Un Protocolo de Estrés de Inmovilización Crónica para Inducir el Comportamiento Similar a la Depresión en Ratones

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Behavior

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Summary

Este artículo proporciona un protocolo simplificado y estandarizado para la inducción de un comportamiento depresivo en ratones inmovilizados crónicamente mediante el uso de un restrainer. Además, se explican las técnicas fisiológicas y de comportamiento para verificar la inducción de la depresión.

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Son, H., Yang, J. H., Kim, H. J., Lee, D. K. A Chronic Immobilization Stress Protocol for Inducing Depression-Like Behavior in Mice. J. Vis. Exp. (147), e59546, doi:10.3791/59546 (2019).

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Abstract

La depresión aún no se entiende completamente, pero se han notificado varios factores causales. Recientemente, la prevalencia de la depresión ha aumentado. Sin embargo, los tratamientos terapéuticos para la depresión o la investigación sobre la depresión son escasos. Así, en el presente documento, proponemos un modelo de ratón de depresión inducido por la restricción del movimiento. El estrés leve crónico (CMS) es una técnica bien conocida para inducir un comportamiento depresivo. Sin embargo, requiere un procedimiento complejo que consiste en una combinación de varias tensiones leves. Por el contrario, el estrés de inmovilización crónica (CIS) es un modelo de estrés crónico de fácil acceso, modificado a partir de un modelo de restricción que induce el comportamiento depresivo al restringir el movimiento usando un restrainer durante un determinado período. Para evaluar los comportamientos depresivos, la prueba de preferencia de sacarosa (SPT), la prueba de suspensión de cola (TST) y el ensayo ELISA para medir los niveles de corticosterona marcador de tensión se combinan en el presente experimento. Los protocolos descritos ilustran la inducción de la CEI y la evaluación de los cambios en el comportamiento y los factores fisiológicos para la validación de la depresión.

Introduction

El trastorno depresivo mayor (MDD) es la principal causa de discapacidad mental en todo el mundo, con una incidencia que está aumentando más rápido de lo previsto. En 2001, la Organización Mundial de la Salud predijo que el MDD sería la segunda enfermedad más común en el mundo para 2020. Sin embargo, ya era el segundo más común en 20131. Además, los antidepresivos actuales tienen muchas limitaciones, incluyendo la efectividad retardada, resistencia a los medicamentos, recaída, y varios efectos secundarios2,3. Por lo tanto, los investigadores deben desarrollar antidepresivos más eficaces. Sin embargo, la fisiopatología ambigua de la MDD representa un obstáculo para el desarrollo de nuevos antidepresivos.

El estrés a largo plazo es el principal factor de riesgo para la MDD. Puede inducir disfunción en el eje hipotalámico-hipófisis-adrenal (HPA), que también está relacionado con la etiología MDD4,5. Como se describió anteriormente, el eje de la HPA desempeña un papel crítico en la fisiopatología psiquiátrica inducida por el estrés, incluyendo trastornos de depresión y ansiedad al aumentar los niveles de corticosterona6,7,8, 9. Muchos modelos animales se han basado en la activación sostenida deleje HPA, que se observa en pacientes con MDD 4. Además, los glucocorticoides altos inducidos por el estrés crónico y los glucocorticoides inyectados por vía subcutánea causan comportamientos depresivos junto con la muerte de las células neurales, la atrofia de los procesos neuronales y la neurogénesis adulta reducida en el cerebro de los roedores10 , 11. Otra área cerebral importante asociada con la depresión es la corteza prefrontal medial (mPFC). El mPFC desempeña un papel crucial en el control de las subregiones cerebrales, como el hipotálamo y la amígdala, que controlan el comportamiento emocional y las respuestas de estrés8,9. Por ejemplo, las lesiones en el mPFC dorsal indujeron disfunción del eje HPA y secreción mejorada de corticosterona debido a la tensión de restricción12,13. Un estudio reciente también mostró que el estrés de restricción repetida aumentó los niveles de corticosterona, que podría ser disminuido por la suplementación de glutamina a través del ciclo de glutamato-glutamina entre las neuronas y astrocitos en el mPFC9.

