). Beräkna ICF med hjälp av formeln: ICF = 1800 µm / (genomsnittlig pixelhöjd av optiska skivor samplade bilder), där 1800 µm är ungefär höjden av en normal synnervspapillen (steg 3). Eftersom förstoring effekt och bildupplösning skiljer sig från kamera till kamera, är det nödvändigt att beräkna en korrekt ICF för varje kamera som används. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

  1. Öppna fundus foto i en datorstödd analysprogram. Konstruera fartyg tracings och låg fartyget skal för den retinala blodkärlen.
    Obs: I det här avsnittet används programmet SIVA att illustrera förfaranden. SIVA programmet kan dock ersättas av andra tillgängliga datorstödd analysprogram. Dessutom steg 2.2.2 till 2.2.3 utförs automatiskt av vissa datorstödd analys program när en fundus fotografi är öppnade (dvs steg 2.2.1).
    1. Öppna fundus foto med datorstödd analysprogram ( figur 1 c).
    2. Markera platsen för stadens synnervspapillen ( figur 1 d).
      1. Klicka på den “ OD Center ” knappen på panelen funktionen vänster, muspekaren kommer att ersättas av en grön cirkel.
      2. Flytta den gröna cirkeln i mitten av den optiska skivan (OD) och Vänsterklicka för att fixa cirkeln.
      3. Be programmet att automatiskt placera en mätning rutnät, konstruera fartyg tracings och lay fartyget täcker ( figur 1E och 1F).
        Obs: Fartyget täcker är mätning linjer som uppskattar de inre lumina av fartygen ungefärlig bredd.
        1. Klicka på den “ hitta OD ” knappen för att uppmana programvaran för att upptäcka OD fälgen och placera fyra koncentriska cirklar som mätning rutnät, baserat på positionen för stadens OD.
        2. Klicka på den “ processen ” knappen för att inleda processen automatisk fartyg spårning.
  2. Justera Felaktiga fartyget tracings manuellt. Påbörja inspektionen från 12 o ’ klocka position i en medsols sätt att se till att alla fartyg tracings kontrolleras.
    1. Kontrollera att den optiska skivan identifieras korrekt och rutnätet mätning är korrekt placerad. Justera rutnätet mätning manuellt följande steg 2.2.2 till 2.2.3, om den innersta cirkeln inte exakt beskriva synnervspapillen fälgen ( figur 4A).
    2. Vänster Klicka för att markera fartyget tracing(s) märkt med felaktiga fartygstyp (arterioler och venoler) och klicka på den “ fartyg (T) YP ” knappen Ändra farkosttyp.
      Obs: Arterioler är märkta i rött och venoler märks i blått. Arterioler kan skiljas från venoler baserat på deras fysiologiska skillnader. Till exempel är venoler generellt mörkare i färgen och bredare än arterioler. Fartyg med samma fartygstyp vanligtvis inte korsar varandra.
    3. Extend ofullständig fartyget tracings följande steg 2.3.3.1 till 2.3.3.2 ( figur 4B).
      1. Använd markören att klicka på den distala änden av ofullständig fartyg spårning. Vänster klicka på punkter längs sökvägen fartyget att förlänga fartyg spårning.
      2. Stoppa spårning processen när den distala änden av fartyget nås. Stoppa spårning på den yttersta vita cirkeln om den distala delen av fartyget faller utanför rutnätet mätning (se figur 4B).
    4. Justera fartyget tracings om fartyget sökvägar inte spåras korrekt på webbplatsen crossover ( figur 4 c).
      1. Klicka på “ Välj ”-knappen och sedan klicka på felaktiga peka av fartyg spårning. Klicka på den “ Brea(k) Seg ” knappen för att koppla bort fartyg spårning vid den punkt som valts. Välj det frånkopplade segmentet och klicka på den “ (Del) Seg ” knappen Ta bort den.
      2. Åter bygga ett nytt fartyg spårning använder steg 2.3.3.1 och 2.3.3.2.

Figure 4
figur 4: vanliga fel av auto-spårning. Automatisk fartyg spårning är inte helt korrekt och manuella justeringar krävs för att säkerställa riktigheten av mätning. Denna siffra visar vanliga fel av auto-spårning och visar optimalt resultat efter manuella justeringar. (A), stadens synnervspapillen markeras felaktigt och detta leder till avvikelse av rutnätet mätning som kan påverka de efterföljande mätningarna. Den innersta cirkeln av rutnätet mätning bör helst beskriva synnervspapillen fälgen. (B) ofullständig fartyg spårning kan leda till felaktiga mätning av fraktal dimension, tortuosity, etc. fartyget sökvägen bör spåras fram till slutet av fartyget. Om den distala delen av fartyget faller utanför rutnätet mätning, kan spårning stoppas på den yttersta vita cirkeln. (C) fartyget tracings på crossover platser är föremål för en högre tendens att felet och kräver därför särskild uppmärksamhet. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

  1. låg fartyget covers på alla fartygssegment och avaktivera den felaktiga täcken manuellt.
    1. Klicka på den “ hitta täcker ” knappen för att lägga fartyget covers på alla fartygssegment automatiskt.
    2. Kontrollera om alla fartyg covers är korrekt placerade. Vänsterklicka och dra markören för att inaktivera fartyget täcker om täcken inte lade vinkelrätt mot kärlväggen ( figur 5A), fartyget sökvägen skyms av ett annat fartyg ( figur 5B), eller täcker överskatta eller underskatta bredden på fartyget lumen ( figur 5 c).

Figure 5
figur 5: Felaktiga fartyget täcker. Denna figur visar exempel på felaktiga fartyget omslag som ska inaktiveras och uteslutna från den efterföljande värderingen. Fartyg omfattar bör inaktiveras om de inte är vinkelrät mot fartyg (A). Dessutom fartyget täcker bör även inaktiveras om fartyget spåras döljs under ett annat fartyg (B) eller fartyget täcker inte kan företräda ungefärlig bredd av fartyget (C). Klicka här för att se en större version av denna siffra.

  1. mäta retinal vaskulär parametrar från de fartyget tracings och fartyget täcker
    Obs: steg 2.5 utförs automatiskt av en datorstödd analysprogram.
    1. Etikett området 0,5-1,0 skivan diametrar från synnervspapillen marginalen som zon B och området 0,5-2,0 skiva diametrar från synnervspapillen marginalen som zon C 18 ( figur 6A), enligt den modifierade protokoll av åderförkalkning Risk i samhällen (Ulf) studera 19.
    2. Åtgärd retinal vaskulär kaliber från både zon B och zon C, med en allmänt antagna metod som ändras från Ulf studera 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 ( figur 6B).
      1. Mäta längder av fartyget täcker i de sex största arterioler och de sex största venoler att uppskatta retinala kärl kalibrar.
      2. Sammanfatta retinal arteriolär och venular kalibrar som centrala retinal artär motsvarande (CRAE) och central retinal ven motsvarande (CRVE) respektive 17, använder den reviderade Knudtson – Parr-Hubbard formel 18 , 19.
    3. identifiera alla fartyg i zon C med en bredd > 40 µm. beräkna den retinala arteriolär och venular tortuosity från integralen av totala kvadrerade krökning längs de fartyget tracings och normalisera värdet med den totala båglängd, bugande och punkter böjningsformer 27 , 28.
    4. Beräkna totalen, arteriolär, och venular fraktala dimensioner från zon C, med hjälp av den etablerade “ box-räkna metod ” 29 , 30 , 31.
      1. Dela upp bilden i en serie lika stora kvadrater.
      2. Räkna antalet lådor som innehåller ett avsnitt av de fartyget tracings.
      3. Upprepar du processen med hjälp av en serie lika stora rutor med olika storlekar.
      4. Rita logaritmen av antalet lådor som innehåller de fartyg tracings mot logaritmen av storleken på rutorna, och beräkna slutta av den resulterande linjen, detta är den fraktala dimensionen.
    5. Identifiera fartyg med första bifurcation i zon C och beräkna vinklarna (θ) öppningsvinkel mellan de första två dotter fartyg 32 ( figur 6 c). Beräkna medelvärdet för att få den genomsnittliga förgrening vinkeln.
    6. Beräkna förgrenade koefficienten från zon C med hjälp av formeln:
      (d 1 2 + d 2 2) / d 0 2, där d 0 är den genomsnittliga stammen kalibern och d 1 och d 2 är medelvärdet gren kalibrarna ( figur 6 c).
  2. Stäng fönstret sortering. Klicka på “ skicka ” i popup-dialogrutan för att överföra graderade bilden till molnbaserade servern och spela in parametrarna för automatiskt uppmätta retinala vaskulära.

