Preparazione di 6-aminociclohepta-2,4-dien-1-one Derivati via Tricarbonyl(tropone)iron

Chemistry

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Summary

Procedure sperimentali rappresentative per l'aggiunta di nucleofili di ammina al tricarbonyl (tropone)ferro e successiva demetallazione dei complessi risultanti sono presentati in dettaglio.

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Huang, Z., Phelan, Z. K., Tritt, R. L., Valent, S. D., Guan, Z., He, Y., Weiss, P. S., Griffith, D. R. Preparation of 6-aminocyclohepta-2,4-dien-1-one Derivatives via Tricarbonyl(tropone)iron. J. Vis. Exp. (150), e60050, doi:10.3791/60050 (2019).

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Abstract

aza-Michael addotti di tricarbonyl(tropone)iron sono sintetizzati con due metodi diversi. Le ammine alipatiche primarie e le ammine secondarie cicliche partecipano a una reazione diretta aza-Michaelcon tricarbonyl (tropone)iron in condizioni prive di solventi. Meno derivati dell'anilina nucleofile e più ammine secondarie ostacolate si aggiungono in modo efficiente al complesso di tropone cationico formato dalla protonazione del tricarbonillo (tropone)iron. Mentre il protocollo che utilizza il complesso cationico è complessivamente meno efficiente per l'accesso agli addotti aza-Michael rispetto all'aggiunta diretta, senza solventi al complesso neutro, consente l'uso di una gamma più ampia di nucleofili di ammine. In seguito alla protezione dell'ammina dell'aza -Michael addottio come carbamate tert-butyl, il diene viene decomplesso dal frammento di tricarbonillo di ferro al trattamento con cerio(IV) nitrato di ammonio per fornire derivati di 6- aminociclociclohepta-2,4-dien-1-one. Questi prodotti possono servire come precursori di diversi composti contenenti un anello carbociclico a sette membri. Poiché la demetallazione richiede la protezione dell'ammina come carbamate, gli addotti aza-Michaeldelle ammine secondarie non possono essere decomplessi utilizzando il protocollo qui descritto.

Introduction

Le ammine strutturalmente complesse contenenti un anello carbociclico a sette membri sono comuni a un certo numero di molecole biologicamente attive. Esempi degni di nota includono gli alcaloidi del tropane1 e diversi membri del Lycopodium2, Daphniphyllum3e il monoterpenoide alcaloide4 famiglie. Tuttavia, tali composti sono spesso più difficili da sintetizzare rispetto a composti di complessità simile contenenti solo anelli a cinque o sei membri. Così, abbiamo cercato di sviluppare una nuova via verso tali composti collegando diversi nucleofili di ammina al tropone5. L'addotto risultante contiene diverse maniglie funzionali per la successiva elaborazione sintetica a diversi scaffold contenenti anelli a sette membri complessi che sarebbero altrimenti difficili da accedere.

Mentre il lavoro precedente con il tropone6,7 suggerisce che non sarebbe adatto per una tale trasformazione, il relativo complesso organometallico tricarbonillo(tropone)iron8 (1, Figura 1) ha dimostrato di essere un versatile blocco di costruzione sintetico che è stato utilizzato nella sintesi di una serie di prodotti naturali e molecole complesse9,10,11,12,13. Inoltre, è stato dimostrato che il doppio legame non complesso di tricarbonyl(tropone)iron si comporta in modo simile a un chetone insaturi in reazioni con, ad esempio, dienes14,15, tetrazine16, ossidi di nitrileo 17, diazoalkanes8,10e reagenti organorati11. Così, abbiamo immaginato che una reazione aza-Michael del tricarbonyl(tropone)iron fornirebbe un ingresso efficiente ai derivati dei tropone aminati sinteticamente preziosi.

Eisenstadt aveva riferito in precedenza che, a seguito della protonazione del tricarbonillo(tropone)ferro, il complesso cationico risultante 2 (Figura 1) poteva sottoporsi ad attacchi nucleofili da anilina o tert-butilare per produrre derivati il complesso di ferro tropone. 18 Tuttavia, il potenziale sintetico di questo metodo rimane non realizzato. In effetti, non erano state segnalate aggiunte di altre ammine e la demetallazione di tali prodotti non è stata esaminata nella relazione di Eisenstadt. Abbiamo adattato questo protocollo per dimostrare l'aggiunta di un'ampia varietà di nucleofili di ammina.

