Uma síntese direta, regioseletiva e atom-econômica de 3-Aroyl-N-hidroxi-5-nitroindoles por Cycloaddition de 4-Nitronitrosobenze com Alkynones

Chemistry

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Summary

3-Aroyl-N-hidroxi-5-nitroindoles foram sintetizados por cicloadição de 4 nitronitrosobenzeno com uma alquino terminal conjugada em um procedimento térmico de um passo. A preparação do nitrosoarenno e das alquinonas foi adequadamente relatada e, respectivamente, por meio de procedimentos de oxidação na anilina correspondente e no alquinol.

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Scapinello, L., Maspero, A., Tollari, S., Palmisano, G., Nicholas, K. M., Penoni, A. A Direct, Regioselective and Atom-Economical Synthesis of 3-Aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles by Cycloaddition of 4-Nitronitrosobenzene with Alkynones. J. Vis. Exp. (155), e60201, doi:10.3791/60201 (2020).

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Abstract

Introduzimos um procedimento regiosese e atom-econômico para a síntese de indoles 3 substituídos por anulação de nitrosoarenos com cetonas etitinome. As reações foram realizadas alcançando indoles sem qualquer catalisador e com excelente regioselectividade. Não foram detectados vestígios de produtos de 2 aroylindole. Trabalhando com 4-nitronitrosobenzeno como material inicial, osprodutos 3-aroyl-N -hidroxi-5-nitroindole precipitados das misturas de reação e foram isolados pela filtragem sem qualquer técnica de purificação adicional. Diferentemente dos correspondentes indoles N-hidroxi-3-aryl que, espontaneamente em solução, dão produtos de dehidrodimerização, os indoles N-hidroxi-3-aroyl são estáveis e não foram observados compostos de imersão.

Introduction

Compostos aromáticos C-nitroso1 e alkynones2 são reabobadas versáteis que são continuamente e profundamente usados e estudados como materiais de partida para a preparação de compostos de alto valor. Nitrosoarenes desempenham um papel cada vez maior na síntese orgânica. Eles são usados para muitos fins diferentes (por exemplo, hetero Diels-Alder reação3,4, Nitroso-Aldol reação5,6, Nitroso-Ene reação7, síntese de azocompostos8,9,10). Muito recentemente eles foram até usados como materiais de partida para pagar diferentes compostos heterociclicos11,12,13. Nas últimas décadas, ynones conjugados foram investigados por seu papel como andaimes muito interessantes e úteis na realização de muitos derivados de alta valiosa e produtos heterociclicos14,15,16,17,18. C-Nitrosoaromatics pode ser proporcionado por reações de oxidação das anilines correspondentes e comercialmente disponíveis usando diferentes agentes oxidantes como potássio perotalmonosulfate (KHSO5·0.5KHS O4·0.5K2SO4)19, Na2WO4/H2O220,Mo(VI)-complexes/H2O22,22,23, derivados do selênio 24. Alkynones são facilmente preparados pela oxidação dos alquinols correspondentes usando vários oxidantes (CrO325 mesmo conhecido como reagente jones ou reatentes leves como MnO226 e Dess-Martin periodinane27). Os alquinois podem ser alcançados pela reação direta do brometo de etilmagnésio com arylaldeídos comercialmente disponíveis ou heteroaryldeídos28.