Figure 6
figur 6: kvantifiering av retinal vaskulatur. (A) zon B (definierat som 0.5-1.0 skiva diametrar från skivan marginalen) används för att mäta fartygets kalibrar av zon B enligt åderförkalkning risken i gemenskapernas studie. Zon C (definierat som 0.5-2.0 skiva diametrar från skivan marginalen) används för att mäta fartygets kalibrar av zon C och ett spektrum av retinal vaskulär nätverksparametrar (såsom tortuosity, fraktal dimension och bifurkation). (B) fartygets covers är mätning linjer som används för att uppskatta den retinala kärl kalibrar (eller diametrar). Felaktiga fartyget täcker bör uteslutas manuellt från mätningen. (C) mäter för alla fartyg som har sin första bifurkation inom zon C, programmet automatiskt förgrenade vinklarna (θ) i första bifurkation. Dessutom förgrenade koefficienten beräknas med formeln: förgrening koefficient = (d 1 2 + d 2 2) / d 0 2, där d 0 är stammen kaliber, och d 1 och d 2 är gren kalibrarna. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

3. bedöma tjockleken på GC-IPL och RNFL

Figure 7

figur 7: principskiss som visar förfarandena för att mäta RNFL och GC-IPL tjocklek. Optisk koherenstomografi (OCT) kan användas för att mäta tjocklekar av ganglion celler-inner plexiform lagret (GC-IPL) och retinal nerve fiber lagret (RNFL). (A, B) Mäta de GC-IPL och RNFL tjocklekar med hjälp av inbyggt “ macular kub ” och “ synnervspapillen kub ” skanning protokoll respektive. (C, D) Kontrollera bildkvaliteten omedelbart efter bild förvärv. Kassera bilden och upprepa genomsökningen om signalstyrkan är mindre än 6 eller rörelse artefakter upptäcks. (E, F) Då, snabb inbyggd analys programmet att automatiskt analysera scan resultatet och generera en rapport för tolkning. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

  1. Utföra bild förvärvandet använder optisk koherenstomografi (OCT).
    1. Öppna programmet OCT och välj den “ Macular kub ” skanning protokoll för att starta en ny macular scan ( figur 7A).
    2. Leta upp Eleven i iris visningsområdet genom att justera chinrest. Sänka belysningen om eleven är alltför litet.
    3. Klicka på den “ autofokus ” knappen och sedan den “ optimera ” för att förbättra bildkvaliteten.
    4. Instruera föremål att blinka några gånger omedelbart innan du börjar skanna.
    5. Klicka på den “ Capture ” knappen för att starta genomsökningen när den gränsen som omger knappen blir grön. Instruera föremål att fokusera på målet för visuell fixation under bild förvärv att undvika rörelse artefakter.
    6. Granska scan kvaliteten med hjälp av figur 7 c som standard. Kassera scan resultatet och upprepa genomsökningen om signalstyrkan är mindre än 6 ( figur 8A), eller rörelse artefakter upptäcks (indikeras av diskontinuitet av blodkärl) ( figur 8B).
    7. Spara scan resultatet.
    8. Upprepa steg 3.1.1 till 3.1.7 för ett annat öga.
    9. Utföra en synnerven huvud genomsökning med det “ Optic Disc kub ” skanning protokoll följande steg 3.1.2 till 3.1.9 ( siffror 7B och 7 D).

Figure 8
figur 8: optimala resultat av optisk koherenstomografi. Gemensamma suboptimala resultat av den optisk koherenstomografi (OCT) innehåller (A) dålig signalstyrka (hållfasthetsvärdet < 6), och (B) rörelse artefakter. Skanningskvaliteten bör ses över omedelbart efter bild förvärv och genomsökningen bör upprepas om dessa föremål påträffas. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

  1. Generera en analys utskrift av tjockleken makulaödem GC-IPL.
    1. Välj de “ Macular kub ” Skanna register över båda ögonen i gränssnittet analys.
    2. Klicka på den “ Ganglion Cell OU analys ” att initiera automatisk analys algoritm för att bedöma GC-IPL tjockleken av sökningen ( figur 7E).
      Obs: Steg 3.2.2 fylls i automatiskt av analys algoritmen.
      1. Generera en 14.13 mm 2 fovea-centrerad elliptiska annulus som har horisontella inre och yttre radier 0,6 mm och 2.4 mm, respektive, och vertikala inre och yttre radier 0,5 mm och 2,0 mm, respektive.
        Obs: Storleken och formen av elliptiska annulus överensstämmer nära med makulaödem anatomi och således motsvarar det område där RGCs är tjockast i normala ögon 33 , 34. Området innanför den inre ringen av annulus inte mäts, som GC-IPL i detta område är mycket tunn.
      2. Segmentet den yttre gränsen av RNFL och den yttre gränsen av det inre plexiform lagret (IPL) att hitta GC-IPL ( figur 9).
      3. Mäter Genomsnittligt, minimum och sex sektoriella (superotemporal, överlägsen, superonasal, inferonasal, sämre, inferotemporal) tjocklekar för macular GC-IPL inom fovea-cenrerade elliptiska annulus.
      4. Jämföra de uppmätta GC-IPL tjocklekar till enheten ’ s interna normativa åldersmatchade databas och generera en avvikelse karta och kartan betydelse
      5. Rapportera mätresultaten en analys utskriften.
    3. Spara analys utskriften i formatet .pdf.

Figure 9

figur 9: näthinnans skikt används för den bedömning av retinal neuronala struktur. Retinal nerve fiber lagret (RNFL) mäts med synnerven huvud (ONH) algoritm medan ganglion cell-inner plexiform lagret mäts med ganglion cell analys (GCA) algoritm. ONH algoritmen segment RNFL att mäta tjockleken på RNFL inre och yttre gräns. GCA algoritmen upptäcker den yttre gränsen av det retinala nervfiber lagret (RNFL) och det inre plexiform lagret (IPL) att ge kombinerade tjockleken av lagrets ganglion-cell (GCL) och IPL. Tjockleken av GCL och IPL mäts tillsammans, eftersom gränsen mellan GCL och IPL är anatomiskt otydligt. Kombinerade tjockleken av GCL och IPL (dvs GC-IPL) är dock fortfarande vägledande hälsa RGCs. vänligen klicka här för att visa en större version av denna Figur.

  1. generera analys utskriften RNFL tjocklek ( figur 7F).
    1. Välj de “ Optic Disc kub ” Skanna register över båda ögonen i gränssnittet analys.
    2. Klicka på den “ ONH och RNFL OU analys ” att initiera automatisk analys algoritm för att bedöma RNFL tjocklek genomsökningen.
      Obs: Åtgärder 3.3.2.1 till 3.3.2.6 kan utföras automatiskt av analys algoritmen.
      1. Mäta tjockleken RNFL vid varje genomsökning och generera en RNFL tjocklek karta.
      2. Identifiera den optiska skivan genom att upptäcka en mörk fläck nära mitten av sökningen som har en storlek och form överensstämmer med spänna av en optisk skiva
      3. Placera en mätning rutnät av 3.46 mm i diameter runt den optiska skivan på RNFL tjocklek kartan.
      4. Mått och beräkna de globala, fyra-kvadranterna (temporal, överlägsen, nasal och sämre), och tolv-klocka-timme parapapillary RNFL tjocklekar av rutnätet mätning.
      5. Jämföra de uppmätta RNFL-tjocklekar till enheten ’ s interna normativa åldersmatchade databas och generera en avvikelse karta och kartan betydelse.
      6. Rapportera mätresultaten en analys utskriften.
    3. Spara analys utskriften i formatet .pdf.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Figure 10
Figur 10: Ett exempel som visar skillnaderna i näthinnans kärl mellan en normal individ och en annons angående. Jämfört med normal föremål, fundus fotografi av AD föremål visade smalare fartyget kalibrar (CRAE i zon B, 116,4 µm vs. 156,4 µm; CRVE i zon B, 186.9 µm vs. 207,5 µm; CRAE zon C, 138.5 µm vs. 165,8 µm; CRVE i zon C, 206,6 µm vs. 232,2 µm), mindre retinal vaskulär fraktala dimensioner (totala fraktala dimensionen, 1.472 vs. 1.517; arteriolär fraktala dimensionen, 1.246 vs. 1.316; venular fraktala dimensionen, 1.253 vs. 1.273) och högre retinala vaskulära tortuosities (arteriolär tortuosity [104], 0,61 vs. 0,48; venular tortuosity [104], 1,41 vs. 0,50).  Dessa bilder var tagna med en 50-graders fundus kamera och analyserades med metoden som beskrivs i protokollet. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Tolkning av retinala vaskulära parametrar: Med våra protokoll, kan retinal vaskulär parametrar mätas från ögonbotten fotografier. Dessa parametrar indikerar status för den retinala blodkärlen, som kan i sin tur speglar liknande förändringar i den cerebrala kärl. Figur 10 visar ögonbotten fotografier erhållits från ett AD-ämne och en hälsosam ämne. De retinala vaskulära parametrar redovisas i tabell 1 mättes från dessa ögonbotten fotografier med metoden som beskrivs i detta protokoll.

AD Normal
CRAE zon B (µm) 116,4 156,4
CRVE av zon B (µm) 186.9 207,5
CRAE zon C (µm) 138,5 165,8
CRVE av zon C (µm) 206,6 232.2
Totala fraktala dimensionen 1.472 1.517
Arteriolär fraktala dimensionen 1.246 1.316
Venular fraktala dimensionen 1.253 1.273
Arteriolär Tortuosity (x104) 0,61 0,48
Venular Tortuosity (x104) 1,41 0,50
Arteriolär förgrenade koefficient 2.43 1,49
Arteriolär förgrening vinkel (grader) 67,17 81.16
Venular förgrenade koefficient 1,42 1,62
Venular förgrening vinkel (grader) 60.11 73.19

Tabell 1: skillnader i Retinal vaskulär parametrar mellan ett AD-ämne och en normal individ. De retinala vaskulära parametrarna mättes från ögonbotten fotografier visas i figur 10. Jämfört med normal föremål, AD föremål visade minskningar i fartyget kalibrar (dvs CRAE och CRVE) och fraktala dimensionen, men visade en ökning i tortuosity. Dessutom avvikit de förgrenade vinklar och förgrenade koefficienter av AD betvinga också från respektive optimala värden.