Viene inoltre descritto un metodo per le aggiunte dirette di aza-Michaelal tricarbonyl(tropone)iron ( Figura2), che non richiede la sintesi del complesso cationico e generalmente procede in rendimenti più elevati rispetto al metodo precedentemente riportato. Riportiamo anche qui un protocollo per la demetallolazione degli addotti risultanti. Nel complesso, questo protocollo fornisce addotti formali aza-Michael di tropone in quattro passi dal tropone (e tre passi dal noto complesso di ferro).

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Protocol

1. Sintesi di tricarbonyl(tropone)ferro (1)19

  1. In un portaoggetti argon-atmosphere, pesare 4,1 g di diiron non acarbonyl in una fiala essiccata al forno. Capovolgi la fiala e rimuovila dal vano portaoggetti.
    AMMONIEnte: Lo stoccaggio prolungato di diiron nonacarbonyl porta ad un certo deterioramento per dare triiron dodecacarbonyl e ferro metallico finemente diviso20. Questo deterioramento è evidenziato dalla presenza di un solido nero all'interno del diiron non acarbonyl di ferro lucido. L'impurità del ferro è piiforica e può infiammarsi dopo l'esposizione all'aria. Conservare il diiron non acarbonyl sotto l'argon a 2-8 gradi centigradi in una bottiglia sigillata con nastro elettrico sembra ridurre al minimo questo deterioramento. Le impurità del ferro pirifoforico possono essere distrutte tramite l'aggiunta di acido cloridrico diluito.
  2. Aggiungere una barretta ptFE essiccata al forno, 0,5 mL di tropone e 10 mL di benzene secco in una fiaschetta rotonda essiccata al forno.
    NOTA: è preferibile un pallone rotondo con un giunto di vetro macinato 24/40 in modo che il nonacarbonyl del disiron solido possa essere aggiunto rapidamente con una fuoriuscita minima (vedere Passo 1.5).
  3. Degas il contenuto del pallone inferiore rotondo tramite tre cicli di congelamento-pompa-scongelamento come segue.
    1. Immergere il pallone in un bagno di ghiaccio acetone secco fino a quando il contenuto si solidifica completamente. Quindi, con il flacone ancora immerso nel bagno freddo, evacuare il pallone sotto vuoto per 2-3 min.
    2. Lasciare che il contenuto si scongeli sotto vuoto statico.
    3. Ripetere i passaggi 1.3.1 e 1.3.2 due volte.
    4. Dopo il disgelo finale, riempire il pallone con l'argon e coprire il pallone con un setto di gomma. Tenere il pallone sotto una pressione positiva di argon.
  4. Coprire il pallone con un foglio di alluminio e iniziare una vigorosa agitazione magnetica.
  5. Rimuovere brevemente il setto di gomma e aggiungere il diiron nonacarbonyl precedentemente pesato in una singola porzione e sostituire il setto.
  6. Immergere il pallone in un bagno d'olio a 55-60 gradi centigradi e mescolare per 30 min.
  7. Dopo 30 min, rimuovere il pallone dal bagno d'olio e lasciare raffreddare a temperatura ambiente.
  8. Isolare il complesso tropone tramite cromatografia della colonna di allumina come segue.
    1. Imballare una colonna di cromatografia (diametro di 30 mm) con 12 cm di allumina (Attività II/III) ed esanei.
    2. Pipette la miscela di reazione grezza direttamente sull'allumina. Sciacquare il pallone con una piccola quantità (1-3 mL) di esagoni e aggiungerlo alla parte superiore della colonna.
    3. Scolare la colonna fino a quando il solvente è livellato con la parte superiore dell'allumina e aggiungere 2 cm di sabbia.
    4. Elute con esagoni fino a quando la banda blu-verde (triiron dodecacarbonyl) si stacca dalla colonna.
    5. Elute con 1:1 esagonale: cloruro di metilene fino a quando il complesso di ferro tropone rosso-arancio non si eluisce completamente.
    6. Togliere il solvente dalla soluzione rosso-arancio attraverso l'evaporazione rotante per ottenere il complesso tropone come olio rosso scuro che si solidifica in piedi.
      NOTA: Il complesso tropone isolato in questo modo è occasionalmente contaminato da impurità paramagnetiche a base di ferro, come dimostrano picchi gravemente allargati nello spettro NMR 1H. Queste impurità possono essere rimosse rimettendo il complesso in cloruro di metilene e passando attraverso una breve spina di allumina, eguagliando con 1:1 exanes:cloruro di metilene.

