Avaliação da lateralização do hemisfério com registro de potencial de campo local bilateral no córtex motor secundário de camundongos

Neuroscience

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Summary

Nós apresentamos in vivo a gravação eletrofisiológicos do potencial local do campo (LFP) no córtice de motor secundário bilateral (m2) dos ratos, que podem ser aplicados para avaliar o lateralization do hemisfério. O estudo revelou níveis alterados de sincronização entre o m2 esquerdo e direito em camundongos APP/PS1 comparados aos controles de WT.

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Chen, Y., Li, M., Zheng, Y., Yang, L. Evaluation of Hemisphere Lateralization with Bilateral Local Field Potential Recording in Secondary Motor Cortex of Mice. J. Vis. Exp. (149), e59310, doi:10.3791/59310 (2019).

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Abstract

Este artigo demonstra procedimentos completos e detalhados para o registro bilateral in vivo e a análise do potencial de campo local (LFP) nas áreas corticais de camundongos, que são úteis para avaliar possíveis déficits de lateralidade, bem como para avaliando a conectividade cerebral e o acoplamento de atividades de rede neural em roedores. Os mecanismos patológicos subjacentes à doença de Alzheimer (AD), uma doença neurodegenerativa comum, permanecem em grande parte desconhecidos. A lateralidade alterada do cérebro foi demonstrada em pessoas envelhecendo, mas se a lateralização anormal é um dos primeiros sinais de AD não foi determinada. Para investigar isso, registramos LFPs bilaterais em camundongos modelo AD de 3-5 meses de idade, APP/PS1, juntamente com controles de tipo selvagem (WT) de littermate. Os LFPs do córtex motor secundário esquerdo e direito (m2), especificamente na banda gama, foram mais sincronizados em camundongos APP/PS1 do que nos controles de WT, sugerindo uma assimetria hemisférica declinada de m2 bilaterais neste modelo de mouse AD. Notavelmente, os processos de gravação e análise de dados são flexíveis e fáceis de realizar, e também podem ser aplicados a outras vias cerebrais ao realizar experimentos que se concentram em circuitos neuronais.

Introduction

A doença de Alzheimer (AD) é a forma mais comum de demência1,2. A deposição de proteína beta-amilóide extracelular (proteína β-amiloide, aβ) e emaranhados neurofibrilares intracelulares (NFTS) são as principais características patológicas do anúncio3,4,5, mas os mecanismos subjacentes ao AD a patogénese permanece em grande parte obscura. O córtex cerebral, uma estrutura-chave na cognição e memória, é prejudicado na AD6, e déficits motores como caminhada lenta, dificuldade em navegar pelo ambiente e distúrbios da marcha ocorrem com o avanço da idade7. O depósito de Aβ e os emaranhados neurofibrilary foram observados igualmente no córtice premotor (PMC) e na área motora suplementar (SMA) em pacientes de AD8 e em adultos mais velhos impactados cognitivamente9, indicando a participação de um motor danificado sistema na patogénese do AD.

O cérebro é formado por dois hemisférios cerebrais distintos que se dividem por uma fissura longitudinal. Um cérebro saudável exibe assimetrias estruturais e funcionais10, que é chamado de "lateralização", permitindo que o cérebro para lidar eficientemente com várias tarefas e atividades. O envelhecimento resulta em deterioração da cognição e locomoção, juntamente com a redução da lateralidade cerebral11,12. As habilidades motoras do hemisfério esquerdo são prontamente aparentes no cérebro saudável13, mas na lateralidade aberrante do cérebro do anúncio ocorre como consequência da falha da dominância do hemisfério esquerdo associada à atrofia cortical esquerda14, 15,16. Conseqüentemente, uma compreensão de uma alteração possível da lateralização do cérebro na patogénese do AD e nos mecanismos subjacentes pode fornecer introspecções novas na patogénese do AD e conduzir à identificação de biomarcadores potenciais para o tratamento.