Katz14sugirió el primer paradigma de estrés crónico utilizado para estudiar la etiología del MDD. Willner y otros propusieron entonces un modelo de estrés leve crónico (CMS) basado en los hallazgos de Katz. Confirmaron que el modelo tenía validez predictiva al observar que los antidepresivos restauraban el comportamiento anhedónico inducido por CMS15,16. Típicamente, el modelo CMS consiste en una combinación de varias tensiones leves, tales como ruido suave, inclinación de la jaula, ropa de cama húmeda, ciclos de luz-oscuridad alterados, temblores de jaula, natación forzada, y derrota social. El modelo CMS es ampliamente utilizado por los investigadores; sin embargo, este modelo es de mala replicabilidad, y ineficiente en el tiempo y la energía. Por lo tanto, existe una creciente demanda de un protocolo estandarizado y simplificado para la inducción de comportamiento depresivo y análisis fisiológico para evaluar la depresión. En comparación con el modelo CMS, el modelo de estrés de inmovilización crónica (CIS; también conocido como estrés de restricción crónica) es más simple y más eficiente; por lo tanto, el modelo CIS puede ser ampliamente utilizado en estudios de estrés crónico17,18,19,20,21,22,23, 24. Además, la CIS se puede utilizar en ratones macho y hembra para desarrollar comportamientos depresivos25,26. Durante la CIS, los animales se colocan en un cilindro de tamañode cuerpo durante 1-8 horas al día durante 2 o 4 semanas 9,27,28. De estos, condición de estrés de restricción durante 2 horas al día durante2 semanas es suficiente para causar comportamientos depresivos con dolor mínimo en ratones 9,28. En condiciones de restricción, los niveles de corticosterona en sangre aumentaron rápidamente9,28,29. Varios estudios han demostrado que el modelo CIS tiene validez predictiva, confirmando que los síntomas depresivos inducidos por la CIS son restaurados por los antidepresivos19,20,30,31. En este documento, informamos de los procedimientos detallados de la CIS, así como algunos resultados conductuales y fisiológicos después de la CIS en ratones.

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Protocol

Todos los protocolos experimentales y el cuidado de los animales se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices del Comité Universitario de Cuidado Animal para la Investigación Animal de la Universidad Nacional de Gyeongsang (GLA-100917-M0093).

1. Materiales

  1. Ratones
    1. Utilice machos de fondo de cepa C57BL/6 con un peso de 22–24 g en la semana postnatal 7. Habituate en la sala de cría durante 1 semana antes de los experimentos.
      NOTA: Todos los ratones fueron comprados a una empresa de animales de laboratorio.
    2. Los ratones domésticos se alojan individualmente en un vivario con temperatura controlada (22-24 oC) bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (se enciende a las 6:00 a.m.), con comida normal de laboratorio y agua disponible ad libitum.
  2. Restrainer
    1. Utilice un tanque de acrílico cilíndrico, transparente (altura de 8,5 cm, diámetro a 2,5 cm) fijado en un pedestal cuadrado para restringir y producir un comportamiento depresivo (Figura1A). El diámetro de este cilindro se hizo para adaptarse al cuerpo de modo que el ratón no podía girar y moverse hacia adelante o hacia atrás. El restrainer se puede comprar comercialmente o hacer en el laboratorio.
  3. Aparato de suspensión de cola
    1. Utilice una caja de suspensión de cola de tamaño razonable hecha de acrílico translúcido (altura de 30 cm, anchura de 20 cm, longitud 20, Figura 1B). Para evitar interacciones entre los animales, utilice tabiques rectangulares dentro de la caja para que el suelo y tres de las cuatro paredes estén bloqueados por placas de acrílico. Deje los dos lados restantes de la caja abiertos para permitir la grabación de vídeo y fijar la barra horizontal. La caja se puede comprar comercialmente o se puede hacer en el laboratorio.
  4. Dispositivo de grabación de vídeo y software de seguimiento de vídeo
    1. Utilice una cámara de televisión de circuito cerrado de pantalla blanca y negra (consulte Tabla de materiales)conectada a un ordenador y un trípode (u otros productos de soporte) para permitir la grabación del experimento de comportamiento. La grabación de vídeo es esencial para permitir la puntuación del comportamiento en este experimento, ya que al menos dos ratones se prueban al mismo tiempo.
    2. Asegúrese de que la resolución de la cámara sea lo suficientemente alta como para permitir que los datos de vídeo se analicen utilizando el software de seguimiento de vídeo (consulte Tabla de materiales)instalado en el ordenador conectado.

