Modelo de dolor crónico post-ischemia para el síndrome de dolor regional complejo tipo I en ratas

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Summary

Aquí se proporciona un protocolo que detalla los pasos para establecer un modelo animal de dolor crónico post-isquemia (CPIP). Este es un modelo bien reconocido que imita el síndrome de dolor regional complejo humano tipo I. Se evalúan más a fondo las hipersensibilidades mecánicas y térmicas, así como los comportamientos nocifensos inducidos por la capsaicina observados en el modelo de rata CPIP.

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Hu, Q., Zheng, X., Chen, R., Liu, B., Tai, Y., Shao, X., Fang, J., Liu, B. Chronic Post-Ischemia Pain Model for Complex Regional Pain Syndrome Type-I in Rats. J. Vis. Exp. (155), e60562, doi:10.3791/60562 (2020).

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Abstract

El síndrome de dolor regional complejo tipo I (CRPS-I) es una enfermedad neurológica que causa dolor intenso entre los pacientes y sigue siendo una condición médica no resuelta. Sin embargo, los mecanismos subyacentes del CRPS-I aún no se han revelado. Se sabe que la isquemia/reperfusión es uno de los principales factores que causa CRPS-I. Mediante la isquemia prolongada y la reperfusión de la extremidad posterior, se ha establecido el modelo de dolor post-isquemia crónico de rata (CPIP) para imitar el CRPS-I. El modelo CPIP se ha convertido en un modelo animal bien reconocido para estudiar los mecanismos de CRPS-I. Este protocolo describe los procedimientos detallados involucrados en el establecimiento del modelo de rata de CPIP, incluida la anestesia, seguido de la isquemia/reperfusión de la extremidad posterior. Las características del modelo CPIP de rata se evalúan además midiendo las hipersensibilidades mecánicas y térmicas de la extremidad posterior, así como las respuestas nocifensivas a la inyección de capsaicina aguda. El modelo CPIP de rata exhibe varias manifestaciones CRPS-I-como, incluyendo edema en las extremidades posteriores e hiperemia en la etapa temprana después del establecimiento, hipersensibilidades térmicas y mecánicas persistentes, y el aumento de las respuestas nocifensivas a la inyección aguda de capsaicina. Estas características lo convierten en un modelo animal adecuado para una investigación ulterior de los mecanismos involucrados en el CRPS-I.

Introduction

El síndrome de dolor regional complejo (CRPS) retrata los síntomas de dolor complejo y crónico resultantes de fracturas, traumatismos, cirugía, isquemia o lesión nerviosa1,2,3. CRPS se clasifica en 2 subcategorías: CRPS tipo-I y tipo II (CRPS-I y CRPS-II)4. Los estudios epidemiológicos revelaron que la prevalencia de CRPS fue de aproximadamente 1:20005. CRPS-I, que no muestra ningún daño nervioso obvio, puede resultar en dolor crónico y afecta dramáticamente la calidad de vida de los pacientes. Los tratamientos disponibles actuales muestran efectos terapéuticos inadecuados. Por lo tanto, crPS-I sigue siendo un problema clínico importante y desafiante que debe abordarse.

Establecer un modelo animal preclínico que imite CRPS-I es crucial para explorar los mecanismos subyacentes a CRPS-I. Para abordar esta cuestión, Coderre et al. diseñaron un modelo de rata aplicando isquemia prolongada y reperfusión a la extremidad posterior para recapitular CRPS-I6. Se sabe que la isquemia/lesión por reperfusión es una de las principales causas de CRPS-I7. El modelo CPIP de rata presenta muchos síntomas similares a CRPS-I, que incluyen edema en las extremidades posteriores e hiperemia en la etapa temprana después del establecimiento del modelo, seguido con hipersensibilidades térmicas y mecánicas persistentes6. Con la ayuda de este modelo, se propone que la sensibilización central del dolor, la activación periférica del canal TRPA1 y la generación reactiva de especies de oxígeno, etc. contribuyan a CRPS-I8,9,10. Recientemente establecimos con éxito el modelo de rata CPIP y realizamos la secuenciación de ARN de los ganglios de raíz dorsal (DRG) que inervan la pata trasera afectada11. Descubrimos algunos mecanismos potenciales que posiblemente están involucrados en la mediación de las hipersensibilidades del dolor de CRPS-I11. Además, identificamos el canal vanilloide potencial del receptor transitorio 1 (TRPV1) en las neuronas DRG como un importante contribuyente a las hipersensibilidades mecánicas y térmicas de CRPS-I12.

