Прямой, реджоселективный и атомно-экономический синтез 3-ауроилов-N-гидрокси-5-нитроиндолы цикловуда 4-нитронитрособензена с алкиноном

Chemistry

Your institution must subscribe to JoVE's Chemistry section to access this content.

Fill out the form below to receive a free trial or learn more about access:

 

Summary

3-Aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles были синтезированы цикловдум 4-нитронитробензена с конъюгированным аклиноном терминала в одноступенчатой тепловой процедуре. Препарат нитросоарена и алкинона были надлежащим образом зарегистрированы и, соответственно, через процедуры окисления на соответствующем анилине и на алкинол.

Cite this Article

Copy Citation | Download Citations | Reprints and Permissions

Scapinello, L., Maspero, A., Tollari, S., Palmisano, G., Nicholas, K. M., Penoni, A. A Direct, Regioselective and Atom-Economical Synthesis of 3-Aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles by Cycloaddition of 4-Nitronitrosobenzene with Alkynones. J. Vis. Exp. (155), e60201, doi:10.3791/60201 (2020).

Please note that all translations are automatically generated.

Click here for the english version. For other languages click here.

Abstract

Мы ввели режиоселекционную и атомо-экономическую процедуру синтеза 3-заменителей путем аннуляции нитросоарен с этиниловыми кетонами. Реакции были проведены достижения индолов без каких-либо катализаторов и с отличной regioselectivity. Следов 2-аройлиндола не обнаружено. Работая с 4-нитронитробензенженом в качестве исходного материала, 3-арозил-N-гидрокси-5-нитроиндола продукты осаждается из реакционных смесей и были выделены фильтрацией без какой-либо дальнейшей техники очистки. В отличие от соответствующих N-гидрокси-3-ариловых индолов, которые, спонтанно в растворе, дают продукты дегидродимеризации, N-гидрокси-3-ароариловые индолы стабильны и не наблюдается димеризации соединений.

Introduction

Ароматические соединения C-нитросо 1 и алкиноны 2 являются универсальными регулянтами, которые постоянно и глубоко используются и изучаются в качестве исходных материалов для приготовления высокоценных соединений. Нитросоарины играют постоянно растущую роль в органическом синтезе. Они используются для различных целей (например, гетеро Diels-Alder реакции3,4, Нитросо-Aldol реакции5,6, Нитрозо-Ene реакции7, синтез azocompounds8,9,10). Совсем недавно они даже были использованы в качестве исходных материалов, чтобы позволить себе различные гетерокикловые соединения11,12,13. В последние десятилетия, конъюгированные ynones были исследованы за их роль, как очень интересные и полезные леса в достижении многих высоких ценных производных и гетероциклических продуктов14,15,16,17,18. C-Nitrosoaromatics может быть предоставлена реакциями окисления соответствующих и коммерчески доступных анилинов с использованием различных окислительных агентов в виде пероксимоносульфата калия (KHSO50,5KHSO40,5K2SO4)19, Na2WO4/H220, Mo(VI)-комплексы/H2O21,222 24. Alkynones легко подготовлены окисления соответствующих алкинолы с использованием различных окислителей (CrO325 даже известный как реагент Джонса или мягкий реагенты, как MnO226 и Dess-Martin periodinane27). Алкинолы могут быть достигнуты путем прямой реакции этинилмагемания бромистого с коммерчески доступными арилальдегидами или гетехарилальдегидами28.

Индол, вероятно, наиболее изученный гетероциклическое соединение и производные индола имеют широкое и различное применение во многих различных областях исследований. Как медицинские химики, так и ученые-материалоизующие ученые произвели множество индолей-продуктов, которые охватывают различные функции и потенциальную деятельность. Индоле соединения были исследованы многими исследовательскими группами и как естественные продукты и синтетические производные, содержащие indole рамки показывают соответствующие и своеобразные свойства29,30,31,32. Среди множества индоле соединений, 3-aroylindoles имеют соответствующую роль среди молекул, которые показывают биологическую деятельность (Рисунок 1). Различные индиле продукты принадлежат к различным классам фармацевтических кандидатов, чтобы стать потенциальными новыми препаратами33. Синтетические и естественные 3-аройлиндолы, как известно, играют роль как антибактериальные, антимитотические, обезболивающие, противовирусные, противовоспалительные, антиноцицепные, антидиабетические и противораковые34,35. "1-гидроксииндол гипотеза" был провокационно введен Somei и коллег в качестве интересного и стимулирующего предположения для поддержки биологической роли N-гидроксииндолов в биосинтезе и функционализации индоле алкалоиды36,37, 38,39. Это предположение было недавно подкрепляется наблюдением многих эндогенных N-гидрокси гетероциклических соединений, которые показывают соответствующую биологическую деятельность и интересную роль для многих целей, как про-наркотики40. В последние годы поиск новых активных фармацевтических ингредиентов показал, что различныеn-гидроксииндола фрагменты были обнаружены и обнаружены в натуральных продуктах и биологически активных соединений (Рисунок 2): Стефацидин B41 и Копроводин42 известны как противоопухолевые алкалоиды, Тиазомицины43 (A и D), Нотоамид G44 и Nocathacins45,46,47 (I, III и IV) глубоко изучены антибиотики, Opacaline B48 является естественным алкалоид из ascidian Pseudodistoma opacum и Бирнбаумин A и B два пигмента от Leucoprinus birnbaumii49. Новые и эффективные N-гидроксииндоле-ингибиторы LDH-A (Lactate DeHydrogenasa-A) и их способность снижать глюкозу для преобразования лактата внутри клетки были разработаны 50,51,52,53,54,55,56. Другие исследователи повторили, что индоле соединения, которые не показывают биологической деятельности, стал полезным про-наркотики после вставки N-гидрокси группы57.