2. Inducción de la depresión por restricción de la ISC

NOTA: Manipule el ratón con cuidado, pero con firmeza. El manejo áspero y tentativo es otro factor de estrés en el experimento y es una razón importante para que el ratón luche, muerda y rasque.

  1. Ajuste la luz de la habitación a condiciones de luz (200 Lux) utilizando un medidor de lux digital.
  2. Coloque el ratón en una jaula separada al menos una semana antes de la prueba y coloque el ratón en la sala de pruebas durante al menos 30 minutos antes del experimento.
    NOTA: Maneje los ratones al menos una vez al día durante al menos 3 días consecutivos antes del experimento para que los ratones se familiaren con el experimentador. Un período de adaptación antes del experimento es necesario para asegurarque que los ratones se aclimatan a las circunstancias, como la sala de pruebas.
  3. Sujete suavemente la cola del ratón para evitar tensado el ratón, y luego colóquelo cuidadosamente sobre una superficie rugosa (parte superior de la barra de alambre de la jaula o tapa de la jaula).
  4. Cubra el restrainer con una pequeña toalla blanca y, a continuación, coloque suavemente el ratón en la abertura del restrainer para que el ratón entre voluntariamente en el restrainer.
    NOTA: En este caso, el ratón se coloca en la dirección opuesta a la que entra en el restrainer. Para llevar al ratón a entrar en el restrainer voluntariamente, el restrainer está cubierto con una pequeña toalla para hacer el interior más oscuro.
  5. Coloque el cierre para sujetar el ratón lo más apretado posible, teniendo cuidado de evitar daños en el cuerpo, como la cola, los pies y los testículos.
  6. Restringir el ratón durante 2 h/día (9:00 a.m. a 11:00 a.m.) durante 15 días consecutivos.
  7. Mida el peso corporal y la ingesta de alimentos cada 48 h durante la exposición al restrainer (es decir, la cantidad de ingesta de alimentos durante las 48 horas antes del inicio de la restricción del movimiento).
    NOTA: Al medir el peso corporal y la ingesta de alimentos, coloque ratones de control en sus jaulas domésticas en la sala de pruebas durante la ISC. Asegúrese de que otros factores ambientales sean los mismos que para los ratones CIS.
  8. Confirmar la inducción de la depresión mediante la realización de pruebas de comportamiento como la prueba de preferencia de sacarosa (SPT) y la prueba de suspensión de cola (TST) (consulte los pasos 4 y 5).
  9. Confirmar la inducción de la depresión midiendo el marcador de tensión de corticosterona utilizando el ensayo ELISA (consulte la sección 6).

3. La prueba de preferencia de sacarosa

  1. Antes de la prueba, habituar los ratones a la presencia de dos botellas de bebida (una que contiene sacarosa de 0,1 M y la otra que contiene agua corriente) durante 48 h. Cambie las posiciones de las dos botellas después de 24 h para reducir cualquier confunción producida por un sesgo lateral.
  2. En el 3er día, privar a los ratones de agua durante 24 h.
  3. El día del experimento SPT, exponga a los ratones a dos botellas de bebida durante 6 h. Después de las 3 h, cambie la posición de las botellas de agua.
  4. Registre el volumen (ml) de la solución de sacarosa y el agua consumida y luego calcule la afinidad de los animales con la sacarosa.
  5. Generalmente, calcule la preferencia de sacarosa como un porcentaje del volumen de consumo de sacarosa sobre el consumo total de líquido durante la prueba.