Indole é provavelmente o composto heterociclico mais estudado e derivados indole têm aplicações amplas e várias em muitos campos de pesquisa diferentes. Tanto os químicos medicinais como os cientistas de materiais produziram muitos produtos à base de indole que abrangem diferentes funções e atividades potenciais. Compostos indole têm sido investigados por muitos grupos de pesquisa e ambos os produtos naturais e derivados sintéticos contendo a estrutura indole mostram propriedades relevantes e peculiares29,30,31,32. Entre a pletora de compostos indole, os 3-aroylindoles têm um papel relevante entre moléculas que mostram atividades biológicas(Figura 1). Diferentes produtos indole pertencem a diversas classes de candidatos farmacêuticos para se tornar potenciais novos medicamentos33. Sintéticoe natural 3-aroylindoles são conhecidos por desempenhar um papel como antibacteriano, antimitotic, analgésico, antiviral, anti-inflamatório, antinocicético, antibético e anticâncer34,35. A "hipótese 1-hidroxiindole" foi provocativamente introduzida por Somei e colegas de trabalho como uma suposição interessante e estimulante para apoiar o papel biológico de N-hidroxiindoles na biosíntese e funcionalização dos alcaloides indole36,37,38,39. Esta suposição foi recentemente reforçada pela observação de muitos compostos heterocíclicos endogênicos N-hidroxi que mostram atividades biológicas relevantes e um papel interessante para muitos fins como pró-drogas40. Nos últimos anos, a busca por novos ingredientes farmacêuticos ativos revelou que diferentesfragmentos n-hidroxiindole foram detectados e descobertos em produtos naturais e compostos bioativos (Figura 2):Stephacidin B41 e Coproverdine42 são conhecidos como alcaloides antitumorais, Thiazomicins43 (A e D), Notoamide G44 e Nocathacins45,46,47 (I, III e IV) são profundamente estudados antibióticos, Opacaline B48 é um alcalóide natural de pseudodistoma opacum asciço e Birnbaumin A e B são dois pigmentos de Leucocoprinus birnbaumii49. Novos e eficientes inibidores à base de N-hidroxiindole de LDH-A (Lacta Toque DeHydrogenase-A) e sua capacidade de reduzir a glicose para conversão de lactato dentro da célula foram desenvolvidas50,51,52,53,55,56. Outros pesquisadores repetiram que os compostos indole, que não apresentaram atividades biológicas, tornaram-se úteis pró-drogas após a inserção de um grupo N-hidroxi57.

Um motivo de debate foi a estabilidade de N-hidroxiindoles e alguns desses compostos deram facilmente uma reação de dehidrodimerização que leva à formação de uma classe de novos compostos, posteriormente renomeado como kabutanes58,59,60,61, pela formação de um novo título C-C e dois novos títulos C-O. Devido à importância de N-hidroxiindoles estáveis o estudo de aproximações sintéticas diferentes para a preparação fácil de tais compostos transforma-se um tópico fundamental. Em uma pesquisa anterior por alguns de nós, uma ciclização intramolecular por uma reação do tipo Cadogan-Sundberg foi relatada usando nitrostirenes e nitrostilbene como materiais de partida62. Nas últimas décadas desenvolvemos uma nova ciclografia entre nitro e nitrosoarenes com alquinses diferentes de forma intermolecular que proporciona mídoles, N-hidroxi- e N-alkoxyindoles como principais produtos (Figura 3).

No início, usando alquinés aromáticos e alifáticos63,64,65,66,67, as reações foram realizadas em grande excesso de alquino (10 ou 12 vezes) e às vezes condições alkylative para evitar a formação de kabutanes. Os produtos de indole 3-Substituídos foram conseguidos regioseletivamente em rendimentos moderados a bons. Usando alquinses pobres em elétrons, como derivados de 4 etilpirimidina como substratos privilegiados, poderíamos realizar as reações para este protocolo sintético de um pote usando uma relação molar 1/1 nitrosoareno/alquina68. Com este protocolo, uma classe interessante de inibidores da quinase como meriridianins, alcaloides marinhos isolados de Aplidium meridianum69, foi preparado mostrando uma abordagem diferente para meridianos através de um procedimento de indolização (Figura 4)68. Meridianos foram geralmente produzidos até agora com ferramentas sintéticas a partir de reagem indole pré-formada. Tanto quanto sabemos, apenas algumas metodologias relataram a síntese total de meridianins ou derivados de meridiana através de um procedimento de indolização68,70.

Em um desenvolvimento mais recente sobre o uso de alquinses pobres em elétrons, valeu a pena testar o emprego de alquinolas terminais como substratos para o procedimento de indolização e isso nos levou a divulgar uma técnica sintética intermolecular para pagar 3-aroyl-N-hidroxiindole produtos71,72. Análogo ao processo estudado para a preparação de meridianosinas, utilizando compostos arylalkynone terminal s 1/1 Ar-N=O/Ar-(C=O)-C'CH'CH ratio foi utilizado (Figura 5). Trabalhando com alquinomas como materiais de partida privilegiados, a síntese geral de indole foi realizada com diferentes reatos explorando uma ampla pesquisa de substrato e alterando a natureza dos substitutos tanto em nitrosoarenes quanto nos ynones aromáticos. Grupos de retirada de elétrons no composto C-nitrosaromático nos levou a observar uma melhora nos tempos de reação e nos rendimentos dos produtos. Uma abordagem sintética interessante que torna facilmente disponível uma biblioteca estável desses compostos poderia ser muito útil e, depois de um estudo preliminar, otimizamos nosso protocolo sintético usando essa reação stoichiométrica entre alkynones e 4 nitronitrosobenzepara pagar estável 3-aroyl-N-hidroxi-5-nitroindoles. Basicamente, este fácil acesso a N-hidroxiindoles nos levou a evidências como a reação cicloadição entre nitrosoareno e alquinona é um processo muito atómico-econômico.