Мотивом дискуссии была стабильность N-гидроксииндолов, и некоторые из этих соединений легко дали реакцию дегидродимеризации, которая приводит к образованию класса новых соединений, впоследствии переименованных в кабутане58,59, 60,61, путем формирования нового c-C облигаций и двух новых облигаций C-O. В связи с важностью стабильных N-гидроксииндолов изучение различных синтетических подходов для легкой подготовки таких соединений становится фундаментальной темой. В предыдущем исследовании, проведенном некоторыми из нас, внутримолекулярной циклизации Кадоган-Сундберг типа реакции было сообщено с использованием нитрростиранов и нитростильбен в качестве исходных материалов62. В последние десятилетия мы разработали новый циклодугвации между нитро- и нитросоаренов с различными алкининами в межмолекулярной моды предоставления индолов, N-гидрокси- и N-alkoxyindoles в качестве основных продуктов (Рисунок 3).

В начале, используя ароматические и алифатические алкины63,64,65,66,67 реакции были проведены в большом избытке алкина (10 или 12 раз), а иногда и в алкилятивных условиях, чтобы избежать образования кабутанов. 3-заменяемые индоле продукты были достигнуты реджоизбирательно в умеренной до хорошей урожайности. Использование электронного бедного алкиненов, как 4-этинилпиримидин производных в качестве привилегированных субстратов мы могли бы осуществлять реакции на этот один горшок синтетического протокола с помощью 1/1 нитросоарена / алкина молярное соотношение68. С помощью этого протокола, интересный класс ингибиторов киназы, как меридианины, морские алкалоиды, изолированные от Aplidium meridianum69, был подготовлен, показывая другой подход к меридианинов через процедуру индоления (Рисунок 4)68. Meridianins вообще были произведены до тех пор с синтетическими инструментами starting from preformed реагенты indole. Насколько нам известно, только несколько методологий сообщили о полном синтезе меридианинов или производных меридианина через процедуру индоления68,70.

В более поздних разработок по использованию электронных бедных алкининов было целесообразно проверить использование терминала алкинонов в качестве субстратов для процедуры индолизации, и это привело нас к раскрытию межмолекулярной синтетической техники, чтобы позволить себе 3-aroyl-N-hydroxyindole продукты71,72. Аналогично процессу, изученным для приготовления меридианинов, с использованием терминальных соединений арилакинона использовалось 1/1 ар-НЗО/Ар-(КЗО)-C-C- CH молярное соотношение(рисунок 5). Работая с алкинонами в качестве привилегированных исходных материалов, общий синтез индила был выполнен с различными реактивантами, исследующими широкое исследование субстрата и изменяя характер заменяющих как нитросоаренов, так и на ароматических ynones. Группы электрон-снятия на C-нитрозароматических соединения привели нас к наблюдать улучшение как во времени реакции и в продуктах урожайности. Интересный синтетический подход, который делает легко доступны стабильную библиотеку этих соединений может быть очень полезным, и после предварительного исследования, мы оптимизировали наш синтетический протокол, используя этот stoichiometric реакции между алкинонов и 4-нитронитрособензен, чтобы позволить себе стабильные 3-aroyl-N-гидрокси-5-нитроиндолы. В принципе, этот легкий доступ к N-гидроксииндолы привел нас к доказательствам, как циклоaddition реакции между нитросоарен и алкинон является очень атом-экономический процесс.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. Предварительная подготовка реагента Джонса

  1. Добавьте 25 г (0,25 моль) триоксида хрома с помощью шпателя в стакане 500 мл, который содержит магнитный перемешивание.
  2. Добавьте 75 мл воды и держите раствор под магнитным перемешиванием.
  3. Добавить медленно 25 мл концентрированной серной кислоты с осторожным перемешиванием и охлаждением в ледяной водяной бане.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Теперь решение готово и является стабильным и пригодным для многих процедур окисления; концентрация раствора, подготовленного этой процедурой, составляет 2,5 м.

2. Синтез 1-фенил-2-пропен-1-один

  1. Добавьте 75 мл ацетона в круглую нижнюю колбу под открытым небом, которая содержит магнитную перемешивание.
  2. Добавьте 2,0 г (15,13 ммоль) 1-фенил-2-пропен-1-ол через стеклянную пипетку Pasteur.
  3. Держите реакционную смесь при 0 градусах цельсия и под магнитным перемешиванием.
  4. Добавьте раствор реагента Jones dropwise до присутствия стойкого оранжевого цвета.
  5. Добавить 2-пропанол dropwise до избытка Cr (VI) реактивант потребляется до точки зеленого цвета.
  6. Фильтр раствора через площадку диатомовой земли.
  7. Концентрируйте промывки путем роторного испарения получения масла.
  8. Растворите масло в 100 мл CH2Cl2 и положите в сепараторную воронку.
  9. Вымойте эту органическую фазу насыщенным раствором NaHCO3 (2 x 125 мл).
  10. Вымойте органический слой рассолом (125 мл).
  11. Высушите органический раствор над anhydrous Na2SO SO4 и отфильтруйте его.
  12. Испарите раствор, получая 1,77 г 1-фенил-2-пропина-1 в виде желтого твердого (количественного урожая).
  13. Оставьте твердые высохнуть в вакууме.
  14. Анализируйте и характеризуйсь 1H-NMR.