2. Sintesi di tricarbonyl(5-ketocycloheptadienyl)tetrafluoroborate in ferro (2)21

  1. Aggiungere una barra di agitazione magnetica PTFE, 432 mg di tricarbonyl (tropone)iron e 10 mL di cloruro di metilene a una fiaschetta rotonda da 50 mL.
  2. Raffreddare il pallone in un bagno di ghiaccio e iniziare una vigorosa agitazione magnetica.
  3. Aggiungere 3,2 mL di acido solforico concentrato gocciolante.
  4. Mescolare vigorosamente il composto a 0 gradi centigradi per 30 min.
  5. Per un flacone rotondo da 100 mL separato, aggiungere una barra di agitazione PTFE, 2,0 g di carbonato di sodio anidroso e 10 mL di metanolo.
  6. Raffreddare il flacone contenente la miscela di carbonato di sodio in un bagno di ghiaccio e mescolare vigorosamente magneticamente.
  7. Al termine del periodo di 30 min (passaggio 2.4), cessare la mescolatura magnetica. Dovrebbero formarsi due strati.
  8. Utilizzando una pipetta Pasteur, trasferire lo strato inferiore viscoso e marrone alla sospensione del carbonato di sodio che si sta rapidamente agitando.
  9. Mescolare per 5 min, e poi aggiungere con attenzione e lentamente 50 mL di acqua deionizzata.
    AVVISO: il gorgogliamento vigoroso è coinvolto in questo passaggio.
  10. Versare il composto in un imbuto separatore 250 mL ed estrarre con cloruro di metilene (2x 50 mL).
  11. Lavare in sequenza gli strati organici combinati con acqua (50 mL) e salamoia (50 mL).
  12. Asciugare gli strati organici sopra il solfato di magnesio idroelettrico.
  13. Rimuovere il solfato di magnesio tramite la gravità o la filtrazione sottovuoto e concentrare il filtrato tramite evaporazione rotante per ottenere un olio rosso-marrone.
    NOTA: il protocollo può essere sospeso a questo punto.
  14. Aggiungere 3 mL di acriride acetica a una fiaschetta Erlenmeyer da 25 ml e raffreddarla in un bagno di ghiaccio.
  15. Aggiungere 1 mL di 48% acido tetrafluoroborico acquisì al dropwise dell'idrato acettico freddo.
    AVVISO: L'aggiunta è altamente esotermica. Tuttavia, l'esotermale è facilmente contenuto controllando la temperatura e la velocità di addizione.
  16. In una fiaschetta rotonda da 100 mL sommersa in un bagno di ghiaccio, aggiungere la miscela ottenuta dal passo 2,15 all'olio ottenuto al passo 2.13.
  17. Agitare il composto con una spatola in acciaio inox per 5 min.
    NOTA: La miscela assume generalmente una consistenza gommosa sull'agitazione e il colore diventa più chiaro.
  18. Aggiungere 50 mL di etere dietillo alla miscela. Raccogliere il solido giallo pallido risultante tramite filtrazione sottovuoto utilizzando un imbuto Buchner per ottenere il complesso cationico come sale tetrafluoroboborato.