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Protocol

1. Preparação preliminar do Reagent Jones

  1. Adicione 25 g (0,25 mol) de trióxido de cromo usando uma espátula em um copo de 500 mL que contém uma barra de agitação magnética.
  2. Adicione 75 mL de água e mantenha a solução agitação magnética.
  3. Adicione lentamente 25 mL de ácido sulfúrico concentrado com agitação cuidadosa e resfriamento em um banho de água gelada.
    NOTA: Agora a solução está pronta e é estável e utilizável para muitos procedimentos de oxidação; a concentração da solução preparada por este procedimento é de 2,5 M.

2. Síntese de 1-fenil-2-propyne-1-um

  1. Adicione 75 mL de acetona em um frasco de fundo redondo ao ar livre que contém uma barra de agitação magnética.
  2. Adicione 2,0 g (15,13 mmol) de 1-fenil-2-propyne-1-ol através de uma pipeta pasteur de vidro.
  3. Mantenha a mistura de reação a 0 °C e agitação magnética.
  4. Adicione uma solução de Jones reagent dropwise até a presença de uma cor laranja persistente.
  5. Adicione 2 propanol dropwise até que o excesso de Cr (VI) reactant é consumido ao ponto de uma cor verde.
  6. Filtrar a solução através de uma almofada de terra diatoma.
  7. Concentre as lavagens por evaporação rotativa obtendo um óleo.
  8. Dissolva o óleo em 100 mL de CH2Cl2 e coloque em um funil separatório.
  9. Lave esta fase orgânica com uma solução saturada de NaHCO3 (2 x 125 mL).
  10. Lave a camada orgânica com salmoura (125 mL).
  11. Seque a solução orgânica sobre o anidro Na2SO4 e filtre-a.
  12. Evapore a solução obtendo 1,77 g de 1-fenil-2-propyne-1-one como um sólido amarelo (rendimento quantitativo).
  13. Deixe o sólido para secar no vácuo.
  14. Analise e caracterize por 1H-NMR.

3. Preparação de 4 nitronitrosobenzeno

  1. Adicionar 16 g de potássio peroxymonosulfate (2KHSO5· KHSO 4 ( KHSO4) K2SO4) (26 mmol) usando uma espátula em um copo, aberto ao ar que contém uma barra de agitação magnética.
  2. Adicione 150 mL de água e mantenha a solução a 0 °C agitação magnética.
  3. Adicione 3,6 g de 4-nitroaniline (26 mol) usando uma espátula.
  4. Mexa a suspensão à temperatura ambiente.
  5. Confira a reação do TLC até a conversão completa de 4-nitroaniline (Rf4-Nitroaniline = 0,44, Rf4-Nitronitrosobenze = 0,77; CH2Cl2 como eluente).
  6. Filtrar a mistura de reação bruta em um Buchner após 48 h.
  7. Coloque o sólido em um frasco de fundo redondo de um pescoço.
  8. Recristalizar o sólido em metanol (50 mL).
  9. Aqueça a suspensão usando uma arma de calor até ponto de ebulição de metanol e filtre imediatamente a suspensão quente.
  10. Descarte o sólido e reutilizá-lo eventualmente para outra recristalização.
  11. Filtre o segundo precipitado formado no frasco erlenmeyer quando a solução atinge a temperatura ambiente.
  12. Deixe o sólido para secar no vácuo em um funil de Buchner.
  13. Caracterizar o sólido por 1H-NMR.

4. Síntese de 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole

  1. Conecte todos os vidros secos do forno (um frasco de fundo redondo de 250 mL dois pescoço contendo uma barra de agitação magnética, um stopcock, um refrigerante e uma articulação para se conectar ao vácuo / sistema de nitrogênio) e colocar vácuo por 30 min.
  2. À temperatura ambiente, depois de alguns ciclos de vácuo / nitrogênio, lave todos os copos com nitrogênio e deixá-lo atmosfera inerte.
  3. Adicione 1,52 g (10 mmol) de 4 nitronitrosobenze atmosfera inerte.
  4. Adicione 1,30 g (10 mmol) de 1-fenil-2-propyne-1-um.
  5. Adicione 80 mL de tolueno através de uma seringa e mantenha a mistura de reação agitação magnética a 80 °C.
  6. Depois de alguns minutos, verifique a solubilização completa dos readores.
  7. Verifique a formação de um precipitado laranja após cerca de 30-40 min a 80 °C.
  8. Após a precipitação completa de um sólido laranja (cerca de 2,5 h), desligue o aquecimento e deixe a reação para atingir a temperatura ambiente.
  9. Filtrar a mistura e coletar 3-benzoyl-1-hidroxi-5-nitroindole como um sólido laranja em um funil Buchner.
  10. Mantenha-se o vácuo à secura.
  11. Analise e caracterize o produto sólido por 1H e 13C-NMR, FT-IR e HRMS.