3. Приготовление 4-нитронитробензена

  1. Добавьте 16 г пероксимоносульфата калия (2KHSO5) ХСО4 K2SO4) (26 ммоль) с помощью шпателя в стакане, открытом воздухе, который содержит магнитный перемешивание бар.
  2. Добавьте 150 мл воды и держите раствор при 0 градусах Цельсия при магнитном перемешивании.
  3. Добавьте 3,6 г 4-нитроанилина (26 моль) с помощью шпателя.
  4. Перемешать подвеску при комнатной температуре.
  5. Проверьте реакцию TLC до полного преобразования 4-нитроанилин (Rf4-нитроанилин 0,44, Rf4-Nitronrorosobenzene 0,77; CH2Cl2 как eluent).
  6. Фильтр сырой реакции смеси на Buchner после 48 ч.
  7. Положите твердые в одну шею круглой нижней колбе.
  8. Recrystallize твердых в метаноле (50 мл).
  9. Разогрейте подвеску с помощью тепловой пушки до точки кипения метанола и сразу процедите горячую подвеску.
  10. Отбросьте твердый и повторно использовать его в конечном итоге для другой рекристаллизации.
  11. Фильтр второй осадок, образуется в колбе Erlenmeyer, когда раствор достигает комнатной температуры.
  12. Оставьте твердые высохнуть в вакууме на воронке Бухнера.
  13. Характеризуй твердый по 1H-NMR.

4. Синтез 3-бензоила-1-гидрокси-5-нитроиндола

  1. Соедините всю запеченную стеклянную посуду (250 мл двухголой нижней колбы, содержащей магнитную перемешивание, стопкок, хладагент и сустав для подключения к вакуумной/азотной системе) и поставьте под вакуум в течение 30 мин.
  2. При комнатной температуре, после некоторых циклов вакуума/азота, промойте всю стеклянную посуду азотом и оставьте ее под инертной атмосферой.
  3. Добавьте 1,52 г (10 ммоль) 4-нитронитрособензена под инертную атмосферу.
  4. Добавьте 1,30 г (10 ммоль) 1-фенил-2-пропина-1-один.
  5. Добавьте 80 мл толуола через шприц и держите реакционную смесь при магнитном перемешивании при 80 градусах Цельсия.
  6. Через несколько минут проверьте полную растворимизацию реагентов.
  7. Проверьте образование оранжевого осадка примерно через 30-40 мин при 80 градусах Цельсия.
  8. После полного выпадения оранжевого твердого вещества (около 2,5 ч) выключите отопление и оставьте реакцию достичь комнатной температуры.
  9. Фильтр смеси и собирать 3-бензоил-1-гидрокси-5-нитроиндол, как оранжевый твердый на воронке Бухнера.
  10. Держите под вакуумом к сухости.
  11. Проанализируйте и охарактеризируйте твердый продукт по 1H- и 13C-NMR, FT-IR и HRMS.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Препарат 4-нитронитрособензена 2 был достигнут путем окисления 4-нитроанилин 1 путем реакции с пероксимоносульфатом калия, как сообщается на рисунке 6. Продукт 2 был получен в 64% урожайности после рекристаллизации в MeOH (дважды) с 3-5% загрязнения 4,4'-бис-нитро-азоксибензен 6. Структура продукта 2 была подтверждена 1H-NMR(рисунок 7). 1 H-NMR (400 МГц, CDCl3): 8,53 (d, J 8,8 Гц, 2H), 8,07 (d, J 8,8 Гц, 2H).

Препарат 1-фенил-2-пропин-1-один 4 был предоставлен путем окисления 1-фенил-2-пропин-1-ол 3 с реагентом Джонса, как сообщается на рисунке 8. Продукт 4 был изолирован как желтый твердый в 90% урожайности и структура была подтверждена 1H-NMR(рисунок 9). 1 H-NMR (400 МГц, CDCl3): 8,10 (d, J - 7,4 Гц, 2H), 7,57 (т, J 7,4 Гц, 1 Hz), 7,43 (т, J 7,4 Гц, 2H), 3,36 (ы, 1H).

Синтез 3-бензоила-1-гидрокси-5-нитроиндола был осуществлен тепловой реакцией 4-нитронитрособензена 2 и 1-фенил-2-пропин-1 4 в толуол при 80 градусах По Цельсию, как уверялось на рисунке 10. Индоле соединение 5 был изолирован в 58% урожайности фильтрации после 2,5 ч. Азокси производные 6 был изолирован в 22% урожайности в качестве основного продукта материнского ликера после хроматографии (Rf 0,36) с использованием CH2Cl2/гексана 6/4 как eluent. Структура продукта 6 была подтверждена 1H-NMR(рисунок 11). 1 H-NMR (400 МГц, CDCl3): 8,47 (d, J - 9,2 Гц, 2H), 8,35 (д, J 9,2 Гц, 2H), 8,30 (д, J 9,2 Гц, 2H), 8,23 (d, J 9,2 Гц, 2H). Структура соединения 5 была определена FT-IR, 1H-NMR(рисунок 12), 13C-NMR(рисунок 13) и HRMS(рисунок 14 и рисунок 15).

FT-IR (диск KBr): 1619, 1560, 1518, 1336, 850, 817, 740, 700 см-1. 1 H-NMR (400 МГц, DMSO-d6): 12,68 (с, 1H, bs), 9,16 (d, J 2,3 Гц, 1 Hz), 8,38 (с, 1H), 8.22 (dd, J - 9.0 Гц, J 2.3 Гц, 1H), 7.85 (d, J 7.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J 9.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J q 7.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J q 7Hz), 2 Hz). 13 Год C-NMR (400 МГц, DMSO-d6: 188.94, 143.24, 139.19, 136.58, 136.40, 131.81, 128.53, 122.05, 118.81, 118.25, 110.96, 110.96. HRMS (ESI-) calcd для C15H10N2O4: 281.0562 (М-1); найдено: 281.0565. HRMS (ESI)calcd для C15H10N2O4: 283.0719 (МЗ1), 305.0538 «МЗНа»; найдено: 283.0713, 305.0532.

1 H-NMR спектры были получены для соединений 2, 4, 5 и 6; 13 Год C-NMR были получены для соединения 5. Если иначе указано, все спектры были собраны при комнатной температуре. Масс-спектры высокого разрешения были получены для соединения 5 с ионизизацией ESI (положительной и отрицательной). ИК спектр был получен для соединения 5.