3. Sintesi di aza-Michael addotto 4: Tricarbonyl[(2-5-h)-6-(2-fenylethyl)amino)cyclohepta-2,4-dien-1-one]iron

  1. Aggiungere una barra di stira magnetica PTFE, 150 mg di tricarbonyl (tropone)iron (1) e 0,154 mL di fenetilemina a una fiala da 1 dram. Capovolgi la fiala sotto un'atmosfera d'aria e inizia la agitazione magnetica.
    NOTA: La fenetilamina sarà ossidata dall'aria dopo un deposito prolungato con conseguente colore giallo-marrone. Phenethylamine deve essere distillato prima dell'uso se non è incolore.
  2. Monitorare periodicamente la reazione rimuovendo una piccola aliquota (1 goccia di 1 H) dalla miscela di reazione, sciogliendosi in CDCl3e acquisendo uno spettro NMR 1H.
    NOTA: Mentre questa particolare reazione è di solito completa entro 1 h, la reazione può essere lasciata mescolare durante la notte.
  3. Dopo la scomparsa dei segnali per tricarbonyl(tropone)iron nello spettro 1H NMR (vedi Risultati rappresentativi e Figura 3 e Figura 4), purificare la miscela di reazione grezza tramite cromatografia sulla allumina di base ( attività II/III) come indicato di seguito.
    1. Imballare una colonna di cromatografia di 30 mm di diametro con allumina (10-15 cm) ed esanei e applicare la miscela di reazione grezza sulla parte superiore della colonna.
    2. Elutare la colonna con 1:1 exanes:diethyl sia per rimuovere l'eccesso di fenetilamina dalla colonna. Monitorare l'eludio tramite cromatografia a strati sottili (TLC).
      NOTA: La colonna è stata monitorata utilizzando piastre TLC di lumina e una miscela di cloruro di eteleno 1:1 come fase mobile. Se le piastre di allumina TLC non sono disponibili, possono essere utilizzate piastre di gel di silice (utilizzare il 5% di metanolo nel cloruro di metilene come fase mobile).
    3. Dopo che l'eccesso di ammina ha terminato l'eluizione, cambiare il solvente elusivo a 1:1 di etere dietil:cloruro di metilene per eluire il prodotto.
      NOTA: il composto titolo viene eluito come una banda gialla.
    4. Combinare le frazioni contenenti il prodotto (come giudicato dalla cromatografia a strato sottile) e rimuovere il solvente su un evaporatore rotante per ottenere il prodotto purificato come olio giallo scuro.

4. Sintesi di tricarbonillo[(2-5-h)-6-(2-methylanilino)cyclohepta-2,4-dien-1-one]ferro (3)

  1. Aggiungere una barra di agitazione PTFE, 0,021 mL di o-toluidine e 1,0 mL di etere dietile a una fiala da 1 dram. Iniziare agitazione magnetica vigorosa.
  2. Aggiungere con attenzione 33 mg del complesso cationico alla miscela. Lasciare mescolare la sospensione per 12 ore.
  3. Versare la miscela di reazione in 5 mL di acqua deionizzata in un imbuto separatore ed estrarre il layter acquoso con 5 mL di acetato di etilio tre volte.
  4. Lavare gli strati organici combinati con 10 mL di salamoia prima di asciugare sopra il solfato di sodio anhydrous.
  5. Rimuovere il solfato di sodio per filtrazione gravitazionale e concentrare il filtrato tramite evaporazione rotante per ottenere il prodotto grezzo.
  6. Purificare il prodotto grezzo attraverso la cromatografia a colonne sull'allumina di base utilizzando un gradiente di etere dietillo del 30-50% in esanei per ottenere il prodotto puro come solido giallo.