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Representative Results

A preparação de 4-nitronitrosobenzeno 2 foi alcançada pela oxidação de 4-nitroaniline 1 por reação com potássio peroxymonosulfate conforme relatado na Figura 6. O produto 2 foi obtido em 64% de rendimento após a recristalização no MeOH (duas vezes) com 3-5% de contaminação de 4,4'-bis-nitro-azoxybenzzene 6. A estrutura do produto 2 foi confirmada por 1H-NMR (Figura 7). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ = 8,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H).

A preparação de 1-fenil-2-propyne-1-one 4 foi oferecida pela oxidação de 1-fenil-2-propyne-1-ol 3 com reagente jones como relatado na Figura 8. O produto 4 foi isolado como sólido amarelo em 90% de rendimento e a estrutura foi confirmada por 1H-NMR(Figura 9). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ = 8.10 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 1H).

A síntese de 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole foi realizada pela reação térmica de 4-nitronitrosobenze 2 e 1-fenil-2-propyne-1-one 4 em tolueno a 80 °C, conforme relatado na Figura 10. O composto indole 5 foi isolado em 58% de rendimento por filtragem após 2,5 h. O derivado azoxy 6 foi isolado em 22% de rendimento como o principal produto do licor mãe após cromatografia (Rf = 0,36) usando CH2Cl2/hexane = 6/4 como eluent. A estrutura do produto 6 foi confirmada por 1H-NMR (Figura 11). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ = 8.47 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 9.2 Hz, 2H). A estrutura do composto 5 foi determinada pela FT-IR, 1H-NMR (Figura 12), 13C-NMR (Figura 13) e HRMS (Figura 14 e Figura 15).

FT-IR (disco KBr): 1619, 1560, 1518, 1336, 850, 817, 740, 700 cm-1. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 12,68 (s, 1H, bs), 9,16 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,2 Hz, 2H). 13 C-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 188,94, 143,24, 139,19, 136,58, 136,40, 131,81, 128,61, 128,53, 122,05, 118,81, 118,25, 110,96, 110,19. HRMS (ESI-) calcd para C15H10N2O4: 281.0562 ([M-1]); encontrado: 281.0565. HRMS (ESI+) calcd para C15H10N2O4: 283.0719 ([M+1]), 305.0538 [M+Na]; encontrado: 283.0713, 305.0532.

1 Os espectros h-nmr foram obtidos para compostos 2, 4, 5 e 6; 13 C-NMR foram obtidos para composto 5. A menos que indicado diferentemente, todos os espectros foram coletados na temperatura ambiente. Espectra de massa de alta resolução foram obtidos para composto 5 com ionização esi (positivo e negativo). O espectro de RI foi obtido para o composto 5.

Figure 1
Figura 1: Diferentes compostos 3-aroylindole mostrando atividades biológicas. Clometacina (anti-inflamatório), Pravadoline (analgésico), JWH-018 (agonista dos receptores CB1 e CB2) e BPR0L075 (agente antimitotico e antivascular). Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

Figure 2
Figura 2: Algum exemplo de indoles naturais e sintéticos de N-hydroxy. Birnbaumins A e B são dois compostos tóxicos de pigmento amarelo, inibidores de Lactato DeHydrogenase, Coproverdina um alcalóide marinho citotóxico de um ascidano da Nova Zelândia, Stephacidin B um alcalóide antitumoral isolado do fungo Aspergillus ochraceus. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 3
Figura 3: Pesquisas anteriores resultam no procedimento de indolização intermolecular. Síntese de indoles, N-hidroxiindoles e N-alkoxyindoles por cicloadição de nitro- e nitrosoarenes com alkynes Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 4
Figura 4: Aplicação da abordagem sintética para a preparação de produtos naturais. Síntese de meridins e análogos através da anulação de C-nitrosoaromatics com compostos ethynylpyrimidine. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