Figure 1
Рисунок 1: Различные 3-аройлиндольные соединения, показывающие биологическую активность. Клометацин (противовоспалительный препарат), правадолин (анальгетик), JWH-018 (агонист рецепторов CB1 и CB2) и BPR0L075 (антимитотический и противососудистое средство). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.

Figure 2
Рисунок 2: Некоторые примеры природных и синтетических N-гидрокси индолов. Бирнбамины А и В являются двумя токсичными желтыми пигментными соединениями, ингибиторами Lactate DeHydrogenase, Coproverdine a cytotoxic морской алкалоид из новозеландского асцидиана, Stephacidin B противоопухолевый алкалоид, изолированный от грибка Aspergillus ochraceus.

Figure 3
Рисунок 3: Предыдущие результаты исследований в процедуре межмолекулярной индолизации. Синтез индолов, N-гидроксииндолов и N-алкоксииндолов циклодугвинцией нитро- и нитросоаренов с алкининами Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть более крупную версию этой фигуры.

Figure 4
Рисунок 4: Применение синтетического подхода к приготовлению натуральных продуктов. Синтез меридианинов и аналогов через аннуляцию С-нитрозоаматики с этинилпиримидином соединениями. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.

Figure 5
Рисунок 5: Последние события с использованием алкинона. Синтез 3-арозил-1-гидрокси-5-нитроиндолов путем циклизации 4-нитронитрособензена с конъюгированными ynones. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.

Figure 6
Рисунок 6: Препарат 4-нитро-нитрозобензена путем окисления 4-нитроанилин. Селективное окисление группы аминокислот в группу нитрозо. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.

Figure 7
Рисунок 7: 1H-NMR спектр 4-нитронитрособензен (2). Типичный шаблон расщепления AA'BB показан здесь. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.

Figure 8
Рисунок 8: Приготовление 1-фенил-2-пропина-1 путем окисления 1-фенил-2-пропина-1-ол. Селективное окисление алкоголя в кетон. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.

Figure 9
Рисунок 9: 1H-NMR спектр 1-фенил-2-пропен-1-один (4). Спектр монозамененного ароматического соединения с одним из терминального алкина. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.

Figure 10
Рисунок 10: Синтез 3-бензоила-1-гидрокси-5-нитроиндола (5) циклодуговством 2 и 4. Режиоселективный синтез индолов, начиная с терминального ynone и нитросоарена. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.

Figure 11
Рисунок 11: 1Спектр H-NMR 4,4'-бис-нитроазоксибензен (6). Типичный двойной AA'BB'bb'расщепления картина показана здесь для основных побочный продукт. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.

Figure 12
Рисунок 12: 1Спектр H-NMR 3-бензоил-1-гидрокси-5-нитроиндол (5). Спектр показывает ароматическую модель замены 3,5-дисунитного - N-гидоксииндола. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.

Figure 13
Рисунок 13: 13C-NMR спектр 3-бензоил-1-гидрокси-5-нитроиндол (5). Шесть сигналов для четырехместных атомов углерода и семь сигналов для атомов третичного углерода. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.

Figure 14
Рисунок 14: HRMS (ESI- )спектр 3-бензоил-1-гидрокси-5-нитроиндол (5). Режим отрицательной ионизации масс-спектрометрии целевого соединения. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.

Figure 15
Рисунок 15: HRMS (ESI)спектр 3-бензоил-1-гидрокси-5-нитроиндол (5). Режим позитивной ионизации масс-спектрометрии целевого соединения. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Реакция на синтез индола между нитросоаренами и алкинонами показывает очень высокую универсальность и сильное и широкое применение. В предыдущем докладе, мы могли бы обобщить наш синтетический протокол работы с различными C-нитрозоароматики и заменить терминал arylalkynones или heteroarylalkyones72. Процедура показывает глубокое обследование субстрата и высокую функциональную групповой толерантность, и как группы электрон-снятия, так и группы доноров электрон присутствовали как в нитросоарене, так и в алкиноне.

В качестве представительной реакции была зарегистрирована единая процедура индолаза циклоуговым циниро-нитрозбензеном с 1-фенил-2-пропин-1-один. После частичного обследования, толуол, был найден в качестве лучшего растворителя. Выполняя наш протокол, 3-бензоил-1-гидрокси-5-нитроиндол 5 высечен из реакционной смеси. Индоле продукт был единственным соединением, найденным в твердом веществе, которое было изолировано фильтрацией без какой-либо дальнейшей очистки. Анализ материнской ликеры привели нас к поиску и обнаружению единственного присутствия 4,4'-динитроазоксибензен 6 в качестве основного азотосодержащего побочного продукта вместе с неотреагированным алкиноном 4, а продукты были изолированы и очищены хроматографией (Rfazoxyarene 0.36 и Rfalkynone 0.30, используя CH2Cl2 / Hexane 6/elu). Азоксибензены являются типичными побочными продуктами реакций с нитросоаренами в качестве исходных материалов. Совсем недавно сообщалось, что этот класс соединений можно выборочно получить в качестве основных продуктов тепловых реакций, проводимых в широком спектре органических растворителей через редуктивное дезоксигенативное соединение С-нитрозоароматики73. В введенной нами процедуре72,с использованием 4-нитронитрозонзена с различными алкиненами осадки 3-ароил (гетероароил)-N-гидрокси-5-нитроиндолы всегда наблюдалось получение более десятка соединений. Другие C-нитрозоароматики, показывающие сильные замедляющие электрон, давали преимущественно образование 3-арозил-1-гидроксииндолов и/или 3-аройлиндола. Используя электрон богатых нитросоаренов, только 3-aroylindoles были обнаружены. Все индолы были произведены в умеренной до хорошей урожайности. Параллельное исследование недавно началось в нашей лаборатории, посвященное исследованию механизма реакции и оптимизации условий, пытающихся позволить себе целевые соединения с более высокими урожаями. Можно было бы поднять урожайность продукта, после фильтрации первого осадка, и добавить еще один эквивалент 4-нитронитрособензена к матери ликеры реакции и нагрева смеси. Это добавление и второй запуск приводят к образованию дальнейших осадков, достигая еще одного аликцитаты индиле продукта. Хорошо известно, что нитросоарины, как в растворе, так и даже в виде твердых веществ, могут присутствовать в качестве dimers74. Это, вероятно, способ, который способствует формированию азоксиаренов. Формирование этого бокового продукта вычитает два эквивалента нитросоарена циклоугу с алкиноном. Механистической гипотезы для подготовки соединений азокси была предложена Чуанг и его коллеги73. В принципе, процедура индолизации работает, вероятно, лучше при высоком разбавлении нитрозоаматического соединения. Высокая концентрация может быть пяткой Ахилла для конкурентной димеризации, которая тесно связана с образованием соединения азокси. На эту тему мы планируем попытаться запустить реакцию с медленным добавлением нитросоанена и было бы полезно установить аппарат для экспериментального выполнения процедуры реакции потока. В ближайшем будущем будут проведены дальнейшие эксперименты. Мы еще не построили твердую механистические гипотезы, чтобы объяснить образование 3-аройлиндолов. Тем не менее, в предыдущем докладе, работая с arylacetylenes, мы могли бы изучить механизм формирования 3-arylindoles определения того, что наиболее правдоподобным промежуточным, вероятно, дирадикальный specie67. Углеродно-азотная связь формируется во-первых, а затем циклизации путем формирования углеродно-углеродной связи.