A medida electrofisiológica é um método sensível e eficaz de avaliar mudanças nas atividades neuronal dos animais. A redução da assimetria hemisférica em idosos (HAROLD)17 tem sido documentada por pesquisa eletrofisiológica com tempo de transferência interhemisférico sincronizado, o que mostra enfraquecimento ou ausência de assimetria hemisférica para apresentação monauralmente estímulos de fala nos idosos18. Utilizando o app/ps1, um dos modelos de mouse de anúncios mais comumente usados19,20,21,22, em combinação com a gravação extracelular bilateral in vivo de lfps no m2 esquerdo e direito, nós avaliaram possíveis déficits de lateralidade na AD. Além disso, com configurações de parâmetros simples, a função interna do software de análise de dados (veja a tabela de materiais) fornece uma maneira mais rápida e mais direta de analisar a sincronização de sinais elétricos do que matematicamente linguagem de programação complexa, que é amigável para iniciantes com eletrofisiologia in vivo .

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Protocol

Todos os animais foram emparelhados-alojados em condições padrão (12 h luz/escuro, ambiente de temperatura constante, livre acesso a alimentos e água) de acordo com o ministério chinês de ciência e tecnologia de laboratório animais diretrizes e experimentos foram aprovados pelo Comitê de ética local da Universidade de Guangzhou. Este é um procedimento de não-sobrevivência.

Nota: para os dados mostrados nos resultados representativos, o APP/PS1 (B6C3-TG (APPswe, PSEN1dE9) 85Dbo/J) camundongos duplos transgênicos e os controles Wild-Type (WT) de littermate aos 3-5 meses de idade foram utilizados para gravações (n = 10, por grupo).

1. anestesia animal e cirurgia

  1. Pesar e anestesiizar o mouse pelo seu regime de anestesia aprovado de seu Comitê de cuidados com animais locais.
  2. Realize um aperto da cauda ou do dedo do pé com fórceps para confirmar a anestesia profunda antes da cirurgia.
  3. Posicione o mouse em um aparelho estereotódico e fixar a cabeça.
  4. Aplique pomada ocular em ambos os olhos para manter úmido. Siga suas diretrizes de cuidados com animais locais em relação à analgesia pré e pós-operatória.
  5. Depilar o cabelo usando cortadores cirúrgicos. Faça uma pequena incisão (12-15 mm) no meio da área cirúrgica exposta com tesouras. Usando fórceps, puxe suavemente o couro cabeludo para longe da linha média.
  6. Separe a pele suavemente e retire o tecido residual. Limpe o crânio usando botões de algodão revestidos com peróxido de hidrogênio.
  7. Perfure dois pequenos furos de raios 1,0-1,5 mm em ambos os lados esquerdo e direito do crânio para permitir a inserção dos microeletrodos de gravação nas regiões m2 um estereomicroscópio (Figura 1a).
    Nota: locais Estereotóricos de m2 bilaterais: 1,94 mm anterior à Bregma, 1,0 mm lateral à linha média e 0,8-1,1 mm ventral à dura-máter.
  8. Retire a dura-máter cuidadosamente com uma agulha de tungstênio.
  9. Puxe Micropipetas de borosilicato de vidro (diâmetro externo: 1,0 mm) como microeletrodos de gravação com resistência de 1-2 MΩ.
  10. Insira dois microeletrodos de gravação separados preenchidos com 0,5 M de NaCl nos furos usando Micromanipuladores mecânicos (a 60 °, Figura 1B).

2. LFP gravações em m2 bilaterais de camundongos

  1. Abaixe os eletrodos de vidro esquerdo e direito lentamente em coordenadas apropriadas de m2 bilaterais (Figura 1C).
  2. Para o controle de qualidade, teste a resistência de cada eletrodo usando o amplificador diferencial antes de capturar LFPs.
  3. Definir o processo de gravação em 0,1 Hz High-Pass e 1.000 Hz low-pass com 1, 000x amplificação.
  4. Colete dados de LFP RAW digitalizados de pelo menos 60 s atividades espontâneas em estado estável, com camundongos respirando uniformemente a uma taxa respiratória de 2 respirações por segundo anestesia.
  5. Após a gravação, levante lentamente os eletrodos para fora do cérebro, em seguida, eutanizar os camundongos por luxação cervical rápida.
  6. Salve os dados e analise offline.