4. La prueba de suspensión de cola

  1. Lleve los ratones inducidos por la CIS a la sala de pruebas al menos 30 minutos antes de comenzar el TST.
  2. Ajuste la luz de la habitación a condiciones de atenuación (50 Lux).
  3. Para obtener el archivo de vídeo de mayor resolución, coloque la cámara lo más cerca posible del ratón (alrededor de 40 cm del ratón).
  4. Suspenda el ratón firmemente desde la barra horizontal (30 cm de la línea inferior) utilizando cinta adhesiva de celofán (la distancia desde la punta de la cola es de 1 cm). Complete el proceso de aplicar cinta al ratón tan pronto como sea posible para minimizar otras fuentes de estrés.
  5. Una vez que el ratón esté colocado en el centro de la caja de suspensión, comience a grabar y observe las alteraciones de comportamiento continuamente durante 6 minutos.
    NOTA: Si el ratón intenta subir su cola, utilice un palo o un tapón de subida para evitar que lo haga.
  6. Al final del experimento, mueva el ratón a su jaula de inicio y retire cuidadosamente la cinta de su cola.
  7. Analice el tiempo acumulado de períodos inmóviles utilizando el software de seguimiento de vídeo.
    NOTA: La duración de la inmovilidad es el parámetro CIS más importante. Esto se puede calcular como el tiempo acumulado de los períodos inmóviles, definido en términos de un umbral de movimiento contenido dentro del dispositivo de filtrado de nivel del software.

5. Medición de los niveles de corticosterona en sangre por ELISA

NOTA: Un día después de la prueba conductual, los ratones son sacrificados por recolectar sangre.

  1. Anestetizar el ratón con 5% de isoflurano en una cámara de inducción hasta la anestesia. Asegúrese de que el ratón tenga suficiente tiempo en la cámara de inducción (al menos 2 min) para evitar despertarse durante la cirugía.
  2. Recoger sangre del corazón con una jeringa de 1 ml y almacenar la sangre en vacutainers que contengan K3EDTA en el hielo (a las 9 a.m.)
  3. Separar el plasma por centrifugación a 1.000 oG durante 15 min a 4 oC.
  4. Cuantificar los niveles de corticosterona plasmática utilizando el kit ELISA de corticosterona (ver Tabla de Materiales)de acuerdo con el protocolo del fabricante.

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Representative Results

En el experimento representativo, todos los datos se adquirieron de 6 a 8 ratones por grupo. Los materiales representativos y el método para insertar el ratón voluntariamente en el restrainer se muestran en la Figura1.

Para realizar la prueba de comportamiento y el muestreo de sangre después de la inducción de la CEI, los ratones fueron sometidos al procedimiento experimental, tal como se resume en la Figura 2A. Como se muestra en la Figura 2 y la Figura 3,CIS induce bien comportamientos depresivos-como y libera el marcador de tensión corticosterona. Además, estos índices fueron recuperados por la suplementación con glutamina (los ratones fueron alimentados con dietas suplementadas con glutamina durante todo el período experimental, 150 mg/kg) como se muestra en la Figura3.