En este estudio, describimos los procedimientos detallados involucrados en el establecimiento del modelo de ratas del CPIP. Evaluamos aún más el modelo CPIP de rata midiendo las hipersensibilidades mecánicas y térmicas, así como su capacidad de respuesta al desafío de la capsaicina aguda. Proponemos que el modelo CPIP de rata pueda ser un modelo animal fiable para una investigación ulterior de los mecanismos involucrados en el CRPS-I.

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Protocol

Los protocolos de los animales fueron aprobados por el Comité de ética animal de la Universidad Médica China de Zhejiang.

1. Animales

  1. Obtener ratas macho Sprague-Dawley (SD) (280–320 g, 8-10 semanas de edad) de Shanghai Laboratory Animal Center. Casa de los animales en Zhejiang Centro de Animales de Laboratorio de la Universidad Médica China. Tenga en cuenta que las condiciones de reproducción deben incluir ciclos de luz/oscuridad de 12 h/ 2h y mantener la temperatura constante a 24 oC. Proporcionar agua y alimentos ad libitum. Tenga en cuenta que un total de 48 ratas se utilizan en este estudio. Una nota, en este modelo, tenemos que observar la respuesta del dolor durante todo el proceso. Si se aplican analgésicos, entonces no podemos establecer con éxito el modelo de dolor. Después de los experimentos, las ratas son sacrificadas.

2. Establecimiento de modelos CPIP

  1. Anestetizar todas las ratas (incluidos los grupos de modelos falsos y CPIP) con fenobarbital sódico (50 mg/kg, inyección intraperitoneal [i.p.]). Mantenga la anestesia con hasta 20 mg/kg/h fenobarbital [i.p.], si es necesario. Compruebe los reflejos de cada animal pellizcando su pata trasera o la punta de la cola usando fórceps. Asegúrese de que las ratas no son sensibles antes del establecimiento del modelo. Coloque pomada de veterinario en los ojos para evitar la sequedad durante el procedimiento. Colocar las ratas anestesiadas sobre una almohadilla calentada mantenida a 37oC para el siguiente procedimiento.
  2. Isquemia y reperfusión de la pata trasera
    1. Lubricar la pata trasera derecha y el tobillo con glicerol una vez anestesiada.
    2. Deslice una placa tórica de nitrilo 70 durómetro con un diámetro interno de 7/32" (5,5 mm) en el lado más grande de un tubo Eppendorf de 1,5 ml (con la tapa a presión cortada antes de su uso). Inserte cuidadosamente la pata trasera en el tubo hueco de Eppendorf hasta llegar a la parte inferior.
    3. Deslice gradualmente la junta tórica desde el tubo hasta la extremidad posterior derecha cerca de la articulación del tobillo y colóquela durante 3 h. Aplicar el mismo tratamiento a un grupo falso de ratas, excepto que una junta tórica rota, que se corta y no debe inducir isquemia, debe colocarse alrededor del tobillo.
    4. Cortar la tórtela 3 h después del paso de isquemia. Vigila cuidadosamente a la rata hasta que recupere suficiente conciencia para mantener la recumbencia esternal. Tenga en cuenta que la rata que recibió anestesia no debe ser colocada de nuevo a la compañía de otras ratas hasta que se recupere por completo.