3. análise de correlação cruzada

  1. Clique em análise-correlação de forma de onda no software de análise e importe os dados.
  2. Configurações de parâmetro
    1. Defina um sinal de canal de forma de onda como o primeiro canal e o outro como a referência. Defina A largura como 2 e offset como 1 (Figura 2A).
    2. Defina a duração de ambos os LFPs para 100 s selecionando a hora de início e a hora de término. Pressione o botão process para realizar a análise de correlação cruzada (Figura 2B).
      Nota: os sinais bilaterais simultâneos com tais durações seriam longos bastante mostrar atividades espontâneas neuronal, revelando desse modo as propriedades básicas da sincronização.
  3. Clique em arquivo-exportar comoe, em seguida, salve os resultados de correlação cruzada correspondentes ao gráfico pop-up resultante no formato. txt.
  4. Abra o arquivo. txt (Figura 2C), remova os valores de correlação em intervalos de tempo variou 0 ± 0, 1 s (uma vez que duas ondas gama contínuas têm pelo menos 0, 1 s intervalo), em seguida, a média do resto dos dados de correlação cruzada na parte de atraso de tempo negativo ou média o resto dos dados de correlação cruzada na parte de retardo de tempo positiva.

4. análise da coerência

  1. Importe e execute os dados no software de análise.
  2. Atribua os dois sinais LFP para ser o primeiro e segundo canais de forma de onda separadamente. Em seguida, defina o valor do tamanho do bloco (Figura 3a).
    Nota: o tamanho do bloco significa o número de pontos de dados utilizados no FFT. Quanto maior o tamanho do bloco, melhor a resolução de freqüência. Aqui recomendamos configurá-lo como 4096.
  3. Mova as linhas pontilhadas manualmente para garantir que a precisão de tempo dos sinais em ambos os canais esteja sendo definida como o mesmo período (Figura 3B). Pressione o botão Adicionar área para carregar a área e executar a análise de coerência.
  4. Clique em arquivo -salvar como para salvar os resultados de coerência correspondentes ao gráfico de pop-up resultante no formato. txt (Figura 3B).

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Representative Results

Para verificar se a patologia precoce do AD prejudica a capacidade de lateralização do hemisfério, realizamos gravações de LFP extracelulares bilaterais no m2 esquerdo e direito de camundongos APP/PS1 e controles de WT (com idade de 3-5 meses), e analisamos a correlação cruzada destes LFPs direito. Nos camundongos WT, os resultados demonstraram que a correlação média entre os LFPs esquerdo e direito nos atrasos de tempo positivos diferiu significativamente do que nos atrasos de tempo negativos, implicando a existência de assimetrias hemisféricas em áreas m2 de controles de WT (Figura 4 C; WT-positivo, 0, 8161 ± 0, 1246; PESO negativo, 0, 206 ± 0, 1218; p = 4.74531 E-4 < 0, 1 por um teste tde duas amostras). Em comparação, os LFPs esquerdo e direito dos camundongos APP/PS1 apresentaram maior sincronia no domínio temporal, sugerindo uma redução da assimetria entre o m2 esquerdo e direito (Figura 4C; APP/PS1-positivo, 0,13336 ± 0, 105 APP/PS1-negativo, 0,12635 ± 0, 1066; p = 0,64157 > 0, 5 por um teste tde duas amostras).

Em seguida, filtramos as oscilações gama dos LFPs (Figura 5a) e realizamos uma análise de coerência conforme descrito no protocolo para medir a similaridade de sinais elétricos na faixa de frequência gama. O resultado mostrou que a coerência gama entre m2 esquerdo e direito no APP/PS1 foi significativamente maior do que nos camundongos WT (Figura 5B, C; WT, 0,13267 ± 0, 598; APP/PS1, 0,17078 ± 0, 72; p = 0, 550 < 0, 1 por dois teste tde amostra), indicando uma maior sincronização e, consequentemente, redução da lateralização, entre m2 esquerdo e direito em camundongos app/ps1.