Retinala kärl kalibrar
Jämfört med normal föremål, fundus fotografiet av AD betvinga (figur 10) visade minskningar i både CRAE och CRVE i zon C (138.47 µm och 206.61 µm, respektive), jämfört med friska föremål (165.82 µm och 232.22 µm, respektive).  Den CRAE och CRVE sammanfattar retinala kärl kalibrarna, som ungefärlig bredd inre lumen i näthinnans arterioler och venoler, respektive. Därför sänkningar CRAE och CRVE indikerar generaliserade förträngning i både retinal arterioler och venoler och föreslår mikrovaskulära dysfunktion35.

Retinal vaskulär nätverksparametrar
För det första de retinala arteriolär och venular tortuosities av AD betvinga (0.613 x 10-4 och 1,41 x 10-4, respektive) var högre än för normala föremål (0,476 x 10-4 och 0,501 x 10-4, respektive). De högre vaskulär tortuosities visar att de retinala kärl allmänhet rakare i AD ämnet.

För det andra AD föremål också hade minskat retinal fraktala dimensioner (totala fraktala dimensionen, 1.472; arteriolär fraktala dimensionen, 1.246; venular fraktala dimensionen, 1.253) jämfört med friska föremål (totala fraktala dimensionen, 1.517; arteriolär fraktala dimensionen, 1.316; venular fraktala dimensionen, 1.273). Eftersom fraktala dimensioner representerar ”globala” åtgärder som sammanfattar den retinala vaskulära network30 förgrening komplexitet, visar minskad fraktala dimensioner att den retinala blodkärlen mindre komplicerad AD föremål.

För det tredje, de flesta retinal bifurkation parametrar i AD ämnet avvikit från det optimala värdet. Specifikt, arteriolär och venular förgrenade vinklarna i AD föremål (67.17° och 60.109°, respektive) var längre bort från optimala värden, som är cirka 75o 36, jämfört med normala föremål (81.16 ° och 73.19 °, respektive). Dessutom avvikit arteriolär förgrenade friktionskoefficienten AD föremål (2.432) också allvarligt från det optimala värdet, som är ca 1,2636. Detta innebär en ökning i total tvärsnittsarea över de bifurkationer37.

Tolkning av Retinal neuronala parametrar
Med våra protokoll, borde man kunna få två analys utskrifter visar de genomsnittliga och sektoriella tjocklekar RNFL och GC-IPL (illustreras av figur 11A och 11B, respektive).  Även RNFL mätningarna avspegla unmyelinated axoner av RGCs hälsa, visar GC-IPL mätningarna cellen organ hälsa och dendriter av RGCs. Eftersom storleken på RGC cellkroppen är 10 - 20 gånger diametern av deras axon, har GC-IPL tjocklek visat sig vara mer starkt relaterade till kognitiv svikt38.

I båda betänkandena, tre kartor visades till stöd tolkningen, nämligen (a) tjocklek, (b) avvikelse kartor, och (c) betydelsen kartor. I tjocklek kartor, varmare färger som representerar högre tjocklek värden och svalare färger lägre tjocklek värden; med andra ord, Ju tätare den orange/gula ring, ju tjockare det retinala lagret som är berörda. Programvaran också jämför de uppmätta tjocklekar till enhetens interna normativa åldersmatchade databas och genererar avvikelse kartor och betydelse kartor. I den avvikelse kartor visas en super pixel i rött eller gult om tjocklek värdet faller utanför de 99% eller 95 – 99% variablen utbredningsområden, respektive. I denbetydelse kartor, retinal lagret berörda delas in i olika sektorer, eftersom näthinnan är osannolikt att påverkas homogeneously av demens. Tjocklek värdet för varje sektor rapporteras och varje sektor är också färgkodade för att matcha jämförelsen, med värden inom det normala intervallet i grönt (p = 5 – 95%), borderline värden i gult (1% < p < 5%), och värden utanför det normala intervallet i rött (p) < 1%).

Analys utskrifterna RNFL och GC-IPL i en annons angående visas i figur 11A och figur 11B respektive. Blekning av varma färger och ljus blå områden i tjocklek kartor båda betänkandena indikerar gallring av GC-IPL och RNFL i AD ämnet. Även om gallring av GC-IPL antyder RGC förlust, tyder gallring av RNFL förlust av RGC axoner. Dessutom är flera sektorer av betydelse kartor märkta i rött eller gult, vilket tyder på att RNFL och GC-IPL tjockleken av motsvarande arealer minskas i annonsen föremål. De exakta områdena av gallring kan också visualiseras av de röda eller gula Super pixlarna i avvikelse kartor.

Figure 11
Figur 11: Analys utskrift av retinal neuronala struktur från en annons angående. Gallring av RNFL och GC-IPL i AD föremål indikeras av förekomsten av fler ljus blå områden i tjocklek kartor. Omfattningen av gallring anses onormalt efter jämfört med normativa åldersmatchade befolkningen; de röda sektorerna ange tjocklek värdet för motsvarande arealer föll utanför normalområdet (p < 1%), medan den gula sektorn visar borderline värdet i motsvarande område (1% < p < 5%). De exakta områdena RNFL och GC-IPL gallring kan också visualiseras genom avvikelse kartorna, där de röda och gula Super pixlarna (röda pilar) ange tjocklek värdena av de motsvarande platserna föll utanför de 99% eller 95 – 99% percentilen utbredningsområden, respektive. Alla tillsammans, dessa kartor tyder på att både RNFL och GC-IPL tjocklekar var onormalt minskat i AD ämnet. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Unanalyzable eller Ungradable Retinal bilder: ögonbotten fotografier eller OCT skanningar kan vara unanalyzable på grund av flera skäl. Angående OCT skanningar, GC-IPL eller RNFL segmentering fel kan uppstå på grund av retinal patologier, t.ex åldersrelaterad makuladegeneration, diabetesretinopati, epiretinal membran. Figur 12A visar ett exempel på segmentering fel på grund av diabetiska makulaödem. Det har också visat att OCT scan kvalitet och tjocklek mätningar kan påverkas av torra ögon39, grå starr40,41,42,43, floaters och andra vitreous opaciteter 44 , 45. angående ögonbotten fotografier, mätning av retinala vaskulära parametrar kan också hindras av media opacitet (till exempel en katarakt), som påverkar synbarheten av den retinala blodkärlen (figur 12B).

Figure 12
Figur 12: Unanalyzable retinal bilder. Medan mest suboptimala resultat skulle kunna undvikas med hjälp av de metoder som beskrivs, flera typer av retinal bilder är unanalyzable och ska kasseras. (A) segmentering fel kan uppstå i vissa okt skanningar genom näthinnans sjukdomar, inklusive åldersrelaterad makula degeneration, diabetisk retinopati och epiretinal membran. Denna bild visar en segmentering fel på grund av diabetiska makulaödem. (B), synligheten för retinala blodkärlen kan minskas genom media opacitet, såsom opacitet på grund av grå starr. Denna siffra visar att allvarliga media opacitet kan skymma den retinala blodkärlen och återge bilden unanalyzable. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Parametern Uppmätta zon Tolkning och rapporterade Association med AD
Retinal fartyg kaliber
Central Retinal arteriolär motsvarande (CRAE) Zon B & C ♦ Förändringar i Central retinal arteriolär motsvarande (CRAE) och central retinal venular motsvarande (CRVE) ange generaliserad retinala kärl förträngning eller breddning, och kan föreslå subtila mikrovaskulära dysfunktion35.
♦ Det har rapporterats att en ökad CRVE är associerad med incidenten demens46, vaskulär demens46, och minskad CRVE och CRAE associeras med Alzheimers sjukdom47,48.
Central Retinal Venular motsvarande (CRVE) Zon B & C
Retinal vaskulär nätverksparametrar
Fraktala dimensioner (dF) Zon C ♦ Fraktala dimensionen utgör en ”makro”-åtgärd som sammanfattar förgrenade komplexiteten av retinal vaskulär nätverk30; ett högre värde indikerar en mer komplex förgrenade mönster.
♦ Det har föreslagits att minskad retinal fraktala dimensionen var associerade med demens47,48,59 och kognitiv funktion60.
Tortuosity
(SKADESTÅND)
Zon C ♦ Tortuosity återspeglar de retinala kärl allmänna rakhet, med en mindre tortuosity värdet anger rakare retinala kärl.
♦ Det har föreslagits att ökad venular tortuosity och arteriolär tortuosity är associerade med AD62.
Förgrening vinkel
(BA)
Zon C ♦ Det optimala värdet för BA är ca 75o 36
♦ Förändrad förgrening vinkel kan indikera förändringar i blod flöde63,64, endoteldysfunktion65,66 och dämpning i syre mättnad67.
Förgrening koefficient (BC) Zon C ♦ Det optimala värdet för BC är ca 1,2636.
♦ Avvikelser från det optimala värdet kan öka energikostnaden, minska effektiviteten av cirkulation och metabola transport37.