3. Pruebas de comportamiento nocifensivas

  1. Coloque la rata en una cámara transparente de plexiglás que esté sentada sobre un suelo de malla. Habitua rrata durante 0,5 horas antes de cualquier prueba de comportamiento.
  2. Alodinia mecánica
    1. Utilice filamentos von Frey (filamentos de 0,4, 0,6, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8.0, 15,0 y 26,0 g) para la prueba. Comience la prueba desde el filamento medio (4,0 g). Aplicar verticalmente los filamentos a la superficie plantar media de la pata trasera. Aplique ligeramente una fuerza adecuada para doblar el filamento durante un máximo de 5 s. Una retracción repentina de la pata trasera en respuesta a los estímulos se considera un comportamiento nocifensivo. Realizar la prueba de alodynia mecánica en los días -3, -2, -1, y cada dos días hasta el día 13.
    2. Aplique el método de prueba descendente para probar el umbral. Aplicar el método Dixon para calcular el umbral de retirada de pata del 50% (PWT)13,14,15.
  3. Hiperalgesia térmica
    1. Utilice el método de Hargreaves para examinar la hiperalgesia térmica. Apunte directamente el haz de luz emitido desde una bombilla (50 W) a la pata trasera para medir la latencia de retirada de la pata (PWL). Establecer 20 s como umbral de corte para evitar lesiones excesivas de la calefacción.
    2. Repita cada prueba 3 veces en intervalos de 5 minutos para cada pata trasera. Tome el promedio de estas tres pruebas como el PWL de cada rata16. Realizar la prueba de hiperalgesia térmica en los días -3, -2, -1, y cada dos días hasta el día 13.
  4. Comportamiento nocifensivo agudo inducido por la capsaicina
    1. Preparar la solución de stock de capsaicina (200 mM) utilizando dimetil sulfóxido (DMSO) y diluir aún más a 1:1000 en solución salina estéril con fosfato (PBS) para la inyección de pata trasera. La concentración final de DMSO en PBS es del 0,1% (el vehículo contiene 0,1% dmso solo en PBS). Inyectar capsaicina o vehículo en la pata trasera (inyección intraplantar) a un volumen de 50 ml utilizando una aguja de 30 G unida a la jeringa de 1 ml.
    2. Registre el comportamiento nocifensivo (es decir, lamer, morder o estremecer la pata inyectada) utilizando una cámara de vídeo durante 10 minutos justo después de la inyección y cuantificado posteriormente como se describió anteriormente17,18,19.
  5. Evaluación del edema de pata trasera: Evalúe el edema de pata trasera midiendo el aumento del diámetro de la pata. Mida con una pinza digital y calcule la diferencia entre el valor basal y el valor de prueba observado en diferentes puntos de tiempo. Evaluar los cambios en el espesor de la pata a 15 min, 24 h, 48 h, y 72 h después del establecimiento del modelo.

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Representative Results

Después de colocar la tela tórica en el tobillo, la piel ipsilateral de la pata trasera mostró cianosis, una indicación de hipoxia tisular(Figura 1A). Después de cortar la tela tórica, la pata trasera ipsilateral comenzó a llenarse de sangre y mostró hinchazón robusta, lo que demostró un intenso signo de hiperemia(Figura 1A). La hinchazón de la pata disminuyó gradualmente y volvió a la normalidad 48 h después del procedimiento isquémico/reperfusión (ANOVA bidireccional con prueba post-hoc de Sidak, Figura 1B). Todos estos signos son consistentes con estudios anteriores6,12.

Luego, la alodinia mecánica se midió usando una prueba de cabello de von Frey. La pata trasera ipsilateral del grupo CPIP exhibió alodinia mecánica obvia 1 día después del establecimiento del modelo en comparación con el grupo falso. La alodinia mecánica de la pata trasera ipsilateral persistió hasta 13 días del período de tiempo de observación (ANOVA bidireccional con prueba post-hoc DeSidak, Figura 1C). La pata trasera contralateral del grupo CPIP también mostró hiperalgesia mecánica similar a la pata trasera ipsilateral, que dura 13 días (ANOVA bidireccional con prueba post-hoc Sidak, Figura 1D).

La hiperalgesia térmica se midió entonces utilizando una prueba de Hargreaves. Las patas traseras bilaterales de ratas CPIP mostraron una latencia de abstinencia significativamente reducida en respuesta a estímulos térmicos nocivos, un signo de hiperalgesia térmica, en comparación con las ratas del grupo falso (ANOVA bidireccional con prueba post hoc de Sidak, Figura 1E,F). Esta observación es coherente con estudios anteriores11,12. La hiperalgesia térmica de la pata trasera ipsilateral persistió hasta el final del período de observación, mientras que la hiperalgesia térmica de la pata trasera contralateral duró 7 días (ANOVA bidireccional con prueba post-hoc de Sidak, Figura 1E,F). Los resultados anteriores sugieren que las ratas CPIP desarrollan hipersensibilidades mecánicas y térmicas robustas y persistentes, consistentes con observaciones anteriores11,12.