Figure 1
Figura 1 : Diagrama do procedimento de gravação simultâneo de LFP. (A) rato estereotódico com crânio exposto e dura-máter removida para a gravação bilateral in vivo de lfps no m2 esquerdo e direito. (B) dois microeletrodos de vidro em contato com a superfície cortical no furo perfurado simultaneamente. (C) gravação de microeletrodos juntamente com os fios Ag/AgCl como eletrodos de referência posicionados em locais apropriados. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 2
Figura 2 : Ilustração da análise da Cruz-correlação. (A) configurações para a caixa de diálogo de correlação de forma de onda. Isso fornece opções para escolher qual canal de forma de onda é a referência e para analisar a correlação de dois sinais. (B) a caixa de diálogo processo. Isso fornece opções para definir o comprimento de tempo da forma de onda de referência e a duração de outra forma de onda será acrescentada. A análise só é feita para regiões de dados em que ambos os canais de forma de onda existem. (C) o arquivo example. txt com valores de correlação cruzada em intervalos de tempo negativos e positivos varia separadamente para as estatísticas. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 3
Figura 3 : Ilustração da análise da coerência. (A) parâmetros para a caixa de diálogo de coerência. O tamanho do bloco determina o número de pontos de dados usados na análise e a resolução de frequência. (B) as linhas pontilhadas são ajustáveis para que o operador mova-se manualmente a fim ajustar a duração dos sinais para analisar. (C) depois que o software tiver criado um gráfico, clique em arquivo-salvar como para salvar os resultados de coerência como um arquivo com uma extensão de nome. txt. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 4
Figura 4 : A correlação cruzada indica a lateralização do hemisfério recusada entre m2 esquerdo e direito de camundongos app/ps1. (A) traços brutos representativos de lfps gravados simultaneamente em m2 bilaterais de camundongos WT e app/ps1 utilizando o método de gravação extracelular (L: m2 esquerdo; R: m2 direito). (B) a curva de correlação cruzada mostra a correlação de sinais bilaterais de LFP em diferentes tempos de atraso. (C) entre m2 esquerdo e direito, os controles de WT mostraram um valor de correlação cruzada significativamente maior em intervalos de retardo de tempo positivos do que os negativos. Em contrapartida, o valor de correlação cruzada de camundongos APP/PS1 tem uma semelhança, indicando um declínio da assimetria (n = 10, por grupo). O valor representa a média ± erro padrão da média. p < 0, 1; teste tde duas amostras. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 5
Figura 5 : Coerência das oscilações gama entre m2 esquerdo e direito de camundongos WT e app/ps1. (A) traços representativos de oscilações gama filtradas a partir de lfps no m2 esquerdo e direito. B) distribuição da coerência entre os lfps simultaneamente registados em m2 bilaterais. Os ratos APP/PS1 diferem em grande parte dos controlos WT na gama de frequências gama. C) a coerência entre as oscilações gama de m2 bilaterais em
Os mouses APP/PS1 são significativamente mais altos que os controles WT (n = 10, por grupo). O valor representa a média ± erro padrão da média. * *, p < 0, 1; teste tde duas amostras. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

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Discussion

Nós relatamos aqui o procedimento para a gravação extracelular in vivo bilateral, junto com analisar a sincronização de sinais da duplo-região LFP, que é flexível e fácil conduzir para estimar o lateralization do hemisfério do cérebro, assim como o conectividade, direcionalidade ou acoplamento entre as atividades neurais de duas áreas cerebrais. Isso pode ser amplamente utilizado para revelar não só as atividades grupo-neuronais, mas também algumas propriedades básicas da eletrofisiologia inter-regional, especialmente para laboratórios que estão interessados em triagem de atividades oscillatórias ou laboratórios que não têm sistemas para gravação multicanal em animais comportados23.

Em geral, uma série de técnicas estão disponíveis para monitorar as atividades cerebrais, incluindo Eletroencefalografia (EEG), magnetoencefalografia (MEG), e ressonância magnética funcional (fMRI). Tais métodos têm uma resolução temporal e espacial relativamente menor em comparação com nossas gravações apresentadas. Por exemplo, o EEG é um dos instrumentos mais antigos e comercialmente disponíveis para investigar a atividade extracelular do cérebro. Embora existam estudos usando o EEG "high-density" em roedores livremente moventes para melhorar a insuficiente resolução espacial24,25,26, o crânio sempre gera mais ruído e, assim, reduz o sinal-ruído proporção de oscilação da gama cortical, especialmente para camundongos de pequeno porte. Nosso método com microeletrodos de vidro seria uma boa escolha para evitar que os pesquisadores de que "distorting Noise" desde microeletrodos podem ser inseridos na estrutura do cérebro diretamente. Além disso, as pipetas de vidro de gravação usadas aqui são baratas, altamente manobráveis, e podem ser aplicadas para explorar áreas cerebrais mais profundas não limitadas a áreas corticais.