Tabell 2: tolkningar av stora retinal vaskulär parametrar. Fartyg kalibrar och retinal vaskulär nätverk parametrar finns två huvudkategorier av parametrar som rapporterats av de datorstödda analysprogram. CRAE och CRVE dokument generaliserade retinala kärl förträngning eller bredda, reflekterande subtila retinal mikrovaskulära dysfunktion. Retinal vaskulär nätverksparametrar fånga ”optimalitet” och ”effektivitet” blod distribution i näthinnans nätverket, vilket i sin tur återspeglar integriteten av cerebral mikrocirkulationen.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Det här protokollet beskriver förfarandena att kvantifiera neuronala och vaskulära förändringar i näthinnan i vivo. Såsom näthinnan delar liknande embryologiska ursprung, anatomiska funktioner och fysiologiska egenskaper med hjärnan, kan dessa retinala förändringar avspeglar liknande förändringar av kärlsystemet och neuronala struktur i hjärnan.

Som visas i figur 10 och tabell 1, AD föremål visade minskad fartyget kalibrar jämfört med friska föremål. Det har rapporterats att minskad CRVE och CRAE är associerad med Alzheimers sjukdom46,47, även om detta inte konsekvent beaktas48.

Dessutom ökat AD föremål visade också minskad fraktala dimensioner, vaskulär tortuosities, och suboptimala förgrenade koefficienter och förgrenade vinklar jämfört med friska föremål. Dessa förändringar tyder förändringar i globala geometriska mönster av retinal vaskulär nätverk49,50,51,52,53,54, 55,56. Eftersom förgrenade mönstret av vaskulära nätverket, enligt Murrays princip är strukturellt utvecklat för att minimera den energi som krävs för att upprätthålla blod flöde57, fånga dessa parametrar också graden av ”optimalitet” och ”effektivitet” blod distribution i retinala vaskulära nätverket, vilket i sin tur kan återspegla de cerebrala mikrocirkulation58integritet. Det har rapporterats att minskad retinal fraktala dimensionen förknippas med demens47,48,59 och kognitiv function60, och är potentiellt relaterade till mikrovaskulära skador leder till retinal hypoxi61.  Ökad venular och arteriolär tortuosities visas också associeras med AD62. Angående de retinala bifurkation parametrarna, sub-optimalitet förgrenade vinklarna visar att det retinala vaskulära nätverket i AD ämnet minskade effektiviteten av vävnadsperfusion och ökade energi förlust37. Förändring i förgrening vinkel kan också indikera förändringar i blod flöde63,64, endoteldysfunktion65,66och dämpning av syre mättnad67. Avvikelser från det optimala värdet för förgrening koefficienten kan dessutom också öka energikostnaden, minska effektiviteten i omlopp och metabola transport37. Sammantaget föreslår förändringar i vaskulär nätverksparametrar (dvs fraktal dimension, tortuosity, förgrening vinkel och förgrening koefficient) mikrovaskulära medverkan i AD patologi. Rapporterade associationerna av stora retinal vaskulär parametrar med AD sammanfattas i tabell 2 och har också granskats i Detaljer tidigare8,58,68,69.

Som illustreras av figur 11, visade AD föremål också minskad tjocklekar RNFL och GC-IPL. Även om tjockleken av GCL och IPL kan bara rapporteras tillsammans på grund av sin tvetydiga anatomiska gränsen, är kombinerade tjockleken (dvs GC-IPL) vägledande av RGCs38hälsa. Det är alltmer uppenbart att gallring av GC-IPL38 och RNFL70,71,72,73,74,75,76 ,77,78 är associerad med AD. Nyligen rapporterade en storskalig populationsstudie också att tunnare RNFL associeras med sämre kognitiv funktion, såsom fattigare prospektivt minne och sämre prestanda av numeriska och verbala resonemang79. Dessutom, rapporteras gallring av RNFL också i icke-AD demenssjukdomar80,81,82.

Kritiska steg för Retinal Imaging
Flera steg i protokollet måste utföras korrekt för att få korrekta resultat. Angående förfarandet för bild förvärv är det viktigt att behärska avbildning förfarande av OCT och fundus fotografi, eftersom en långvarig imaging tid kan framkalla öga trötthet och därmed öka sannolikheten för rörelse artefakter. Dessutom, bör kontrast och mättnad för bilderna standardiseras under bild förvärv att undvika grova justering i senare steg av bildbehandling. Kontrasten och mättnaden kan varieras med olika studiekohorter och kamera typer.

Beträffande mätning av retinala vaskulära parametrar är det viktigt att beräkna ICF för varje kamera som används i studien för att justera för förstoring effekten och skillnaden i bildens upplösning. Justering av ICF är viktigt för korrekt mätning av dimensionell parametrar, inklusive retinala kärl kalibrar. Dessutom vid planeringsarbete ögonbotten fotografier med en datorstödd analysprogram, bör väghyvlar maskeras till deltagarens egenskaper som gradering processen innebär en viss manuell justering. Även väghyvlarna bör få lämplig utbildning och deras tillförlitlighet mätmetoder bör utvärderas först, innan klassificeringen bilderna.

Det är också viktigt att betänkandet retinal fartyg kaliber i både zon B och zon C. Man tror att fartyg kaliber zon C är känsligare och mer exakt med mindre standardfel17, möjligen på grund av införandet av mer perifer små blodkärlen i näthinnan, som är anatomiskt och fysiologiskt mer liknar den små kärl i hjärnan. Kalibern av zon B bör dock också rapporteras som kaliber mätningen inom zon B har allmänt använts i många epidemiologiska studier.

Det bör noteras att utrustningen och de datorstödda analysprogram som används i detta protokoll är illustrativa bara och liknande resultat kan erhållas med andra retinal imaging tekniker. I de flesta fall tolkas de numeriska parametrar som rapporterats av olika mätning system inte bör dock omväxlande83. Yip et al. har utvecklat en algoritm för konvertering mellan tre vanligt förekommande programvara mäta näthinnans kärl kalibrar, som kan vara bra att jämföra resultat från olika studier83.

Betydelsen av Retinal Imaging
Magnetisk resonanstomografi (MRT) och positronemissionstomografi (PET) imaging finns två allmänt använda i vivo imaging metoder att studera demens. Tillämpningen av MRI begränsas emellertid av dess rumsliga upplösningen att upptäcka subtila degenerativa förändringar av mindre än 500 μm. Användningen av PET imaging begränsas också av dess höga kostnad och tillgänglighet för PET faciliteter. Dessutom, även om cerebral små kärl sjukdom har kopplats till demens84,85,86>,87,88,89,90, nuvarande neuroradiologisk teknik tillåter inte direkt bedömning i de cerebrala små-fartyg-förändringarna, såsom cerebral arteriolär förträngning, förändringar i vaskulära tortuosity och kapillär mikro-aneurysm. Därför önskas en kompletterande strategi att studera demens. Retinal imaging visar flera funktioner som gör det skiljer sig från andra neuroimaging-tekniker och gör det möjligt att ge nya insikter till demensforskning.

För det första, näthinnan är mycket tillgänglig för icke-invasiv imaging jämfört med andra delar av CNS. Som eleven tillåter dubbelriktad passage för upplysande och imaging ljusstrålarna, den retinala vascualture kan avbildas direkt och snabbt med en fundus-kamera, vilket är en klassisk retinal imaging teknik baserat på principen om monokulära indirekta Oftalmoskopi. Fundus fotografi har visat hög känslighet, specificitet, och mellan undersökning och intra-undersökning avtal91. Dessutom i vivo tvärsnittsdata bilder av retinal neuronala struktur kan också fångas av OCT baserat på principen om låg-coherence interferometri92,93,94, 95,96. Som ett resultat, tillåter retinal imaging längsgående och icke-invasiv imaging med relativt låga kostnader för att följa effekten av demens på CNS.

För det andra, retinal neuronala strukturen är organiserad som distinguishable lager och varje lager representerar ett specifikt element av neuronala arkitekturen. Instans, GC-IPL representerar cellen organ och dendriter av RGCs, medan RNFL representerar axoner av RGCs. noterbart uppnås korrekt avgränsning av retinal neuronala lager, såsom GC-IPL och RNFL, nu med avancerad segmentering algoritmer 33 , 97och eventuella demens patologi som manifesteras som en snedvridning av neuronala arkitekturen kan upptäckas lätt.

För det tredje, objektiva, halvautomatisk och standardiserade bedömning av retinal bilder är nu möjligt med datorstödd analysprogram. Som illustreras av detta protokoll, kan datorstödd analysprogram spåra den retinala blodkärlen fångas av fundus fotografin och automatiskt, baserat på resultaten spårning, mäta ett spektrum av retinala vaskulära parametrar, såsom fartyg kalibrar, tortuosities, fraktala dimensioner och förgrenade vinklar. Under processen spårning av väghyvlar är bara skyldig att kontrollera riktigheten av fartyget tracings och, om nödvändigt, justera Felaktiga fartyget tracings manuellt. Tidigare studier har rapporterat att intragrader och intergrader tillförlitlighet var måttliga till höga49. Likaså kan OCT inbyggd analys algoritmer också automatiskt mäta parametrar RNFL och GC-IPL tjocklekar, och jämföra resultaten med de normativa åldersmatchade databaser98. Halvautomatiska naturen av retinal imaging hjälper till att förbättra mätningen effektivitet och enhetlighet genom att minska mängden arbete som krävs från varje väghyvel. Väghyvlar kan också snabbt behärska färdigheter för att mäta och tolka retinal parametrar, utan att lära sig för mycket avancerade oftalmologisk eller neurologiska kunskap. Därav, retinal imaging lätt kan tillämpas i en populational miljö.