Los pacientes con CRPS mostraron un aumento evidente de la respuesta al dolor inducido por la capsaicina en las zonas afectadas20. A continuación, se examinó si el modelo de rata CPIP puede recapitular este fenómeno. Se observó un comportamiento nocifenso en ratas CPIP en respuesta a la inyección de capsaicina intraplantar (un agonista TRPV1) en la pata trasera ipsilateral. En primer lugar, se probaron las respuestas nocifensivas de las ratas cuando se inyectó un vehículo. El grupo falso mostró una ligera respuesta nocifensiva a la inyección del vehículo, mientras que el grupo CPIP mostró una respuesta significativamente mayor en comparación con el grupo falso (ANOVA unidireccional con la prueba post-hoc de Sidak, Figura 2). Además, la inyección de capsaicina dio lugar a una respuesta nocifensiva robusta en el grupo falso(Figura 2). Más importante aún, ratas CPIP mostraron respuestas significativamente más altas a la inyección de capsaicina que el grupo falso(Figura 2). Estos datos sugieren que las ratas CPIP mostraron respuestas nocifensivas mejoradas a la capsaicina, un fenómeno que imita a los pacientes humanos con CRPS-I.

Figure 1
Figura 1: El modelo de rata CPIP mostró hipersensibilidades térmicas y mecánicas al dolor en las extremidades posteriores bilaterales. (A) Imágenes típicas tomadas durante diferentes puntos de tiempo (durante la isquemia, 10 minutos después de la reperfusión y 7 días después). (B) Mediciones ipsilaterales del grosor de la pata trasera tanto de los grupos CPIP como de los grupos falsos. (C,D) 50% pata de retirada umbral (50% PWT, índice de hiperalgesia mecánica) de ipsilaterales (C) y contralaterales (D) patas traseras de ratas. (E,F) Latencia de abstinencia de patas (PWL, índice de hiperalgesia térmica) de patas traseras ipsilaterales (E) y contralaterales (F) de ratas (n a 8 ratas por grupo, **p < 0,01). Los resultados se expresan como medias - SEM (ANOVA bidireccional seguido de la prueba post-hoc de Sidak). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 2
Figura 2: Las ratas CPIP mostraron comportamientos más nocifensos en comparación con ratas falsas en respuesta a la inyección de capsaicina intraplantar en patas traseras ipsilaterales. El tiempo acumulado que las ratas pasaron lamiendo, mordiendo o estremeciendo las patas traseras se calculó más de 10 minutos después del vehículo (0,1% DMSO en PBS, intraplantar) o la capsaicina (10 nmol en volumen de 50 L, intraplantar) inyección (n 8 ratas por grupo, **p < 0.01). Los resultados se expresan como medias - SEM (ANOVA unidireccional seguido de la prueba post-hoc de Sidak). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Discussion

Este protocolo describe los métodos detallados para establecer un modelo CPIP de rata mediante la aplicación de isquemia/reperfusión a las extremidades posteriores de las ratas. Implica la evaluación de la apariencia de las extremidades posteriores, edema, hipersensibilidades mecánicas / térmicas, y comportamientos nocifensos agudos en respuesta a la inyección de capsaicina.

La isquemia/reperfusión de extremidades es un factor común que contribuye a CRPS-I en pacientes humanos12. Este protocolo describe cómo establecer el modelo CPIP de rata, que es un modelo animal de uso común para recapitular CRPS-I6humano. La isquemia fue inducida en la extremidad posterior de la rata con una tela tórica apretada aplicada en el tobillo durante 3 h bajo anestesia. Se eliminó la tórita y se produjo una reperfusión. Después del establecimiento modelo, la rata modelo CPIP desarrolló hiperemia temprana y edema en la extremidad posterior. El modelo también muestra comportamientos de dolor neuropático, incluyendo hipersensibilidades mecánicas/térmicas persistentes. Todos estos síntomas imitan las características típicas de CRPS-I 21humano.

Los pacientes con CRPS presentan un aumento evidente de las respuestas al dolor inducido por la capsaicina en las extremidades afectadas20. Sin embargo, sigue sin estar claro si los animales modelo CPIP presentan respuestas similares. Así, en este estudio, se examinaron los comportamientos nocifensos de ratas CPIP en respuesta a la inyección de capsaicina intraplantar en la pata trasera ipsilateral. Se encontró que las ratas modelo CPIP mostraron respuestas nocifensivas significativamente más altas a la inyección de capsaicina en comparación con ratas falsas. Hasta nuestro punto de vista, este es el primer informe de este fenómeno en ratas modelo CPIP.