Deve ser prestada uma atenção atenta ao seguinte. Primeiro, é obrigatório realizar a anestesia estritamente com base no peso corporal, e para testar a profundidade da anestesia por hora. Isso porque o estado fisiológico do mouse desempenha um papel importante na qualidade do LFP gravado, e qualquer movimento dos locais de referência causados por, por exemplo, o despertar súbito do animal, poderia gerar ruído eletrofisiológico de fundo que iria depreciar a disponibilidade. Em segundo, porque a resistência do microeletrodo varia com a forma e o diâmetro da ponta de pipeta de vidro, o aquecimento deve com cuidado ser ajustado dentro da escala para a impedância apropriada ao puxar microeletrodos. Como descrito anteriormente na seção de protocolo, verificou-se que os eletrodos com impedância variando de 1 a 2 MΩ capturaram atividades oscilatórias corticais de alta qualitied.

As oscilações da gama refletem a sincronização neuronal de diferentes regiões cerebrais quando os animais estão engajados em tarefas de aprendizado ou estimulação-em cubos27,28,29. A sincronização da gama-faixa modula a excitação ràpida para ativar eficazmente os neurônios pós-sináptica30. Vale ressaltar que, embora a oscilação gama tenha sido definida no presente estudo como atividade oscilatória com frequência na faixa 25-80 Hz, como demonstrado por vários grupos28,31,32, há estudos que Descreva 30-70 Hz como gama baixa e 70-100 Hz como gama alta33,34,35. Independentemente da definição, os princípios para a análise dos dados permanecem semelhantes. No processamento do sinal, a correlação cruzada é usada para determinar o atraso de tempo entre sinais elétricos de duas regiões cerebrais36. Para os sinais em condições de estimulação, as durações selecionadas para análise de correlação cruzada podem ser menores37.

Embora existam limitações no uso do registro de LFP para a avaliação de atividades neurais; por exemplo, não pode distinguir entre as atividades pré e pós-sinápticas nem detectar potenciais de membrana de repouso dos neurônios gravados23, a abordagem introduzida aqui serve como uma ferramenta útil para a medição das atividades de um grupo de neurônios de diferentes áreas cerebrais de camundongos, permitindo a investigação de conectividade funcional de área cerebral e o acoplamento de sinais elétricos antes e após a infusão de drogas.

Várias explicações foram propostas para o surgimento da assimetria hemisférica, por exemplo, a assimetria aumenta a capacidade de um indivíduo de realizar duas tarefas diferentes ao mesmo tempo38; ou assimetria aumenta a capacidade neural, evitando duplicação desnecessária de redes neurais39; ou dois processos cognitivos diferentes podem ser mais prontamente realizados simultaneamente se forem lateralizados a diferentes hemisférios40. A lateralização do hemisfério é assumida para fornecer vantagens cognitivas, mas muda com a idade de12,41. Os estudos de neuroimaging mostraram consistentemente que a ativação pré-frontal tende a ser menos lateralized em uns adultos mais idosos do que em indivíduos mais novos42,43. Pacientes com AD com alterações patológicas iniciais unilaterais ou bilaterais desenvolvem anormalidades cerebrais, incluindo lateralização associando-se ao esquecimento, respostas lentas à estimulação sonora e declínio cognitivo11,44. Observamos, no presente estudo, um nível interrompido de lateralização do hemisfério entre m2 esquerdo e direito de camundongos APP/PS1 em 3-5 meses, que é o período em que tais camundongos não agregam deposição aparente de placas beta amilóides45, 46, implicando que a toxicidade induzida por oligômeros beta solúvel do amilóide pode contribuir, pelo menos na parte, à lateralização cortical aberrante do hemisfério, que poderia acelerar a deterioração do cérebro na patogénese16do anúncio, 47.

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Disclosures

Os autores não têm nada a revelar.

Acknowledgments

Este trabalho foi apoiado por subvenções da Fundação Nacional de ciências naturais da China (31771219, 31871170), a divisão de ciência e tecnologia de Guangdong (2013KJCX0054), e da Fundação de ciência natural da província de Guangdong (2014A030313418, 2014A030313440).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
AC/DC Differential Amplifier A-M Systems Model 3000
Analog Digital converter Cambridge Electronic Design Ltd. Micro1401
Glass borosilicate micropipettes Nanjing spring teaching experimental equipment company 161230 Outer diameter: 1.0mm
Microelectrode puller Narishige PC-10
NaCl Guangzhou Chemical Reagent Factory 7647-14-5
Pin microelectrode holder World Precision Instruments, INC. MEH3SW10
Spike2  Cambridge Electronic Design Ltd.
Stereomicroscope Zeiss 435064-9020-000
Stereotaxic apparatus  RWD Life Science 68045
Urethane Sigma-Aldrich 94300

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