Retinal imaging teknik kan slutligen nu bilden på näthinnan upplösning på flera mikrometer, som är minst en storleksordning än som kan uppnås med konventionella neuroradiologiska tekniker. Exempelvis den spektrala domänen-okt nu kan bilden på näthinnan i tredimensionell volym med hög axiell upplösning (t.ex. flera mikrometer) och en hög grad av reproducerbarhet99,100,101 ,102,103,104,105. Detta tillåter direkt visualisering och kvantifiering av subtila förändringar i näthinnan inklusive RGC axoner, okulär förlängning av CNS. Anslutningarna mellan demens och mikrovaskulära förändringar kan också bedömas direkt genom att mäta retinal vaskulär parametrar.

Tas tillsammans, retinal imaging kan samlar in unik information cerebral vaskulatur och neuronala struktur som skiljer sig från nuvarande hjärnavbildningstekniker, vilket tyder på att retinal imaging kan tillhandahålla en kompletterande strategi att studera den patologi av demens9,35,58,68,106,107,108.

Begränsningar av metoden
Retinal imaging är en alltmer populär metod för att visualisera och kvantifiera mikrocirkulation och neuronala struktur i näthinnan8,109. Läsare av detta protokoll bör dock medveten om dess potentiella begränsningar för att tolka resultaten kritiskt.

För det första kan kvaliteten på ögonbotten fotografier och OCT bilder påverkas av en rad okulär faktorer. Variationer i brytningsfel och axiell längd kan exempelvis påverka förstoringen och därför uppenbara dimensioner av retinala vaskulära kaliber 110. Skillnader i näthinnepigmentering, närvaro av media opaciteter, fotografisk teknik, kamera typ (t.ex., mydriatiska, icke-mydriatiska, handhållna), och bildkvalitet (t.ex., ljusstyrka, fokus och kontrast) kan också införa Ytterligare källor till variation och påverkar mätningar111,112,113,114,115,116. Dessutom kan rörelse artefakter vara gemensamma i gammal-åldern ämnen om bild förvärv är förlängd.

Andra, retinal vaskulär och neuronala arkitekturen kan påverkas av många systemisk och lokal patologiska processer, och därmed vissa retinal manifestationer är inte specifika för en viss sjukdom. Till exempel, har retinal arteriolär förträngning korrelerats till systemisk perifer vasokonstriktion och hypertoni, medan retinal venular breddning har korrelerats till endoteldysfunktion, inflammation, mikrovaskulära hypoxi117, och sjukdomar såsom hjärt-kärlsjukdom118 och diabetisk retinopati119. RNFL gallring är också observerats i andra neurodegenerativa sjukdomar, inklusive glaukom, Parkinsons sjukdom och multipel skleros10. Det är också anmärkningsvärt att åldersrelaterad minskning av RGCs och deras axoner kan också uppstå utan demens99,120.

För det tredje, associationerna mellan retinala förändringar och demens förblir resultatlösa. Till exempel, var sammanslutningar av mindre fartyg kalibrar med AD inte replikeras av Williams et al. 59och associering av smalare arteriolär kaliber med AD hittade i Singapore epidemiologi av ögonsjukdom program studien var också förlorade efter justering för confounding kardiovaskulära faktorer48. Dessutom ökade venular och arteriolär tortuosities i AD observeras också inte konsekvent47,59. Det noteras också att associering av arteriolär fraktala dimensionen med demens var förlorat i en fullständigt justerade modell”xref” > 59.

Fjärde, datorstödd analys programmen i detta skede är bara halvautomatisk och kräver manuella justeringar av utbildade väghyvlar49,121. Manuell ingångar, även efter ett standardiserat protokoll, får införa ytterligare variabilitet i näthinnans mätningar.

Framtida tillämpningar av metoden
Med tanke på tillgängligheten av näthinnan och dess likheter till andra delar av CNS, är näthinnan en utmärkt ”fönster” för att studera effekten av demens på cerebral mikrocirkulation och neuronala struktur. Eftersom demens är nu tänkt att involvera vaskulär processer84,85,86,87,88,89,90,122 , imaging och kvantifiera retinal mikrocirkulation med detta protokoll kan också ge nya insikter i mikrovaskulära etiologi (kontra makrovaskulära etiologi) demens10,35,58 , 106 , 108 , 123 och underlätta vår förståelse på olika demens undertyper.

Dessutom kan retinal imaging potentiellt användas i kliniska inställningar för att underlätta preklinisk diagnos eller risk bedömningen av demens, att bekräfta kliniskt diagnostiserad AD, och att övervaka sjukdomsprogression eller behandlingssvaret. Tillämpningen av retinal imaging i allmän screening är särskilt spännande som neuronala och mikrovaskulära förändringar, som kanske återspeglas av liknande retinala förändringar, uppstår mycket tidigare än utseendet på kortikal atrofi och kognitiv försämring 124 , 125. konsekvent, studier har visat att RNFL och GC-IPL tjocklekar minskades hos patienter med mild kognitiv svikt (MCI) och AD jämfört med hälsokontroller, men skillnaderna i RNFL och GC-IPL tjocklekar mellan patienter med MCI och dem med AD var inte statistiskt signifikant8, vilket tyder på att gallring av RNFL och GC-IPL är en tidig händelse i AD patologi. Men styrkan i associationer mellan retinal imaging åtgärder och demens är endast blygsamma och flera retinala korrelat till AD har inte konsekvent observerade8,47,48, 59 , 109. detta protokoll kan potentiellt antas av fler prospektiva kliniska studier med stora kohorter för att utvärdera den kliniska nyttan av retinal imaging i pre-klinisk diagnos av AD.

Senaste framstegen inom retinal imaging tekniker, såsom av ultrabred fältet retinal imaging och den OCT-angiografi, kan tillåta oss att få mer information från näthinnan. Den ultrabred fält retinal imaging teknik, som bygger på principen om confocal laserscanning mikroskopi kombineras med en konkav spegel som elliptiska, kan fånga upp till 200o av näthinnan i en enda bild utan elev dilatation126 ,127. Detta tillåter mer omfattande bedömning av perifera retinal skador, som kan ge mer information om den övergripande retinal vaskulatur17. Det har rapporterats att den ultrabred fältet retinal imaging kan uppnå tillfredsställande prestanda i både fartyget segmentering och bredd uppskattning128. Uppfinningen av OCT-angiografi kan dessutom också icke-dye-baserad kartläggning av retinal välutbyggt nät, som kan ge mer information om mikrovaskulära förändringar relaterade till demens. Med tanke på bilden analysmetoder krävs mer forskning att utforska andra state-of-the-art bildbehandling och kvantitativa metoder, såsom träd topologi uppskattning129, för att analysera de bilder som tagits med dessa nya avbildningsmetoder.

Figure 13
Figur 13: Retinal imaging är ett potentiellt värdefullt verktyg att studera vaskulär och neuronala förändringar i samband med demens. Det har föreslagits att demens är associerad med neuronala skador och små kärlsjukdom i hjärnan. Eftersom näthinnan, som en förlängning av det centrala nervsystemet, har framträdande likheter med hjärnan, kan dessa patologiska förändringar återspeglas i näthinnan som retinal neuronala och vaskulära skador. Använder det här protokollet, kan de retinala neuronala förändringarna kvantifieras som förändringar i RNFL och GC-IPL tjocklekar med optisk koherenstomografi (OCT), medan de retinala vaskulära förändringarna kan kvantifieras som förändringar i fartyget kalibrar och vaskulär nätverk parametrar med hjälp av fundus fotografi och en datorstödd analysprogram. Studera associationerna mellan retinala förändringar och demens kan ge nya insikter i patologin vid demens och potentiellt stöd i diagnos-och riskbedömning. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Det här protokollet beskriver en icke-invasiv, kvantitativa och delvis automatiserad metod för att studera demens med retinal imaging tekniker (figur 13). Med tanke på tillgängligheten av näthinnan och dess robusta föreningar med hjärnan, imaging näthinnan kan ge nya insikter i demens och potentiellt stöd i diagnos och risk bedömning av demens. Men associationerna rapporterade i detta skede vara kontroversiella och ytterligare studier krävs för att bedöma den potentiella nyttan av retinal imaging. Det bör också noteras att en grundlig klinisk utvärdering fortfarande är viktig i bedömningen av demens.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Vi skulle vilja uttrycka vår uppskattning till den skolan för datavetenskap och kommunikation, National University of Singapore för teknisk support.