5. Protezione dell'ammina 4 come un carbamate tert-butyl

  1. Sciogliere 76 mg di ammina 4 in 2 mL di etanolo assoluto in un flacone inferiore rotondo da 25 mL sotto l'atmosfera d'aria.
  2. Aggiungere 104 mg di di-tert-butyl dicarbonato seguito da 40 mg di bicarbonato di sodio solido alla miscela di reazione.
  3. Far fronte al pallone con un setto di gomma e sonicare la miscela per 1 h.
    NOTA: questa reazione può essere eseguita durante la notte.
  4. Filtra la miscela di reazione grezza attraverso un letto di terra diatomacea usando un imbuto Buchner. Lavare la terra diatomacecona con etanolo fino a quando non esce più soluzione di colore marrone il fondo dell'imbuto.
  5. Trasferire il filtrato su una fiaschetta inferiore rotonda e concentrarsi su un evaporatore rotante. Sciogliere l'olio risultante in 2,5 mL di cloruro di metilene.
  6. Aggiungere 1,3 g di gel di silice alla soluzione e rimuovere il cloruro di metilene sull'evaporatore rotante fino a ottenere un solido fine e scorrevole.
  7. Imballa il gel di silice in una cartuccia di silice da 10 g per la cromatografia flash automatizzata.
    NOTA: in questo protocollo è stato utilizzato un sistema di purificazione automatico. Tuttavia, può anche essere impiegata la cromatografia flash convenzionale con gel di silice.
  8. Eseguire la colonna utilizzando un gradiente a partire da 90:10 hexanes:ethylacetate e terminando alle 20:80 hexanes:ethyl acetato per un periodo di 20 min. Raccogliere le frazioni contenenti il prodotto (come indicato dal picco maggiore rilevato a 254 nm assorbimento) in un fondo rotondo pallone. Evaporare gli esagoni e l'acetato etilico su un evaporatore rotante per ottenere il prodotto purificato come olio giallo.

6. Sintesi di tert-butyl (6-oxocyclohepta-2,4-dien-1-yl)(2-fenilthyl) carbamate (6)

  1. In una fiaschetta rotonda da 10 ml, sciogliere 27 mg di complesso di ferro 5 in 1 mL di metanolo sotto l'atmosfera atmosferica e immergere il flacone in un bagno di ghiaccio.
  2. Iniziare l'agitazione magnetica e aggiungere 33 mg di cerio(IV) nitrato di ammonio.
  3. Dopo 30 min, aggiungere una seconda porzione di cerio(IV) nitrato di ammonio, seguita da una terza porzione da 33 mg dopo un ulteriore 30 min di agitazione.
  4. Dopo aver aggiunto la terza porzione di nitrato di ammonio al cerio(IV), diluire la miscela di reazione con acetato etiliato (5 mL).
  5. Versare la miscela in un imbuto separatore 30 mL contenente 5 mL di bicarbonato di sodio acquoso saturo. Separare i livelli.
  6. Estrarre nuovamente lo strato aquoso con acetato etilico (2x 5 mL). Asciugare gli strati organici combinati su un solfato di sodio idroso.
  7. Rimuovere il solfato di sodio tramite la gravità o la filtrazione sottovuoto e concentrare il filtrato su un evaporatore rotante.
  8. Sciogliere il prodotto grezzo in 2,5 mL di cloruro di metilene, aggiungere 1,3 g di gel di silice e rimuovere il solvente su un evaporatore rotante.
  9. Imballa il gel di silice con il prodotto grezzo adsorbito in una colonna di gel di silice da 10 g per la cromatografia flash automatizzata.
    NOTA: in questo protocollo è stato utilizzato un sistema di purificazione automatico. Tuttavia, può anche essere impiegata la cromatografia flash convenzionale con gel di silice.
  10. Eseguire la colonna utilizzando un gradiente a partire da 90:10 hexanes:ethylacetate e terminando alle 20:80 hexanes:ethyl acetato per un periodo di 20 min. Raccogliere le frazioni contenenti il prodotto (come indicato dal picco maggiore rilevato a 254 nm assorbimento) in un fondo rotondo pallone. Evaporare gli esagoni e l'acetato etilico su un evaporatore rotante per ottenere il prodotto purificato come olio marrone pallido.

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Representative Results

Tutti i nuovi composti in questo studio sono stati caratterizzati da 1H e 13C NMR spettroscopia e spettrometria di massa ad alta risoluzione. I composti precedentemente segnalati sono stati caratterizzati da una spettroscopia NMR 1H. I dati NMR per composti rappresentativi sono descritti in questa sezione.

Lo spettro 1H NMR di tricarbonyl(tropone)iron è illustrato nella Figura 3. I protoni del ligando dine4-diene danno origine ai segnali a 6,39 ppm (2 H), 3,19 ppm e 2,75 ppm. I protoni del doppio legame non complesso appaiono a 6,58 e 5,05 ppm.