Использование алкинона является ключевым моментом для нашего текущего исследования и подготовка терминала ynones является легкой процедурой. 1-Фенил-2-пропен-1-ол является единственным коммерчески доступным arylalkynol. Приготовление различных арилалкинонов и гетехаразилалкинонов было легко осуществлено, начиная с различных коммерчески доступных ароматических и гетероароматических альдегидов. Эти последние соединения были обработаны бромистом магния этинила для того чтобы произвести алкинолы реакциями часто унесенными на -78 C. Полученные вторичные алчохолы протаргила окисляются при реакции с различными агентами25,26,27. Эта процедура привела нас к тому, что терминалы ynones являются стабильными и твердыми соединениями. Нитросоаренены, в отличие от соответствующих нитроароматических и анилин, не легко коммерчески доступны и были подготовлены путем окисления соответствующих анилин19,20,21,22,23,24. Это может быть полезно для изучения нашего синтетического подхода путем формирования на месте нитрозосоединений путем окисления или сокращения. Недавние исследования Ragaini и его коллег сообщили о образовании C-нитрозоароматики, начиная с нитроароматических прекурсоров75, 76,77,78. Открытие, введение, изучение и применение новых протоколов индолизации, которые могли бы производить индолы режиоклеизбирательно и с очень высокой атомной экономии, являются актуальными темами в синтетической органической химии, и мы уверены, что эта методология через циклизацию между нитросоаренами и алкинонами может быть полезна для различных исследовательских групп.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Авторам нечего раскрывать.

Acknowledgments

Д-р Энрика Альберти и д-р Марта Брука признаны за сбор и регистрацию спектра ЯМР. Мы благодарим д-ра Франческо Тибилетти и д-ра Габриэллу Иеронимо за полезные обсуждения и экспериментальную помощь.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
4-Nitroaniline TCI Chemicals N0119
Acetone TCI Chemicals A0054
1-Phenyl-2-propyne-1-ol TCI Chemicals P0220
Celite 535 Fluorochem 44931
Dichloromethane TCI Chemicals D3478
Sodium hydrogen carbonate Sigma Aldrich S5761
Sodium chloride Sigma Aldrich 746398
Sodium sulfate anhydrous Sigma Aldrich 239313
Oxone TCI Chemicals O0310
Methanol TCI Chemicals M0628
Toluene TCI Chemicals T0260
Chromium Trioxide Sigma Aldrich 236470
Dichloromethane anhydrous TCI Chemicals D3478
Hexane anhydrous TCI Chemicals H1197