Figure 5
Figura 5: Desenvolvimentos recentes usando alquinolas. Síntese de 3-aroyl-1-hydroxy-5-nitroindoles por ciclização de 4 nitronitrosobenzeno com ynones conjugados. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

Figure 6
Figura 6: Preparação de 4-Nitrosobenzzene por oxidação de 4-Nitroaniline. Uma oxidação seletiva do grupo amino ao grupo nitroso. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

Figure 7
Figura 7: 1espectro H-NMR de 4 nitronitrosobenze (2). Um padrão típico de divisão do AA'BB é mostrado aqui. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

Figure 8
Figura 8: Preparação de 1-Phenyl-2-propyne-1-one pela oxidação de 1-Phenyl-2-propyne-1-ol. Uma oxidação seletiva do álcool a uma cetona. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

Figure 9
Figura 9: 1espectro H-NMR de 1-fenil-2-propyne-1-um (4). Um espectro de um composto aromático monosubstituto com um único de um alquino terminal. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

Figure 10
Figura 10: Síntese de 3-Benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole (5) por cicloadição de 2 e 4. A síntese regioseletiva de indoles a partir de um ynone terminal e um nitrosoareno. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

Figure 11
Figura 11: 1espectro H-NMR de 4,4'-bis-nitroazoxybenzzene (6). Um padrão típico de divisão duplo AA'BB' é mostrado aqui para o principal subproduto. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

Figure 12
Figura 12: 1espectro H-NMR de 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole (5). O espectro mostra o padrão de substituição aromática de um 3,5-disubstituído-N-hydoxiindole. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

Figure 13
Figura 13: 13Espectro C-NMR de 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole (5). Seis sinais para átomos de carbono quaternários e sete sinais para átomos de carbono terciários. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

Figure 14
Figura 14: HRMS (ESI-) espectro de 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole (5). Espectrometria de massa do modo de ionização negativa do composto alvo. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

Figure 15
Figura 15: HRMS (ESI+)espectro de 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole (5). Espectrometria de massa do modo de ionização positiva do composto alvo. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

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Discussion

A reação para a síntese indole entre nitrosoarenes e alquinoses mostra uma versatilidade muito alta e uma aplicação forte e larga. Em um relatório anterior, poderíamos generalizar nosso protocolo sintético trabalhando com diferentes C-nitrosoaromatics e arylalkynones terminais substituídos ou heteroarylalkyones72. O procedimento mostra um levantamento de substrato profundo e uma alta tolerância de grupo funcional e grupos de retirada de elétrons e grupos de elétron-doador estiveram presentes tanto no nitrosoarenno quanto na alquinona.