L'avanzamento dell'aggiunta aza-Michaelè monitorato tramite 1H NMR osservando la scomparsa dei segnali dal doppio legame non complesso e un cambiamento caratteristico nello spostamento chimico dei due più lontani fuoricampo -4-diene protoni da circa 6,4 ppm a due segnali ben separati che in genere appaiono tra 5,3 e 6,0 ppm (vedere la figura 3 e la figura 4). Inoltre, l'addotto aza-Michael presenta segnali corrispondenti ai due protoni di metilene diastereotopico (adiacenti al chetone all'interno dell'anello a sette membri), che in genere appaiono tra 1,5 e 2,5 ppm.

Le aggiunte dirette aza-Michael al tricarbonyl (tropone)iron generalmente procedevano in una resa del 60-95%, a seconda del substrato di ammina (vedi Discussione). Le ammine cicliche secondarie tendono a dare rese un po' più elevate rispetto alle ammine alipatiche primarie, probabilmente a causa di una maggiore resistenza alla decomposizione durante la purificazione.

1 : il nome del H Dati NMR per il complesso cationico (nel CD3CN) è mostrato nella Figura 5 e dispone di sette multipli distinti. Va notato che il complesso si decompone nel tempo nel CD3CN. Tuttavia, il complesso di tetrafluoroborate solido essiccato può essere conservato a tempo indeterminato in condizioni ambientali. La figura 6 mostra 1H e 13C dati NMR per l'addotto o-toluidine 3, preparati tramite il complesso cationico 2 (Figura1), che contiene le stesse caratteristiche descritte in precedenza per l'addodotto di fenetilamina 4.

La figura 7 mostra 1spettri NMR H e 13C di carbamate tert-butyl 5. Lo spettro NMR 1H è caratterizzato dai suoi ampi picchi, causati dalla lenta rotazione del legame C-N del carbamate rispetto alla scala temporale NMR. Inoltre, la presenza del carbamate tert-butyl è evidente dal grande singlet a 1,5 ppm dai protoni tert-butile, così come il segnale a 154.3 ppm nello spettro 13CMR corrispondente al carbonio carbonio carbonio del gruppo carbamate.

Dopo la decartriazione del diene dal ferro, l'aspetto più notevole dello spettro 1H NMR (Figura 8) è la presenza di quattro segnali tra 5,75 e 6,75 ppm, corrispondenti ai protoni del diene non complesso.

Figure 1
Figura 1 . Sintesi di 3 da tricarbonyl(tropone)iron via complesso cationico 2. Tricarbonyl(tropone)iron viene convertito in complesso cationico 2 in due fasi, che è stato seguito dall'aggiunta nucleofilo di orto-toluidine al complesso. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 2
Figura 2 . Sintesi di tropone formale aza-Michael adduct 6. La reazione diretta aza-Michael del tricarbonyl(tropone)iron and phenethylamine è stata seguita dalla protezione contro l'ammina e dalla demetallazione ossidativa. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 3
Figura 3 . 1 : il nome del H Spettro NMR (solvente: CDCl3) di tricarbonyl(tropone)iron 1. I picchi a 6,59 ppm e 5,05 ppm corrispondono agli idrogeni alkene non complessi, mentre quelli 6,39 ppm (2H), 3,19 ppm e 2,75 ppm derivano dal diene con complessi di ferro. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 4
Figura 4 . Dati spettrali per il complesso ferroso 4. (a) 1H spettro NMR; (b) 13Spettro C NMR (solvente: CDCl3). I picchi degni di nota nello spettro 1H NMR includono quelli del diene con complessi di ferro (5,75, 5,48, 3,30 e 3,20 ppm) e i protoni diastereotopici di metilene (2,30 e 1,70 ppm). Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 5
Figura 5 . 1 : il nome del H Spettro NMR (solvente: CD3CN) del complesso di ferro cationico 2. La differenza più notevole dallo spettro 1H NMR di 1 (il precursore di 2)sono i segnali derivanti dai protoni di astereotopici di metilene (2,85 e 2,23 ppm). Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 6
Figura 6 . Dati spettrali per il complesso ferroso 3. (a) 1H spettro NMR; (b) 13Spettro C NMR (solvente: CDCl3). Simile allo spettro 1H NMR di 4, lo spettro NMR 1H di 3 è caratterizzato da segnali derivanti dal diene con complessi di ferro (5,89, 5,51, 3,53 e 3,30 ppm) e dai protoni diastereotopici di metile (2,50 e 2,02 ppm) e dai protoni diastereotopici di metilene (2,50 e 2,02 ppm) ). Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 7
Figura 7 . Dati spettrali per carbamate tert-butyl5. (a) 1H spettro NMR; (b) 13Spettro C NMR (solvente: CDCl3). Il segnale corrispondente ai protoni del gruppo tert-butyl del carbamate appaiono a 1,52 ppm. Molti segnali mostrano anche un'ampiezza caratteristica. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 8
Figura 8 . Dati spettrali per diene demetallato 6. (a) 1H spettro NMR; (b) 13Spettro C NMR (solvente: CDCl3). L'aspetto più notevole dello spettro NMR 1H rispetto a quelli dei complessi di ferro in Figura 4a, Figura 6a, e Figura 7a è che tutti i segnali corrispondenti al diene i protoni ora appaiono sopra 5,75 ppm (6,57, 6,34, 6,10 e 5,99 ppm). Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Discussion