Acknowledgments

Angående potentiella finansiella band är författaren Tien Y. Wong en meduppfinnare av Singapore I fartyget bedömning (Shiva) programmet används i denna artikel.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Non-mydriatic Retinal Camera  Topcon, Inc, Tokyo, Japan TRC 50DX  N/A
Singapore I Vessel Assessment Program National University of Singapore Version 4.0 N/A
CIRRUS HD-OCT  Carl Zeiss Meditec, Inc, Dublin, CA Model 4000 N/A
Mydriatic Agents  N/A N/A Prepared from 1% tropicamide and 2.5% phenylephrine hydrochloride

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Alzheimer's Disease International. The prevalence of dementia worldwide. Alzheimer's Dis. Int. (December), 1-2 (2008).
  2. Wimo, A., Winblad, B., &Jönsson, L. The worldwide societal costs of dementia: Estimates for 2009. Alzheimer's Dement. 6, (2), 98-103 (2010).
  3. Comas-Herrera, A., Northey, S., Wittenberg, R., Knapp, M., Bhattacharyya, S., Burns, A. Future costs of dementia-related long-term care: exploring future scenarios. Int. Psychogeriatr. 23, (1), 20-30 (2011).
  4. Alzheimer's Association. Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimer's Dement. 10, (2), e47-e92 (2014).
  5. Prince, M., Bryce, R., Albanese, E., Wimo, A., Ribeiro, W., Ferri, C. P. The global prevalence of dementia: a systematic review and metaanalysis. Alzheimers. Dement. 9, (1), 63-75 (2013).
  6. Alzheimer's Association. 2016 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimer's Dement. 12, (4), 459-509 (2016).
  7. Asih, P. R., Chatterjee, P., Verdile, G., Gupta, V. B., Trengove, R. D., Martins, R. N. Clearing the amyloid in Alzheimer's: progress towards earlier diagnosis and effective treatments - an update for clinicians. Neurodegener. Dis. Manag. 4, (5), 363-378 (2014).
  8. Cheung, C. Y., Ikram, M. K., Chen, C., Wong, T. Y. Imaging retina to study dementia and stroke. Prog. Retin. Eye Res. (2017).
  9. Patton, N., Aslam, T., Macgillivray, T., Pattie, A., Deary, I. J., Dhillon, B. Retinal vascular image analysis as a potential screening tool for cerebrovascular disease: a rationale based on homology between cerebral and retinal microvasculatures. J. Anat. 206, (4), 319-348 (2005).
  10. London, A., Benhar, I., Schwartz, M. The retina as a window to the brain-from eye research to CNS disorders. Nat. Rev. Neurol. 9, (1), 44-53 (2013).
  11. Crowe, M. J., Bresnahan, J. C., Shuman, S. L., Masters, J. N., Beattie, M. S. Apoptosis and delayed degeneration after spinal cord injury in rats and monkeys. Nat Med. 3, (1), 73-76 (1997).
  12. Levkovitch-Verbin, H., Quigley, H. A., Kerrigan-Baumrind, L. A., D'Anna, S. A., Kerrigan, D., Pease, M. E. Optic nerve transection in monkeys may result in secondary degeneration of retinal ganglion cells. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 42, (5), 975-982 (2001).
  13. Levkovitch-Verbin, H., Quigley, H. A., Martin, K. R., Zack, D. J., Pease, M. E., Valenta, D. F. A model to study differences between primary and secondary degeneration of retinal ganglion cells in rats by partial optic nerve transection. Invest Ophthalmol Vis Sci. 44, (8), 3388-3393 (2003).
  14. Yoles, E., Schwartz, M. Degeneration of spared axons following partial white matter lesion: implications for optic nerve neuropathies. Exp Neurol. 153, (1), 1-7 (1998).
  15. Sadun, A. A., Borchert, M., DeVita, E., Hinton, D. R., Bassi, C. J. Assessment of Visual Impairment in Patients With Alzheimer's Disease. Am. J. Ophthalmol. 104, (2), 113-120 (1987).
  16. Schlotterer, G., Moscovitch, M., Crapper-Mclachlan, D. Visual processing deficits as assessed by spatial frequency contrast sensitivity and backward masking in normal ageing and alzheimer's. Brain. 107, (1), 309-324 (1984).
  17. Cheung, C. Y. L., et al. A new method to measure peripheral retinal vascular caliber over an extended area. Microcirculation. 17, (7), 495-503 (2010).
  18. Knudtson, M. D., Lee, K. E., Hubbard, L. D., Wong, T. Y., Klein, R., Klein, B. E. K. Revised formulas for summarizing retinal vessel diameters. Curr. Eye Res. 27, (3), 143-149 (2003).
  19. Hubbard, L. D., et al. Methods for evaluation of retinal microvascular abnormalities associated with hypertension/sclerosis in the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Ophthalmology. 106, (12), 2269-2280 (1999).
  20. Patton, N., et al. The association between retinal vascular network geometry and cognitive ability in an elderly population. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 48, (5), 1995-2000 (2007).
  21. VanHecke, M. V., et al. Are retinal microvascular abnormalities associated with large artery endothelial dysfunction and intima-media thickness? The Hoorn Study. Clin. Sci. London Engl. 110, (5), 597-604 (2006).
  22. Tien, Y. W., et al. Retinal vascular caliber, cardiovascular risk factors, and inflammation: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 47, (6), 2341-2350 (2006).
  23. Leung, H., et al. Relationships between age, blood pressure, and retinal vessel diameters in an older population. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 44, (7), 2900-2904 (2003).
  24. Wong, T. Y., et al. The prevalence and risk factors of retinal microvascular abnormalities in older persons: The cardiovascular health study. Ophthalmology. 110, (4), 658-666 (2003).
  25. Ikram, M. K., et al. Retinal vessel diameters and risk of stroke: The Rotterdam Study. Neurology. 66, (9), 1339-1343 (2006).
  26. Wong, T. Y., Knudtson, M. D., Klein, R., Klein, B. E. K., Meuer, S. M., Hubbard, L. D. Computer-assisted measurement of retinal vessel diameters in the Beaver Dam Eye Study: Methodology, correlation between eyes, and effect of refractive errors. Ophthalmology. 111, (6), 1183-1190 (2004).
  27. Sasongko, M. B., et al. Alterations in retinal microvascular geometry in young type 1 diabetes. Diabetes Care. 33, (6), 1331-1336 (2010).
  28. Cheung, C. Y. L., et al. Retinal vascular tortuosity, blood pressure, and cardiovascular risk factors. Ophthalmology. 118, (5), 812-818 (2011).
  29. Mainster, M. a The fractal properties of retinal vessels: embryological and clinical implications. Eye. 4 ( Pt 1), (1), 235-241 (1990).
  30. Liew, G., et al. The Retinal Vasculature as a Fractal: Methodology, Reliability, and Relationship to Blood Pressure. Ophthalmology. 115, (11), (2008).
  31. Stosic, T., Stosic, B. D. Multifractal analysis of human retinal vessels. IEEE Trans. Med. Imaging. 25, (8), 1101-1107 (2006).
  32. Zamir, M., Medeiros, J. A., Cunningham, T. K. &M., Zamir, J. A., Medeiros, T. K. C. Arterial bifurcations in the human retina. J. Gen. Physiol. 74, (4), 537-548 (1979).
  33. Mwanza, J. C., Oakley, J. D., Budenz, D. L., Chang, R. T., Knight, O. J., Feuer, W. J. Macular ganglion cell-inner plexiform layer: Automated detection and thickness reproducibility with spectral domain-optical coherence tomography in glaucoma. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 52, (11), 8323-8329 (2011).
  34. Bendschneider, D., et al. Retinal nerve fiber layer thickness in normals measured by spectral domain OCT. J. Glaucoma. 19, (7), 475-482 (2010).
  35. Cheung, C. Y., Ong, Y. T., Ikram, M. K., Chen, C., Wong, T. Y. Retinal Microvasculature in Alzheimer's Disease. J. Alzheimer's Dis. 42, (s4), S339-S352 (2014).
  36. Murray, C. D. THE PHYSIOLOGICAL PRINCIPLE OF MINIMUM WORK APPLIED TO THE ANGLE OF BRANCHING OF ARTERIES. J. Gen. Physiol. (4), 835-841 (1926).
  37. Ding, J., et al. Early retinal arteriolar changes and peripheral neuropathy in diabetes. Diabetes Care. 35, (5), 1098-1104 (2012).
  38. Yim, C., et al. Retinal Ganglion Cell Analysis Using High-Definition Optical Coherence Tomography in Patients with Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease. J. Alzheimer's Dis. Retin. Ganglion Cell Anal. MCI AD. 45, (1), 45-56 (2015).
  39. Stein, D. M., Wollstein, G., Ishikawa, H., Hertzmark, E., Noecker, R. J., Schuman, J. S. Effect of Corneal Drying on Optical Coherence Tomography. Ophthalmology. 113, (6), 985-991 (2006).
  40. Mwanza, J. C., et al. Effect of Cataract and its Removal on Signal Strength and Peripapillary Retinal Nerve Fiber Layer Optical Coherence Tomography Measurements. J. Glaucoma. 20, (1), 37-43 (2011).