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Vančik, H. Aromatic C-nitroso Compounds. Springer. Dordrecht. (2013).
  2. Whittaker, R. E., Dermenci, A., Dong, G. Synthesis of Ynones and Recent Application in Transition-Metal-Catalyzed Reactions. Synthesis. 48, (2), 161-183 (2016).
  3. Carosso, S., Miller, M. J. Nitroso Diels-Alder (NDA) reaction as an efficient tool for the functionalization of diene-containing natural products. Organic Biomolecular Chemistry. 12, (38), 7445-7468 (2014).
  4. Maji, B., Yamamoto, H. Catalytic Enantioselective Nitroso Diels-Alder Reaction. Journal of the American Chemical Society. 137, (50), 15957-15963 (2015).
  5. Momiyama, N., Yamamoto, H. Enantioselective O- and N-Nitroso Aldol Synthesis of Tin Enolates. Isolation of Three BINAP-Silver Complexes and Their Role in Regio- and Enantioselectivity. Journal of the American Chemical Society. 126, (17), 5360-5361 (2004).
  6. Hayashi, Y., Yamaguchi, J., Sumiya, T., Shoji, M. Direct proline-catalyzed asymmetric alpha-aminoxylation of ketones. Angewandte Chemie International Edition. 43, (9), 1112-1115 (2004).
  7. Adam, W., Krebs, O. The Nitroso Ene Reaction: A Regioselective and Stereoselective Allylic Nitrogen Functionalization of Mechanistic Delight and Synthetic Potential. Chemical Reviews. 103, (10), 4131-4146 (2003).
  8. Merino, E. Synthesis of azobenzenes: the coloured pieces of molecular materials. Chemical Society Reviews. 40, (7), 3835-3853 (2011).
  9. Yu, B. C., Shirai, Y., Tour, J. M. Syntheses of new functionalized azobenzenes for potential molecular electronic devices. Tetrahedron. 62, (44), 10303-10310 (2006).
  10. Priewisch, B., Rück-Braun, K. Efficient Preparation of Nitrosoarenes for the Synthesis of Azobenzenes. The Journal of Organic Chemistry. 70, (6), 2350-2352 (2005).
  11. Wu, M. Y., He, W. W., Liu, X. Y., Tan, B. Asymmetric Construction of Spirooxindoles by Organocatalytic Multicomponent Reactions Using Diazooxindoles. Angewandte Chemie International Edition. 54, (32), 9409-9413 (2015).
  12. Sharma, P., Liu, R. S. [3+2]-Annulations of N-Hydroxy Allenylamines with Nitrosoarenes: One-Pot Synthesis of Substituted Indole Products. Organic Letters. 18, (3), 412-415 (2016).
  13. Wróbel, Z., Stachowska, K., Grudzień, K., Kwast, A. N-Aryl-2-nitrosoanilines as Intermediates in the Two-Step Synthesis of Substituted 1,2-Diarylbenzimidazoles from Simple Nitroarenes. Synlett. 22, (10), 1439-1443 (2011).
  14. Oakdale, J. S., Sit, R. K., Fokin, V. V. Ruthenium-Catalyzed Cycloadditions of 1-Haloalkynes with Nitrile Oxides and Organic Azides: Synthesis of 4-Haloisoxazoles and 5-Halotriazoles. Chemistry a European Journal. 20, (35), 11101-11110 (2014).
  15. Abbiati, G., Arcadi, A., Marinelli, F., Rossi, E. Sequential Addition and Cyclization Processes of α,β-Ynones and α,β-Ynoates Containing Proximate Nucleophiles. Synthesis. 46, (6), 687-721 (2014).
  16. Zhang, Z., et al. Chiral Co(II) complex catalyzed asymmetric Michael reactions of β-ketoamides to nitroolefins and alkynones. Tetrahedron Letters. 55, (28), 3797-3801 (2014).
  17. Bella, M., Jørgensen, K. A. Organocatalytic Enantioselective Conjugate Addition to Alkynones. Journal of the American Chemical Society. 126, (18), 5672-5673 (2004).
  18. Karpov, A. S., Merkul, E., Rominger, F., Müller, T. J. J. Concise Syntheses of Meridianins by Carbonylative Alkynylation and a Four-Component Pyrimidine Synthesis. Angewandte Chemie Internationa Edition. 44, (42), 6951-6956 (2005).
  19. Krebs, O. Dissertation, Wurzburg. Wurzburg. available at http://www.bibliothek.uni-wuerzburg.de from the OPUS server (2002).
  20. Mel'nikov, E. B., Suboch, G. A., Belyaev, E. Y. Oxidation of Primary Aromatic Amines, Catalyzed by Tungsten Compounds. Russian Journal of Organic Chemistry. 31, (12), 1640-1642 (1995).
  21. Porta, F., Prati, L. Catalytic synthesis of C-nitroso compounds by cis-Mo(O)2(acac)2. Journal of Molecular Catalysis. A: Chemical. 157, (1-2), 123-129 (2000).
  22. Biradar, A. V., Kotbagi, T. V., Dongare, M. K., Umbarkar, S. B. Selective N-oxidation of aromatic amines to nitroso derivatives using a molybdenum acetylide oxo-peroxo complex as catalyst. Tetrahedron Letters. 49, (22), 3616-3619 (2008).
  23. Defoin, A. Simple Preparation of Nitroso Benzenes and Nitro Benzenes by Oxidation of Anilines with H2O2 Catalysed with Molybdenum Salts. Synthesis. 36, (5), 706-710 (2004).
  24. Zhao, D., Johansson, M., Bäckvall, J. E. In Situ Generation of Nitroso Compounds from Catalytic Hydrogen Peroxide Oxidation of Primary Aromatic Amines and Their One-Pot Use in Hetero-Diels-Alder Reactions. European Journal of Organic Chemistry. (26), 4431-4436 (2007).
  25. Pigge, F. C., et al. Structural characterization of crystalline inclusion complexes formed from 1,3,5-triaroylbenzene derivatives-a new family of inclusion hosts. Journal of Chemical Society, Perkin Transactions 2. (12), 2458-2464 (2000).
  26. Scansetti, M., Hu, X., McDermott, B., Lam, H. W. Synthesis of Pyroglutamic Acid Derivatives via Double Michael Reactions of Alkynones. Organic Letters. 9, (11), 2159-2162 (2007).