L'impiego del protocollo privo di solventi prevede l'aggiunta diretta al tricarbonyl(figura2) o il metodo indiretto che utilizza il corrispondente complesso cazionatico come elettrofilo (Figura 1) dipende dall'ammina substrato utilizzato. In generale, il metodo di addizione diretta è preferibile in quanto richiede meno passaggi per generare gli addotti aza-Michael dal tropone e i rendimenti complessivi sono generalmente più alti. Tuttavia, questo metodo più diretto è generalmente limitato alle aree alipatiche primarie ragionevolmente senza ostacoli e alle ammine secondarie cicliche (ad esempio, piperidine). I substrati meno nucleofili come arylamine s.l.m. o più ammine sterically hinderne come ammine secondarie aciclice o tert-butylamine non si aggiungono direttamente al tricarbonyl (tropone)iron. D'altra parte, questi substrati si aggiungono in modo efficiente al complesso cationico corrispondente (2, Figura 1). Così, i due protocolli si completano a vicenda in quanto la reazione di addizione diretta è generalmente più efficiente e più resa, mentre l'aggiunta al complesso cationico gode di un più ampio ambito di substrato.

Per l'aggiunta diretta al tricarbonyl (tropone)ferro, i tempi di reazione tendono ad essere dipendenti dal substrato. Alcune aggiunte sono complete in pochi minuti, come giudicato da 1H di analisi NMR (ad esempio, ammine primarie senza ostacoli) mentre alcune devono essere lasciate durante la notte (ad esempio, morfolina). Al termine, l'ammina in eccesso viene rimossa tramite cromatografia rispetto all'allumina dell'Attività II/III. Tuttavia, per i substrati di ammine sufficientemente volatili, l'amine in eccesso può essere rimosso tramite evaporazione rotante e il materiale grezzo può essere sottoposto a protezione come il carbamate corrispondente (se applicabile).

Gli addotti delle ammine alipatiche primarie devono essere purificati senza indugio e dovrebbero essere protetti come carbamate non appena possibile, come abbiamo generalmente sperimentato che tali addotti si degradano nel tempo. La degradazione è generalmente accompagnata da un cambiamento di colore dal giallo brillante all'arancione-marrone. L'analisi NMR di tali campioni parzialmente degradati ha mostrato la presenza di tricarbonyl (tropone)ferro, indicando che si era verificata l'eliminazione dell'ammina.