  41. Garcia-Martin, E., et al. Influence of cataract surgery on optical coherence tomography and neurophysiology measurements in patients with retinitis pigmentosa. Am. J. Ophthalmol. 156, (2), (2013).
  42. Kok, P. H. B., et al. The relationship between the optical density of cataract and its influence on retinal nerve fibre layer thickness measured with spectral domain optical coherence tomography. Acta Ophthalmol. (2012).
  43. Kim, N. R., et al. Influence of cataract on time domain and spectral domain optical coherence tomography retinal nerve fiber layer measurements. J. Glaucoma. 21, (2), 116-122 (2012).
  44. Hwang, Y. H., Kim, Y. Y. Effect of Peripapillary Vitreous Opacity on Retinal Nerve Fiber Layer Thickness Measurement Using Optical Coherence Tomography. Arch. Ophthalmol. 130, (6), 789-792 (2012).
  45. Schwartz, S. G., Flynn, H. W., Fisher, Y. L. "Floater scotoma" demonstrated on spectral-domain optical coherence tomography and caused by vitreous opacification. Ophthalmic Surg. Lasers Imaging Retina. 44, (4), 415-418 (2013).
  46. Frost, S., et al. Retinal vascular biomarkers for early detection and monitoring of Alzheimer's disease. Transl. Psychiatry. 3, (2), e233 (2013).
  47. Cheung, C. Y., et al. Microvascular network alterations in the retina of patients with Alzheimer's disease. Alzheimer's Dement. 10, (2), 135-142 (2014).
  48. DeJong, F. J., et al. Retinal vascular caliber and risk of dementia: The Rotterdam Study. Neurology. 76, (9), 816-821 (2011).
  49. Cheung, C. Y., et al. Quantitative and qualitative retinal microvascular characteristics and blood pressure. J. Hypertens. 29, (7), 1380-1391 (2011).
  50. Cheung, C. Y., et al. Retinal vascular fractal dimension and its relationship with cardiovascular and ocular risk factors. Am. J. Ophthalmol. 154, (4), 663-674 (2012).
  51. Cheung, C. Y. L., et al. Retinal vascular tortuosity, blood pressure, and cardiovascular risk factors. Ophthalmology. 118, (5), 812-818 (2011).
  52. Grinton, M. E., et al. The association between retinal vessel morphology and retinal nerve fiber layer thickness in an elderly population. Ophthalmic Surg. Lasers Imaging. 43, (6 Suppl), S61-S66 (2012).
  53. Hughes, A. D., et al. Quantification of topological changes in retinal vascular architecture in essential and malignant hypertension. J. Hypertens. 24, (5), 889-894 (2006).
  54. Hughes, A. D., et al. Determinants of retinal microvascular architecture in normal subjects. Microcirculation. 16, (2), 159-166 (2009).
  55. Lau, Q. P., Lee, M. L., Hsu, W., Wong, T. Y. The Singapore Eye Vessel Assessment System. Image Anal. Model. Ophthalmol. 143-160 (2014).
  56. Thomas, G. N., et al. Measurement of Macular Fractal Dimension Using a Computer-Assisted Program. Investig. Opthalmology Vis. Sci. 55, (4), 2237 (2014).
  57. Murray, C. D. The physiological principle of minimal work. I. The vascular system and the cost of blood volume. Proc. Natl. Acad. Sci. 12, 207-214 (1926).
  58. Cheung, C., Chen, C., Wong, T. Ocular Fundus Photography as a Tool to Study Stroke and Dementia. Semin. Neurol. 35, (5), 481-490 (2015).
  59. Williams, M. A., et al. Retinal microvascular network attenuation in Alzheimer's disease. Alzheimer's Dement. Diagnosis, Assess. Dis. Monit. 1, (2), 229-235 (2015).
  60. Cheung, C. Y., et al. Retinal Vascular Fractal Dimension Is Associated with Cognitive Dysfunction. J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 23, (1), 43-50 (2014).
  61. Hammes, H. P., et al. Diabetic retinopathy: targeting vasoregression. Diabetes. 60, (1), 9-16 (2011).
  62. Cheung, C. Y., et al. Microvascular network alterations in the retina of patients with Alzheimer's disease. Alzheimer's Dement. 10, (2), 135-142 (2014).
  63. Frame, M. D., Sarelius, I. H. Arteriolar bifurcation angles vary with position and when flow is changed. Microvasc Res. 46, (2), 190-205 (1993).
  64. Djonov, V., Baum, O., Burri, P. H. Vascular remodeling by intussusceptive angiogenesis. Cell Tissue Res. 314, (1), 107-117 (2003).
  65. Griffith, T. M., Edwards, D. H. Basal EDRF activity helps to keep the geometrical configuration of arterial bifurcations close to the Murray optimum. J. Theor. Biol. 146, (4), 545-573 (1990).
  66. Griffith, T. M., Edwards, D. H., Randall, M. D. Blood flow and optimal vascular topography: role of the endothelium. Basic Res. Cardiol. 86 Suppl 2, 89-96 (1991).
  67. Chapman, N., Haimes, G., Stanton, A. V., Thom, S. A. M., Hughes, A. D. Acute effects of oxygen and carbon dioxide on retinal vascular network geometry in hypertensive and normotensive subjects. Clin. Sci. 99, (6), 483-488 (2000).
  68. Heringa, S. M., Bouvy, W. H., van denBerg, E., Moll, A. C., Jaap Kappelle, L., Jan Biessels, G. Associations between retinal microvascular changes and dementia, cognitive functioning, and brain imaging abnormalities: a systematic review. J. Cereb. blood flow Metab. 33, (7), 983-995 (2013).
  69. Ding, J., et al. Diabetic retinopathy and cognitive decline in older people with type 2 diabetes: The Edinburgh type 2 diabetes study. Diabetes. 59, (11), 2883-2889 (2010).
  70. Parisi, V., Restuccia, R., Fattapposta, F., Mina, C., Bucci, M. G., Pierelli, F. Morphological and functional retinal impairment in Alzheimer's disease patients. Clin. Neurophysiol. 112, (10), 1860-1867 (2001).
  71. Paquet, C., Boissonnot, M., Roger, F., Dighiero, P., Gil, R., Hugon, J. Abnormal retinal thickness in patients with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Neurosci. Lett. 420, (2), 97-99 (2007).
  72. Moschos, M. M., et al. Structural and functional impairment of the retina and optic nerve in Alzheimer's disease. Curr. Alzheimer Res. 9, (7), 782-788 (2012).
  73. Lu, Y., et al. Retinal nerve fiber layer structure abnormalities in early Alzheimer's disease: Evidence in optical coherence tomography. Neurosci. Lett. 480, (1), 69-72 (2010).
  74. Kesler, A., Vakhapova, V., Korczyn, A. D., Naftaliev, E., Neudorfer, M. Retinal thickness in patients with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Clin. Neurol. Neurosurg. 113, (7), 523-526 (2011).
  75. Ascaso, F. J., et al. Retinal alterations in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease: An optical coherence tomography study. J. Neurol. 261, (8), 1522-1530 (2014).
  76. Berisha, F., Feke, G. T., Trempe, C. L., McMeel, J. W., Schepens, C. L. Retinal abnormalities in early Alzheimer's disease. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 48, (5), 2285-2289 (2007).
  77. Iseri, P. K., Altinaş, O., Tokay, T., Yüksel, N. Relationship between Cognitive Impairment and Retinal Morphological and Visual Functional Abnormalities in Alzheimer Disease. J. Neuro-Ophthalmology. 26, (1), 18-24 (2006).
  78. Garcia-Martin, E. S., et al. Macular thickness as a potential biomarker of mild Alzheimer's disease. Ophthalmology. 121, (5), 1149-1151 (2014).
  79. Ko, F., et al. Retinal Nerve Fiber Layer Thinning Associated With Poor Cognitive Function Among A Large Cohort, The Uk Biobank. Alzheimer's Dement. 12, (7), P317-P318 (2016).
  80. Moreno-Ramos, T., Benito-Leon, J., Villarejo, A., Bermejo-Pareja, F. Retinal nerve fiber layer thinning in dementia associated with Parkinson's disease, dementia with Lewy bodies, and Alzheimer's disease. J. Alzheimers. Dis. 34, (3), 659-664 (2013).
  81. Moschos, M. M., et al. Morphologic changes and functional retinal impairment in patients with Parkinson disease without visual loss. Eur. J. Ophthalmol. 21, (1), 24-29 (2011).
  82. Garcia-Martin, E., et al. Ability and reproducibility of Fourier-domain optical coherence tomography to detect retinal nerve fiber layer atrophy in Parkinson's disease. Ophthalmology. 119, (10), 2161-2167 (2012).
  83. Yip, W., et al. Comparison of Common Retinal Vessel Caliber Measurement Software and a Conversion Algorithm. Transl. Vis. Sci. Technol. 5, (5), 11 (2016).
  84. Gorelick, P. B., et al. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke. 42, (9), 2672-2713 (2011).
  85. Brown, W. R., Thore, C. R. Review: Cerebral microvascular pathology in ageing and neurodegeneration. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 37, (1), 56-74 (2011).
  86. DeSilva, T. M., Faraci, F. M. Microvascular Dysfunction and Cognitive Impairment. Cell. Mol. Neurobiol. 36, (2), 241-258 (2016).