En un estudio anterior, se demostró que la expresión del canal TRPV1 estaba regulada en los tejidos ipsilaterales de las patas traseras y las neuronas DRG que erituyeron la pata trasera12. Además, se ha encontrado que las células gliales espinales se activan en ratas modelo CPIP, lo que resulta en la sensibilización central del dolor y la facilitación de la percepción y transmisión del dolor9,12. Por lo tanto, la sensibilización del dolor periférico y central puede estar involucrada en el aumento de los comportamientos nocifensos en respuesta a la inyección de capsaicina en ratas modelo CPIP. Se necesitan estudios futuros para probar si la inyección de capsaicina resulta en respuestas mejoradas en las patas traseras contralaterales de ratas modelo CPIP, así. En las pruebas realizadas aquí, no observamos la autotomía en las ratas modelo CPIP. Esto contrasta con las ratas que se han sometido a seccionamientos ciáticos, que suelen desarrollar autotomía además de hipersensibilidades al dolor crónico22,23. Además, no se ha notificado ninguna respuesta de dolor referida en pacientes con CRPS-I o animales en modo CPIP.

Uno de los pasos críticos en el modelo es mantener la anestesia durante todo el procedimiento. En este estudio, la anestesia se inició mediante inyección intraperitoneal de fenobarbital sódico (50 mg/kg). Esta dosis se utiliza con frecuencia en muchos estudios que implican anestesia de rata, incluyendo estudios con CPIP rat model establishment9,12,24. Además, la anestesia debe mantenerse a través de 20 mg/kg/h (i.p.) fenobarbital sódico cuando sea necesario para garantizar el buen desarrollo del procedimiento12,24.

En el modelo CPIP inicial establecido por Coderre et al., la tórtela se deslizó desde el exterior de una jeringa de 3 cm3 (cortada por la mitad) cuando la pata trasera se colocó en el barril de la jeringa en la medida de lo posible25. Aquí, en nuestro estudio, hicimos pequeñas modificaciones a este método. Utilizamos un tubo Eppendorf de 1,5 ml (con el tapón cortado de antemano) en lugar de la jeringa, ya que este material era más accesible y encajaba bien con el diámetro de la pata trasera de la rata. La tela tórica se puede colocar fácilmente en la parte del tobillo de las ratas en este método modificado sin lesiones para permitir el establecimiento del modelo.

En la actualidad, el modelo de rata CPIP se estableció exclusivamente en ratas macho sobre la base de estudios previos, incluyendo nuestro actual estudio25. Sin embargo, cabe señalar que la incidencia de CRPS-I es más frecuente en mujeres que en pacientes varones según el análisis epidemiológico26,27. Esto se apoya además en los hallazgos de que los animales hembras mostraron más respuestas al dolor que los animales machos cuando se estableció CPIP28. Por lo tanto, será necesario establecer el modelo CPIP en animales machos y hembras en el futuro. Esto será importante para estudiar la importancia traslacional de este modelo.

En conclusión, aquí se describen los métodos para establecer un modelo CPIP de rata. Este modelo de rata CPIP recapitula muchos caracteres clínicos de CRPS-I humano, y sus propiedades pueden convertirlo en un modelo animal adecuado para estudiar CRPS-I.

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Disclosures

Los autores no declaran conflictos de intereses en esta obra.

Acknowledgments

Este proyecto fue patrocinado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81873365 y 81603676), los Fondos Provinciales de Ciencias Naturales de Zhejiang para Académicos Jóvenes Distinguidos (LR17H270001) y fondos de investigación de la Universidad Médica China de Zhejiang ( Q2019J01, 2018ZY37, 2018ZY19).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
1.5 ml Eppendorf tube Eppendorf 22431021
DMSO Sigma-Aldrich D1435
Capsaicin APEXBIO A3278
Digital caliper Meinaite NA
O-ring O-Rings West Nitrile 70 Durometer 7/32 in.
internal diameter
Plantar Test Apparatus UGO Basile, Italy 37370
von Frey filaments UGO Basile, Italy NC12775

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