Abbiamo esaminato una varietà di protocolli noti per la rimozione del gruppo tricarbonyl di ferro dal diene della aza-Michael addotti22,23,24,25,26, 27.L'unico protocollo di successo nelle nostre mani ha comportato la demetallazione ossidativa attraverso il trattamento degli addotti protetti da carbamate con nitrato di ammonio28. Un risultato rappresentativo è descritto per la demetallazione di un addutto protetto da tert-butyl carbamate. Tuttavia, i carbamate benzyl possono anche essere demetallati utilizzando questo protocollo (non sono stati esaminati altri carbamate). Poiché le ammine terziarie non possono essere protette come carbamate, finora non siamo stati in grado di demetallizzare con successo tali substrati nonostante esperimenti approfonditi, compresi i tentativi di proteggere temporaneamente l'azoto dall'ossidazione mediante quantitativamente protonarlo con acido trifluoroacetico.

Questo protocollo rappresenta un'estensione di un metodo segnalato da Eisenstadt18 per l'aggiunta di ammine al complesso cationico 2. Tuttavia, è stata segnalata l'aggiunta di solo due ammine al complesso, e la demetallazione del complesso non è stata descritta. Il lavoro qui descritto esplora più pienamente la portata dell'aggiunta al complesso cationico. Inoltre, il protocollo per l'aggiunta diretta di alcune ammine al ferro tricarbonyl(tropone)costituisce un metodo più efficiente per sintetizzare tali addotti. Inoltre, il successo della demetallazione dei complessi apre la strada a diverse reazioni successive per accedere ad architetture molecolari più complesse contenenti un anello carbociclico a sette membri. In particolare, l'aggiunta di diversi nucleofili di amine con diverse catene laterali funzionalizzate può potenzialmente consentire un insieme ancora più diversificato di reazioni a valle. L'esplorazione di tali vie sintetiche di nuova apertura verso complesse architetture simili ad alcaloidi è attualmente in fase di studio nel nostro laboratorio.

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Disclosures

Gli autori non hanno nulla da rivelare.

Acknowledgments

Il riconoscimento è reso ai donatori dell'American Chemical Society Petroleum Research Fund per il sostegno di questa ricerca. Riconosciamo il Lafayette College Chemistry Department e il programma Lafayette College EXCEL Scholars per il sostegno finanziario.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
10 g SNAP Ultra silica gel columns Biotage for automated column chromatography
Acetic anhydride Fisher Scientific A10-500
Acetone Fisher Scientific A-16S-20 for cooling baths
Acetonitrile-D3 Sigma Aldrich 366544
Benzene, anhydrous, 99.8% Sigma Aldrich 401765
Biotage Isolera Prime Biotage ISO-PSF for automated chromatography
Celite; 545 Filter Aid Fisher Scientific C212-500 diatomaceous earth
Cerium(IV) ammonium nitrate, ACS, 99+% Alfa Aesar 33254
Chloroform-D Acros 209561000
Di-tert-butyl dicarbonate, 99% Acros 194670250
Ethyl acetate Fisher Scientific E145-4
Ethyl alcohol, absolute - 200 proof Greenfield Global 111000200PL05
Ethyl ether anhydrous Fisher Scientific E138-1
Hexanes Fisher Scientific H302-4
iron nonacarbonyl 99% Strem 26-2640 air sensitive, synonymous with diiron nonacarbonyl
Magnesium sulfate Fisher Scientific M65-500
Methanol EMD Millipore MX0475-1
Methylene chloride Fisher Scientific D37-4
MP alumina, Act. II-III acc. To Brockmann MP Biomedicals 4691 for column chromatography
o-toluidine 98% Sigma Aldrich 466190
Phenethylamine 99% Sigma Aldrich 128945 distill prior to use if not colorless
Sodium bicarbonate Fisher Scientific S233-500
Sodium carbonate anhydrous Fisher Scientific S263-500
Sodium chloride Fisher Scientific S271-500 dissolved in deionized water to perpare a saturated aqueous solution
Sodium sulfate anhydrous Fisher Scientific S415-500
Sonicator Branson model 2510
Sulfuric acid Fisher Scientific A300C-212
Tetrafluoroboric acid solution, 48 wt.% Sigma Aldrich 207934 aqueous solution
TLC Aluminium oxide 60 F254, neutral EMD Millipore 1.05581.0001 for thin layer chromatography
Tropone 97% Alfa Aesar L004730-06 Light sensitive

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References

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