  27. Ge, G. C., Mo, D. L., Ding, C. H., Dai, L. X., Hou, X. L. Palladacycle-Catalyzed Reaction of Bicyclic Alkenes with Terminal Ynones: Regiospecific Synthesis of Polysubstituted Furans. Organic Letters. 14, (22), 5756-5759 (2012).
  28. Maeda, Y., et al. Oxovanadium Complex-Catalyzed Aerobic Oxidation of Propargylic Alcohols. The Journal of Organic Chemistry. 67, (19), 6718-6724 (2002).
  29. Gribble, G. W. Indole Ring Synthesis: from Natural Products to Drug Discovery. Wiley & Sons Ltd. Chichester. (2016).
  30. Palmisano, G., et al. Synthesis of Indole Derivatives with Biological Activity by Reactions Between Unsaturated Hydrocarbons and N-Aromatic Precursors. Current Organic Chemistry. 14, (20), 2409-2441 (2010).
  31. Youn, S. W., Ko, T. Y. Metal-Catalyzed Synthesis of Substituted Indoles. Asian Journal of Organic Chemistry. 7, (8), 1467-1487 (2018).
  32. Bugaenko, D. I., Karchava, A. V., Yurovskaya, M. A. Synthesis of indoles: recent advances. Russian Chemical Reviews. 88, (2), 99-159 (2019).
  33. Kuo, C. C., et al. BPR0L075, a Novel Synthetic Indole Compound with Antimitotic Activity in Human Cancer Cells, Exerts Effective Antitumoral Activity in Vivo. Cancer Research. 64, (13), 4621-4628 (2004).
  34. Kaushik, N. K., et al. Biomedical Importance of Indoles. Molecules. 18, (6), 6620-6662 (2013).
  35. El Sayed, M. T., Hamdy, N. A., Osman, D. A., Ahmed, K. M. Indoles as anti-cancer agents. Advances in Modern Oncology Research. 1, (1), 20-35 (2015).
  36. Somei, M., et al. The Chemistry of 1-Hydroxyindole Derivatives: Nucleophilic Substitution Reactions on Indole Nucleus. Heterocycles. 34, (10), 1877-1884 (1992).
  37. Somei, M., Fukui, Y. Nucleophilic Substitution Reaction of 1-Hydroxytryptophan and 1-Hydroxytryptamine Derivatives (Regioselective Syntheses of 5-Substituted Derivatives of Tryptophane and Tryptamine. Heterocycles. 36, (8), 1859-1866 (1993).
  38. Somei, M., Fukui, Y., Hasegawa, M. Preparations of Tryptamine-4,5-dinones, and Their Diels-Alder and Nucleophilic Addition Reactions. Heterocycles. 41, (10), 2157-2160 (1995).
  39. Somei, M. The Chemistry of 1-Hydroxyindoles and Their Derivatives. Journal of Synthetic Organic Chemistry (Japan). 49, (3), 205-217 (1991).
  40. Rani, R., Granchi, C. Bioactive heterocycles containing endocyclic N-hydroxy groups. European Journal of Medicinal Chemistry. 97, 505-524 (2015).
  41. Escolano, C. Stephacidin B, the avrainvillamide dimer: a formidable synthetic challenge. Angewandte Chemie, International Edition. 44, (47), 7670-7673 (2005).
  42. Blunt, J. W., Munro, M. H. G. Coproverdine, a Novel, Cytotoxic Marine Alkaloid from a New Zealand Ascidian Sylvia Urban. Journal of Natural Products. 65, (9), 1371-1373 (2002).
  43. Li, W., Huang, S., Liu, X., Leet, J. E., Cantone, J., Lam, K. S. N-Demethylation of nocathiacin I via photo-oxidation. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 18, (14), 4051-4053 (2008).
  44. Tsukamoto, S., et al. Notoamides F-K, Prenylated Indole Alkaloids Isolated from a Marine-Derived Aspergillus sp. Journal of Natural Products. 71, (12), 2064-2067 (2008).
  45. Nicolaou, K. C., Lee, S. H., Estrada, A. A., Zak, M. Construction of Substituted N-Hydroxyindoles: Synthesis of a Nocathiacin I Model System. Angewandte Chemie, International Edition. 44, (24), 3736-3740 (2005).
  46. Nicolaou, K. C., Estrada, A. A., Lee, S. H., Freestone, G. C. Synthesis of Highly Substituted N-Hydroxyindoles through 1,5-Addition of Carbon Nucleophiles to In Situ Generated Unsaturated Nitrones. Angewandte Chemie, International Edition. 45, (32), 5364-5368 (2006).
  47. Nicolaou, K. C., Estrada, A. A., Freestone, G. C., Lee, S. H., Alvarez-Mico, X. New synthetic technology for the construction of N-hydroxyindoles and synthesis of nocathiacin I model systems. Tetrahedron. 63, (27), 6088-6114 (2007).
  48. Chan, S. T. S., Norrie Pearce, A., Page, M. J., Kaiser, M., Copp, B. R. Antimalarial β-Carbolines from the New Zealand Ascidian Pseudodistoma opacum. Journal of Natural Products. 74, (9), 1972-1979 (2011).
  49. Bartsch, A., Bross, M., Spiteller, P., Spiteller, M., Steglich, W. Birnbaumin A and B: Two Unusual 1-Hydroxyindole Pigments from the "Flower Pot Parasol" Leucocoprinus birnbaumii. Angewandte Chemie., International Edition. 44, (19), 2957-2959 (2005).
  50. Di Bussolo, V., et al. Synthesis and biological evaluation of non-glucose glycoconjugated N-hydroyxindole class LDH inhibitors as anticancer agents. RSC Advances. 5, (26), 19944-19954 (2015).
  51. Granchi, C., et al. Discovery of N-Hydroxyindole-Based Inhibitors of Human Lactate Dehydrogenase Isoform A (LDH-A) as Starvation Agents against Cancer Cells. Journal of Medicinal Chemistry. 54, (6), 1599-1612 (2011).
  52. Granchi, C., et al. N-Hydroxyindole-based inhibitors of lactate dehydrogenase against cancer cell proliferation. European Journal of Medicinal Chemistry. 46, (11), 5398-5407 (2011).
  53. Granchi, C., et al. Synthesis of sulfonamide-containing N-hydroxyindole-2-carboxylates as inhibitors of human lactate dehydrogenase-isoform 5. Bioorganic Medicinal Chemistry Letters. 21, (24), 7331-7336 (2011).