Figure 1
Figura 1: Configuración de Restrainer. (A) Restrainer, (B) caja de suspensión de cola y (C) botella de agua y boquilla de bola. (D) El proceso de insertar el ratón en el restrainer para inducir CIS. Desde el panel izquierdo, el ratón entra voluntariamente en el restrainer después de que el restrainer esté cubierto con una toalla pequeña. El panel derecho muestra que el ratón ha entrado completamente en el restrainer. Esta cifra fue modificada de Son et al.9 Se ha obtenido el permiso de derecho de autor de la revista para todas las figuras reutilizadas. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 2
Figura 2. Inducción del estrés inmovilización crónica y evaluación de comportamientos depresivos en ratones. (A) Procedimiento experimental. Peso corporal (B) y ingesta de alimentos (C) en el grupo de control (línea azul, n a 8) y en el grupo de la ICA (línea roja, n a 8). (D y E) Preferencia de sacarosa y tiempo de inmovilidad (n.o 8 en ambas pruebas). (F) Niveles de corticosterona en sangre (n a 7/grupo). Los datos se muestran como medias: SEM. *p < 0,05 según lo determinado por (B y C) ANOVA bidireccional con prueba post-hoc de Bonferroni o (D-F) prueba t del estudiante no emparejada. CIS - estrés de inmovilización crónica, SPT - prueba de preferencia de sacarosa, TST - prueba de suspensión de cola, DC - decapitación. Esta cifra fue modificada de Son et al.9 Se ha obtenido el permiso de derecho de autor de la revista para todas las figuras reutilizadas. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 3
Figura 3. Una dieta suplementada con glutamina mejora los comportamientos depresivos. Peso corporal (A) y ingesta de alimentos (B) en el grupo de control (línea azul, n a 7), grupo de LA CIS (línea roja, n a 7) y grupo suplementado de CIS + glutamina (línea verde, n a 7). Preferencia de sacarosa (C), tiempo de inmovilidad (D) y niveles de corticosterona en sangre (E) (n a 6-7/grupo). Los datos se muestran como medias: SEM. *p < 0,05 según lo determinado por (A y B) ANOVA bidireccional con prueba post-hoc de Bonferroni o (C-E) prueba t del estudiante no emparejada. Gln a glutamina. Esta cifra fue modificada de Son et al.9 Se ha obtenido el permiso de derecho de autor de la revista para todas las figuras reutilizadas. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Discussion

La complejidad del cerebro y la heterogeneidad de MDD hacen que sea difícil crear modelos animales que reproduzcan completamente la condición. Muchos investigadores han superado esta dificultad utilizando un enfoque basado en endofenotipo32, en el que la anhedonia (falta de interés en recompensar los estímulos) y la desesperación se consideran comportamientos evolutivamente conservados y cuantificables en modelos animales, que también se ven en pacientes con depresión33. En el presente documento, hemos presentado un método en el que la CEI era suficiente para inducir la anhedonia y la desesperación, demostrando la relevancia traslacional entre la CEI y la MDD. Además, muchos estudios han utilizado la CIS para identificar el mecanismo que provoca comportamientos depresivos y para evaluar antidepresivos capaces de restaurar el comportamiento normal9,19,20,30, 31,34. Por lo tanto, la CEI puede ser apropiada para estudiar la etiología del MDD y, por lo tanto, puede ser útil en el desarrollo de nuevos antidepresivos.

Varios factores afectan el desarrollo de un comportamiento depresivo durante el CIS. La primera es la cepa animal porque el grado de respuesta al estrés a la ISO puede variar dependiendo de la cepa animal. De hecho, se conocen varias diferencias relacionadas con la tensión en respuesta a las pruebas conductuales depresivas y los antidepresivos35,36. En este sentido, se debe prestar especial atención al comportamiento de escalada de cola de la cepa C57BL de uso común37,38,39. En segundo lugar, los factores de estrés ambiental, como la luz, el ruido y la vivienda, deben minimizarse. Aunque el estrés de aislamiento social puede influir en los hallazgos40,41, llevamos a cabo la CIS en ratones de una sola casa porque el aislamiento tiene más ventajas que desventajas. Por ejemplo, puede minimizar el estrés por derrota social porque la CEI a menudo hace que los ratones alojados en grupos se ataquen entre sí. De hecho, los ratones de control también atacan a sus compañeros de casa, afectando el comportamiento de referencia en el TST y sPT. Otro factor a tener en cuenta antes de comenzar el experimento es el sexo. En este artículo, realizamos todos los experimentos con ratones machos, ya que los comportamientos emocionales y cognitivos se ven afectados por el ciclo menstrual en ratones femeninos42,43,44. Además, los roedores hembras son relativamente más susceptibles a trastornos relacionados con el estrés, como la depresión. Por lo tanto, si el experimentador quiere utilizar ratones hembra, se debe confirmar el punto de tiempo de inducción de comportamiento depresivo-similar y el protocolo CIS debe modificarse. Además, a todos los ratones se les debe permitir un período de habituación a la nueva circunstancia, y el experimentador debe evitar agregar nuevos animales a la sala de pruebas durante el experimento, porque los ratones pueden detectar nuevas señales olfativas y ultrasónicas durante el experimento . Cuando el experimentador está moviendo los ratones a otro piso o a una larga distancia, es necesario cubrir la jaula de cría con un pedazo de tela negra. Por último, la edad es un factor importante para determinar el grado de respuesta y recuperación a la tensión45. Nos centramos en la etiología del MDD en la adolescencia: ratones de 8 semanas de edad se utilizaron durante todo el experimento. Los experimentadores deben considerar si los factores antes mencionados pueden influir en los resultados al diseñar la CIS.