Um único procedimento para a indolização por cicloadição de 4-nitrosobenzeno com 1-fenil-2-propyne-1-one foi aqui relatado como uma reação representativa. Após um exame parcial, o toluee, foi encontrado como o melhor solvente. Realizando nosso protocolo, 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole 5 precipitado da mistura de reação. O produto do indole era o único composto encontrado no sólido que foi isolado pela filtração sem nenhuma purificação mais adicional. A análise dos licores mãe nos levou a encontrar e detectar a única presença de 4,4'-dinitroazoxybenzee 6 como um subproduto contendo nitrogênio principal, juntamente com a alquinona 4 não reagida e os produtos foram isolados e purificados por cromatografia (Rfazoxyarene = 0,36 erf alkynone = 0,30 usando CH2Cl2 / Hexane = 6/4 como eluent). Azoxybenzzenes são produtos laterais típicos das reações com nitrosoarenes como materiais de partida. Muito recentemente, foi relatado como esta classe de compostos pode ser seletivamente obtidos como os principais produtos de reações térmicas realizadas em uma grande variedade de solventes orgânicos através de um acoplamento desoxigenário redutor de C-nitrosoaromatics73. No procedimento introduzido por nós72, usando 4-nitronitrosobenzeno com alquinonas diferentes a precipitação de 3-aroyl (heteroaroyl)-N-hidroxi-5-nitroindoles sempre foi observado obtendo mais de uma dúzia de compostos. Outros C-nitrosoaromatics que mostram o elétron forte que retira substituentes deram predominante a formação de 3-aroyl-1-hydroxyindoles e/ou 3-aroylindole produtos. Empregando nitrosoarenes ricos em elétrons, apenas 3-aroylindoles foram detectados. Todos os indoles foram produzidos em rendimentos moderados a bons. Um estudo paralelo recentemente iniciado em nosso laboratório dedicado à investigação do mecanismo de reação e à otimização das condições que tentam pagar compostos-alvo em rendimentos mais elevados. Poderia ser possível aumentar os rendimentos do produto, após a filtragem do primeiro precipitado, e adicionando outro equivalente de 4 nitronitrosobenze para os licores mãe da reação e aquecimento da mistura. Esta adição e uma segunda corrida levam à formação de mais precipitação, alcançando outro aliquote do produto de indole. É sabido que nitrosoarenes, tanto em solução e até mesmo como sólidos, poderia estar presente como dimers74. Esta é provavelmente a maneira que favorece a formação de azoxiarenes. A formação deste produto lateral subtrai dois equivalentes de nitrosoarenno para o cicloadição com a alquinona. Uma hipótese mecanicista para a preparação de compostos azoxifoi proposta por Chuang e colegas de trabalho73. Em princípio, o procedimento de indolização funciona provavelmente melhor em alta diluição do composto nitrosoaromático. A alta concentração pode ser o calcanhar de Achille para a dimerização competitiva que está fortemente ligada à formação do composto azoxi. Sobre este tema, estamos planejando tentar executar a reação com adição lenta de nitrosoareno e poderia ser útil para definir um aparelho para realizar experimentalmente um procedimento de reação de fluxo. Outras experiências serão realizadas em um futuro próximo. Nós não construímos ainda uma conjectura mecanicista sólida para explicar a formação de 3-aroylindoles. No entanto, em um relatório anterior, trabalhando com arylacetylenes, poderíamos estudar o mecanismo de formação de 3 arylindoles determinando que o intermediário mais plausível é provavelmente um specie diradical67. A ligação carbono-nitrogênio se forma primeiro, seguida pela ciclização através da formação de um vínculo carbono-carbono.

O uso da alquinona é um ponto-chave para o nosso estudo atual e a preparação de ynones terminais é um procedimento fácil. 1-Phenyl-2-propyne-1-ol é o único arylalkynol comercialmente disponível. A preparação de diferentes arylalkynones e heteroarylalkynones foi facilmente realizada a partir de diferentes aldeídos aromáticos e heteroaromáticos comercialmente disponíveis. Estes últimos compostos foram tratados com brometo de magnésio etílico para gerar alquinols por reações muitas vezes realizadas a -78 °C. Os alchohols propargyl secundários obtidos foram oxidados pela reação com agentes diferentes25,26,27. Este procedimento nos levou a pagar ynones terminal como compostos estáveis e sólidos. Nitrosoareses, diferentemente dos nitroaromáticos e anilines correspondentes, não estão facilmente disponíveis comercialmente e foram preparados pela oxidação das anilines correspondentes19,20,21,22,23,24. Poderia ser útil estudar nossa abordagem sintética por uma formação in situ de compostos nitroso por oxidação ou por redução. Estudos recentes de Ragaini e colegas de trabalho relataram a formação de C-nitrosoaromatics a partir de precursores nitroaromáticos75,76,77,78. A descoberta, introdução, estudo e aplicação de novos protocolos de indolização que poderiam produzir indoles regioseletivamente e com economia atômica muito alta, são temas relevantes em química orgânica sintética e estamos confiantes de que esta metodologia através da ciclização entre nitrosoarenes e alquinolas poderia ser útil para diferentes grupos de pesquisa.

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Disclosures

Os autores não têm nada a divulgar.

Acknowledgments

Dr. Enrica Alberti e Dr. Marta Brucka são reconhecidos para a coleta e registro dos espectros NMR. Agradecemos ao Dr. Francesco Tibiletti e ao Dr. Gabriella Ieronimo por discussões úteis e assistência experimental.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
4-Nitroaniline TCI Chemicals N0119
Acetone TCI Chemicals A0054
1-Phenyl-2-propyne-1-ol TCI Chemicals P0220
Celite 535 Fluorochem 44931
Dichloromethane TCI Chemicals D3478
Sodium hydrogen carbonate Sigma Aldrich S5761
Sodium chloride Sigma Aldrich 746398
Sodium sulfate anhydrous Sigma Aldrich 239313
Oxone TCI Chemicals O0310
Methanol TCI Chemicals M0628
Toluene TCI Chemicals T0260
Chromium Trioxide Sigma Aldrich 236470
Dichloromethane anhydrous TCI Chemicals D3478
Hexane anhydrous TCI Chemicals H1197

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References

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