  54. Granchi, C., et al. Assessing the differential action on cancer cells of LDH-A inhibitors based on the N-hydroxyindole-2-carboxylate (NHI) and malonic (Mal) scaffolds. Organic Biomolecular Chemistry. 11, (38), 6588-6596 (2013).
  55. Minutolo, F., et al. Compounds Inhibitors of Enzyme Lactate Dehydrogenase (LDH) and Pharmaceutical Compositions Containing These Compounds. Chemical Abstracts. WO 2011054525 154 (2011).
  56. Granchi, C., et al. Triazole-substituted N-hydroxyindol-2-carboxylates as inhibitors of isoform 5 of human lactate dehydrogenase (hLDH5). Medicinal Chemistry Communications. 2, (7), 638-643 (2011).
  57. Kuethe, J. T. A General Approach to Indoles: Practical Applications for the Synthesis of Highly Functionalized Pharmacophores. Chimia. 60, (9), 543-553 (2006).
  58. Somei, M. 1-Hydroxyindoles. Heterocycles. 50, (2), 1157-1211 (1999).
  59. Belley, M., Beaudoin, D., Duspara, P., Sauer, E., St-Pierre, G., Trimble, L. A. Synthesis and Reactivity of N-Hydroxy-2-Amino-3-Arylindoles. Synlett. 18, (19), 2991-2994 (2007).
  60. Belley, M., Sauer, E., Beaudoin, D., Duspara, P., Trimble, L. A., Dubé, P. Synthesis and reactivity of N-hydroxy-2-aminoindoles. Tetrahedron Letters. 47, (2), 159-162 (2006).
  61. Hasegawa, M., Tabata, M., Satoh, K., Yamada, F., Somei, M. A Novel Dimerization of 1-Hydroxyindoles. Heterocycles. 43, (11), 2333-2336 (1996).
  62. Tollari, S., Penoni, A., Cenini, S. The unprecedented detection of the intermediate formation of N-hydroxy derivatives during the carbonylation of 2'-nitrochalcones and 2-nitrostyrenes catalysed by palladium. Journal of Molecular Catalysis A: Chemical. 152, (1-2), 47-54 (2000).
  63. Penoni, A., Nicholas, K. M. A novel and direct synthesis of indoles via catalytic reductive annulation of nitroaromatics with alkynes. Chemical Communication. 38, (5), 484-485 (2002).
  64. Penoni, A., Volkman, J., Nicholas, K. M. Regioselective Synthesis of Indoles via Reductive Annulation of Nitrosoaromatics with Alkynes. Organic Letters. 4, (5), 699-701 (2002).
  65. Penoni, A., Palmisano, G., Broggini, G., Kadowaki, A., Nicholas, K. M. Efficient Synthesis of N-Methoxyindoles via Alkylative Cycloaddition of Nitrosoarenes with Alkynes. The Journal of Organic Chemistry. 71, (2), 823-825 (2006).
  66. Ieronimo, G., et al. A simple, efficient, regioselective and one-pot preparation of N-hydroxy- and N-O-protected hydroxyindoles via cycloaddition of nitrosoarenes with alkynes. Synthetic scope, applications and novel by-products. Tetrahedron. 69, (51), 10906-10920 (2013).
  67. Penoni, A., Palmisano, G., Zhao, Y. L., Houk, K. N., Volkman, J., Nicholas, K. M. On the Mechanism of Nitrosoarene-Alkyne Cycloaddition. Journal of the American Chemical Society. 131, (2), 653-661 (2009).
  68. Tibiletti, F., et al. One-pot synthesis of meridianins and meridianin analogues via indolization of nitrosoarenes. Tetrahedron. 66, (6), 1280-1288 (2010).
  69. Walker, S. R., Carter, E. J., Huff, B. C., Morris, J. C. Variolins and Related Alkaloids. Chemical Reviews. 109, (7), 3080-3098 (2009).
  70. Walker, S. R., Czyz, M. L., Morris, J. C. Concise Syntheses of Meridianins and Meriolins Using a Catalytic Domino Amino-Palladation Reaction. Organic Letters. 16, (3), 708-711 (2014).
  71. Tibiletti, F., Penoni, A., Palmisano, G., Maspero, A., Nicholas, K. M., Vaghi, L. (1H-Benzo[d][1,2,3]triazol=1-yl)(5-bromo-1-hydroxy-1H-indol-3-yl)methanone. Molbank. 2014, (3), 829 (2014).
  72. Ieronimo, G., et al. A novel synthesis of N-hydroxy-3-aroylindoles and 3-aroylindoles. Organic Biomolecular Chemistry. 16, (38), 6853-6859 (2018).
  73. Chen, Y. F., Chen, J., Lin, L. J., Chuang, G. J. Synthesis of Azoxybenzenes by Reductive Dimerization of Nitrosobenzene. The Journal of Organic Chemistry. 82, (21), 11626-11630 (2017).
  74. Beaudoin, D., Wuest, J. D. Dimerization of Aromatic C-Nitroso Compounds. Chemical Reviews. 116, (1), 258-286 (2016).
  75. EL-Atawy, M. A., Formenti, D., Ferretti, F., Ragaini, F. Synthesis of 3,6-Dihydro-2H-[1, 2]-Oxazines from Nitroarenes and Conjugated Dienes, Catalyzed by Palladium/Phenanthroline Complexes and Employing Phenyl Formate as a CO Surrogate. ChemCatChem. 10, (20), 4707-4717 (2018).
  76. Formenti, D., Ferretti, F., Ragaini, F. Synthesis of N-Heterocycles by Reductive Cyclization of Nitro Compounds using Formate Esters as Carbon Monoxide Surrogates. ChemCatChem. 10, (1), 148-152 (2018).
  77. EL-Atawy, M. A., Ferretti, F., Ragaini, F. A Synthetic Methodology for Pyrroles from Nitrodienes. European Journal of Organic Chemistry. (34), 4818-4825 (2018).
  78. Ragaini, F., Cenini, S., Brignoli, D., Gasperini, M., Gallo, E. Synthesis of oxazines and N-arylpyrroles by reaction of unfunctionalized dienes with nitroarenes and carbon monoxide, catalyzed by palladium-phenanthroline complexes. The Journal of Organic Chemistry. 68, (2), 460-466 (2003).

Comments

0 Comments


    Post a Question / Comment / Request

    You must be signed in to post a comment. Please or create an account.

    Usage Statistics