Para validar la inducción de la CEI, se deben realizar pruebas que indiquen depresión, como el peso corporal y la medición de la ingesta de alimentos, TST y SPT, y se debe investigar un indicador de estrés fisiológico, como cambios en la corticosterona,9, 46 , 47. Sin embargo, el método TST aplicado en este experimento no se recomienda en ratas porque las ratas son demasiado pesadas para ser apoyadas por sus colas. En tales casos, el TST debe sustituirse por natación forzada o pruebas de campo abierto39,48. En este experimento, la consideración principal fue el tamaño de la caja de suspensión. Mediante el uso de cinta adhesiva de celofán, la cola del ratón se suspendió en una barra horizontal situada en el centro de la caja en el techo. Por lo tanto, la caja debe ser lo suficientemente grande como para evitar que el ratón entre en contacto con la pared durante el experimento. El SPT, un indicador de la anhedonia, sugiere un trastorno emocional como la depresión. En el presente experimento, el interés de los ratones en una bebida dulce se evaluó mediante el uso de sacarosa.

Con el fin de inducir un comportamiento depresivo, modificamos la técnica de restricción del modelo CMS para establecer el CIS, que es una técnica simplificada y altamente reproducible para realizar experimentos en depresión. Sin embargo, al utilizar la CIS como modelo de restricción repetitiva, existe la posibilidad de que los animales experimentales puedan adaptarse a la SCIS y volverse insensibles a ella. Además, las pruebas de locomoción pueden no ser adecuadas, ya que la restricción prolongada podría afectar el movimiento de los animales. Por lo tanto, el establecimiento de un punto de restricción establecido en un día y días consecutivos es importante para minimizar otros factores excepto la depresión. Además, es necesario realizar la prueba conductual y fisiológica para verificar la inducción de la depresión después de la exposición a la CEI.

En conclusión, a pesar del creciente interés de los investigadores en la depresión, sigue siendo difícil definir sistemáticamente el mecanismo patológico, que puede atribuirse a la diversa y compleja fisiopatología de la depresión. Por lo tanto, los modelos animales simplificados para inducir la depresión, como la ISC, pueden proporcionar evidencia importante para establecer el mecanismo de inducción de la depresión y sugerir una buena plataforma experimental para obtener respuestas terapéuticas para un problema mental tan complejo.

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Disclosures

Los autores no tienen nada que revelar.

Acknowledgments

Esta investigación fue apoyada por el Programa de Investigación científica básica a través de la Fundación Nacional de Investigación de Corea (NRF) financiado por el Ministerio de Educación (NRF-2015R1A5A2008833 y NRF-2016R1D1A3B03934279) y la concesión de lnstitute de Ciencias de la Salud (IHSSS GNU-2016-02) en la Universidad Nacional de Gyeongsang.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
1 ml disposable syringes Sungshim Medical P000CFDO
Balance A&D Company FX-2000i
Ball nozzle Jeung Do B&P JD-C-88
CCTV camera KOCOM KCB-381
Corticosterone ELISA kits Cayman Chemical
Digital lux meter TES TES-1330A
Ethovision XT 7.1 Noldus Information Technology
Isoflurane HANA PHARM CO., LTD. Ifran solution
Mice Koatech C57BL/6 strain
Restrainer Dae-jong Instrument Industry DJ-428
Saccharose (sucrose) DAEJUNG 7501-4400
Small animal isoflurane anaesthetic system Summit
Acrylic bar The apparatus was made in the lab for TST test
Tail suspension box The apparatus was made in the lab
Timer Electronics Tomorrow TL-2530
Water bottle Jeung Do B&P JD-C-79

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References

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