  87. Kalaria, R. N., Akinyemi, R., Ihara, M. Does vascular pathology contribute to Alzheimer changes? J. Neurol. Sci. 322, (1-2), 141-147 (2012).
  88. Kling, M. A., Trojanowski, J. Q., Wolk, D. A., Lee, V. M. Y., Arnold, S. E. Vascular disease and dementias: paradigm shifts to drive research in new directions. Alzheimers. Dement. 9, (1), 76-92 (2013).
  89. O'Brien, J. T., et al. Vascular cognitive impairment. Lancet Neurol. 2, (2), 89-98 (2003).
  90. Chen, C., et al. Alzheimer's disease with cerebrovascular disease: current status in the Asia-Pacific region. J. Intern. Med. 280, (4), 359-374 (2016).
  91. Pérez, M. A., Bruce, B. B., Newman, N. J., Biousse, V. The use of retinal photography in nonophthalmic settings and its potential for neurology. Neurologist. 18, (6), 350-355 (2012).
  92. Boppart, S. A. Optical coherence tomography: Technology and applications for neuroimaging. Psychophysiology. 40, (4), 529-541 (2003).
  93. Hee, M. R., et al. Optical coherence tomography of the human retina. Arch. Ophthalmol. 113, (3), 325-332 (1995).
  94. Huang, D., et al. Optical coherence tomography. Science (80-.). 254, (5035), 1178-1181 (1991).
  95. vanVelthoven, M. E. J., Verbraak, F. D., Yannuzzi, L., Rosen, R. B., Podoleanu, A. G. H., deSmet, M. D. Imaging the retina by en face optical coherence tomography. Retina. 26, (2), 129-136 (2006).
  96. Costa, R. A., et al. Retinal assessment using optical coherence tomography. Prog. Retin. Eye Res. 25, (3), 325-353 (2006).
  97. DeBuc, D. C., Somfai, G. M., Ranganathan, S., Tátrai, E., Ferencz, M., Puliafito, C. A. Reliability and reproducibility of macular segmentation using a custom-built optical coherence tomography retinal image analysis software. J. Biomed. Opt. 14, (6), 64023 (2009).
  98. Budenz, D. L., et al. Determinants of Normal Retinal Nerve Fiber Layer Thickness Measured by Stratus OCT. Ophthalmology. 114, (6), 1046-1052 (2007).
  99. Leung, C. K. S., et al. Retinal Nerve Fiber Layer Imaging with Spectral-Domain Optical Coherence Tomography: A Prospective Analysis of Age-Related Loss. Ophthalmology. 119, (4), 731-737 (2012).
  100. Cettomai, D., et al. Reproducibility of optical coherence tomography in multiple sclerosis. Arch. Neurol. 65, (9), 1218-1222 (2008).
  101. Garcia-Martin, E., Pinilla, I., Idoipe, M., Fuertes, I., Pueyo, V. Intra and interoperator reproducibility of retinal nerve fibre and macular thickness measurements using Cirrus Fourier-domain OCT. Acta Ophthalmol. 89, (1), (2011).
  102. Garcia-Martin, E., Pueyo, V., Pinilla, I., Ara, J. R., Martin, J., Fernandez, J. Fourier-domain OCT in multiple sclerosis patients: reproducibility and ability to detect retinal nerve fiber layer atrophy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 52, (7), 4124-4131 (2011).
  103. Menke, M. N., Knecht, P., Sturm, V., Dabov, S., Funk, J. Reproducibility of nerve fiber layer thickness measurements using 3D fourier-domain OCT. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 49, (12), 5386-5391 (2008).
  104. Mwanza, J. C., et al. Reproducibility of peripapillary retinal nerve fiber layer thickness and optic nerve head parameters measured with cirrus HD-OCT in glaucomatous eyes. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 51, (11), 5724-5730 (2010).
  105. Syc, S. B., et al. Reproducibility of high-resolution optical coherence tomography in multiple sclerosis. Mult Scler. 16, (7), 829-839 (2010).
  106. Ikram, M. K., Cheung, C. Y., Wong, T. Y., Chen, C. P. L. H. Retinal pathology as biomarker for cognitive impairment and Alzheimer's disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 83, (9), 917-922 (2012).
  107. MacGillivray, T. J., Trucco, E., Cameron, J. R., Dhillon, B., Houston, J. G., vanBeek, E. J. R. Retinal imaging as a source of biomarkers for diagnosis, characterization and prognosis of chronic illness or long-term conditions. Br. J. Radiol. 87, (1040), 20130832 (2014).
  108. Patton, N., et al. Retinal image analysis: Concepts, applications and potential. Prog. Retin. Eye Res. 25, (1), 99-127 (2006).
  109. McGrory, S., et al. The application of retinal fundus camera imaging in dementia: A systematic review. Alzheimer's Dement. Diagnosis, Assess. Dis. Monit. 6, 91-107 (2017).
  110. Wong, T. Y., Knudtson, M. D., Klein, R., Klein, B. E. K., Meuer, S. M., Hubbard, L. D. Computer-assisted measurement of retinal vessel diameters in the Beaver Dam Eye Study: methodology, correlation between eyes, and effect of refractive errors. Ophthalmology. 111, (6), 1183-1190 (2004).
  111. Hardin, J. S., Taibbi, G., Nelson, S. C., Chao, D., Vizzeri, G. Factors Affecting Cirrus-HD OCT Optic Disc Scan Quality: A Review with Case Examples. J. Ophthalmol. 2015, 1-16 (2015).
  112. Kim, N. R., et al. Influence of Cataract on Time Domain and Spectral Domain Optical Coherence Tomography Retinal Nerve Fiber Layer Measurements. J. Glaucoma. 1, (2010).
  113. Li, H., et al. Lens opacity and refractive influences on the measurement of retinal vascular fractal dimension. Acta Ophthalmol. 88, (6), e234-e240 (2010).
  114. Maberley, D., Morris, A., Hay, D., Chang, A., Hall, L., Mandava, N. A comparison of digital retinal image quality among photographers with different levels of training using a non-mydriatic fundus camera. Ophthalmic Epidemiol. 11, (3), 191-197 (2004).
  115. Rochtchina, E., Wang, J. J., Taylor, B., Wong, T. Y., Mitchell, P. Ethnic variability in retinal vessel caliber: A potential source of measurement error from ocular pigmentation?-The Sydney childhood eye study. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 49, (4), 1362-1366 (2008).
  116. Wainwright, A., et al. Effect of image quality, color, and format on the measurement of retinal vascular fractal dimension. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 51, (11), 5525-5529 (2010).
  117. Nguyen, T. T., Wong, T. Y. Retinal vascular manifestations of metabolic disorders. Trends Endocrinol. Metab. 17, (7), 262-268 (2006).
  118. Ding, J., et al. Retinal vascular caliber and the development of hypertension: a meta-analysis of individual participant data. J. Hypertens. 32, (2), 207-215 (2014).
  119. Nguyen, T. T., Wong, T. Y. Retinal vascular changes and diabetic retinopathy. Curr. Diab. Rep. 9, (4), 277-283 (2009).
  120. Leung, C. K. S., Ye, C., Weinreb, R. N., Yu, M., Lai, G., Lam, D. S. Impact of Age-related Change of Retinal Nerve Fiber Layer and Macular Thicknesses on Evaluation of Glaucoma Progression. Ophthalmology. 120, (12), 2485-2492 (2013).
  121. Sherry, L. M., et al. Reliability of computer-assisted retinal vessel measurement in a population. Clin. Experiment. Ophthalmol. 30, (3), 179-182 (2002).
  122. Wardlaw, J. M., et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol. 12, (8), 822-838 (2013).
  123. Patton, N., Aslam, T., MacGillivray, T., Pattie, A., Deary, I. J., Dhillon, B. Retinal vascular image analysis as a potential screening tool for cerebrovascular disease: A rationale based on homology between cerebral and retinal microvasculatures. J. Anat. 206, (4), 319-348 (2005).
  124. Ferri, C. P., et al. Global prevalence of dementia: A Delphi consensus study. Lancet. 366, (9503), 2112-2117 (2005).
  125. Sahadevan, S., et al. Ethnic differences in Singapore's dementia prevalence: The stroke, Parkinson's disease, epilepsy, and dementia in Singapore study. J. Am. Geriatr. Soc. 56, (11), 2061-2068 (2008).
  126. Kernt, M., et al. Assessment of diabetic retinopathy using nonmydriatic ultra-widefield scanning laser ophthalmoscopy (Optomap) compared with ETDRS 7-field stereo photography. Diabetes Care. 35, (12), 2459-2463 (2012).
  127. Manivannan, A., Plskova, J., Farrow, A., Mckay, S., Sharp, P. F., Forrester, J. V. Ultra-wide-field fluorescein angiography of the ocular fundus. Am. J. Ophthalmol. 140, (3), 525-527 (2005).
  128. Pellegrini, E., et al. Blood vessel segmentation and width estimation in ultra-wide field scanning laser ophthalmoscopy. Biomed. Opt. Express. 5, (12), 4329 (2014).
  129. Estrada, R., Tomasi, C., Schmidler, S. C., Farsiu, S. Tree topology estimation. IEEE Trans. Pattern Anal. Mach. Intell. 37, (8), 1688-1701 (2015).

Comments

0 Comments


    Post a Question / Comment / Request

    You must be signed in to post a comment. Please or create an account.

    Usage Statistics