通过超硫酸盐促进的β、β-不饱和化合物和烷基奈的苯基的高效合成在水中的多功能苯

Chemistry

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Summary

报道了水中对β、β-不饱和化合物和烷基化合物的超硫酸盐促进的无金属苯化,以合成前所未有的多功能化苯。

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de Souza, G. F. P., Salles, A. G. Efficient Synthesis of Polyfunctionalized Benzenes in Water via Persulfate-promoted Benzannulation of α,β-Unsaturated Compounds and Alkynes. J. Vis. Exp. (154), e60767, doi:10.3791/60767 (2019).

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Abstract

苯环化反应是一种有效的方案,可将不循环积木转化为结构变化不等的苯骨架。尽管对功能化苯采取了经典和近期的方法,但在水无金属方法中,仍然是一个挑战,并且代表着一个机会,可以进一步扩展用于合成多代苯化合物的工具集。该协议描述了一个操作上简单的实验设置,以探索β、β-不饱和化合物和烷基的苯化,以提供前所未有的高产量功能化苯环。甲硫酸铵是首选试剂,具有稳定性和易操作性等显著优点。此外,使用水作为溶剂和缺乏金属使该方法更具可持续性。避免使用干燥剂的改进处理过程也为协议增加了便利性。产品纯化仅使用一塞二氧化硅进行。基材范围目前仅限于终端烷基和β,β-不饱和脂肪化合物。

Introduction

功能化苯可以说是合成有机化学1,2中最常用的前体。它们是制药、天然产品和功能有机材料的主流。据报道,多代苯衍生物的构造具有强大的方法,其中,芳香核亲基或电亲替代3、交叉耦合反应4和定向金属化5等成熟方法已是普遍方法。然而,这些战略的广泛应用可能会受到基质范围有限、反应过度和重焦选择性问题的影响。

串联循环反应是一种非常有吸引力的替代经典方法快速构建功能化的苯在原子经济时尚6,7,8。在此框架内,苯化反应代表一种合适的方案,可以有效地将不循环构建基块转化为有价值的苯骨架。这种反应是一种通用的方法,具有各种化学原料、机制和实验条件9,10,11。

我们研究的目标是为苯化反应开发一种简单而实用的协议,以产生前所未有的功能化苯环。为此,我们开始探索一种无金属、超硫酸的介导苯,在水中采用廉价的化学原料(β、β-不饱和化合物和烷基奈)。

与文献中报告的方法有若干优点,可以指出。无金属转化具有满足可持续发展要求的所有必要属性。仅举几例,不需要从所需产品中去除昂贵且具有挑战性的金属微量;反应对氧气和水分不太敏感,使其操作更容易,整个过程通常更便宜12。含硫酸盐稳定,易于处理,只产生硫酸盐作为副产品,从而为绿色化学倡议增添动力,尽量减少废物污染13。水被认为是一种适合有机反应的绿色溶剂:它无毒、不易燃、气味低、成本低。即使是水不溶性有机化合物也可以使用"水上"14水悬浮液,这些直接的合成方案多年来越来越受到关注。

我们优化的反应条件和简单的工作/净化程序提供了对多个功能化苯环的访问,为进一步功能化提供了大量机会。

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Protocol

注意:在使用本过程中使用化学品之前,请查阅材料安全数据表 (MSDS)。使用适当的个人防护设备 (PPE),包括安全眼镜、实验室涂层和硝化手套,因为几种试剂和溶剂具有毒性、腐蚀性或易燃性。在烟机罩中执行所有反应。该协议中使用的液体是微移液器传输的。

1. 使用烷基和β、β-不饱和化合物的苯化反应

  1. 将 2.0 mL 的蒸馏水加入包含搅拌棒的 15 mL 试管(直径 1 厘米)。依次,添加苯丙氨酸(220 μL,2.00 mmol,2.0 mmol,2.0 等值),2-环氧乙烷-1-1(96.8 μL,1.00 mmol,1.0 等值)和二铵(1.5 mL 的新鲜制备水溶液 1.3 M,2.00 mmol,2 等价物)。
  2. 使用橡胶隔膜盖住管子,并在管中插入针头,以避免在加热过程中最终积聚压力。
  3. 将管子放在热板上的铝加热块中,在85°C的强力搅拌下加热8小时(1150 rpm)。
  4. 要跟踪反应的进度,请采用反应介质的 50 μL-等量,并将其转移到 1.5 mL 锥形小瓶中。将50 μL的乙酸乙酯加入小瓶并摇动。用毛细管收集有机顶层,并通过TLC进行分析。
    注:TLC通过TLC检查反应进展,将β、β-不饱和化合物斑的消失与紫外线(254 nm)下产品的外观进行比较。TLC分析使用硅涂层玻璃板进行,并开发使用92:8己酸/乙酸乙酯。Rf值:苯丙氨酸 = 0.68;2-环氧十一 = 0.23;产品3e = 0.26。
    注意:苯丙氨酸和2-环乙烷-1-1是易燃的,剧毒和轻度刺激物。耐硫酸铵具有腐蚀性,可能会刺激粘膜。

2. 萃取工作和纯化

  1. 将反应混合物冷却至室温,并将乙酸乙酯 (1 mL) 添加到试管中。将悬浮液搅拌约1分钟,然后在室温下以2,336 μg离心悬浮液1分钟。使用巴斯德移液器取出有机顶层,并将其转移到圆形底部烧瓶中。重复此步骤两次。
    注:离心步骤避免了干燥剂的使用,并容易破坏任何最终的乳液。
  2. 使用旋转蒸发器在减压下浓缩溶液以获得原油。
  3. 以92:8的比例将55 mL的己酸/乙酸乙酯混合物加入含有7.5克SiO2(孔径60 Ω,35-70μm颗粒大小,用于闪光色谱)的贝克尔中。搅拌烧瓶以获得均匀的浆料。将浆料转移到柱(内径 40 mm),并包装用于溶剂的柱。如有必要,再次从固定相中取出任何气泡。
  4. 将原油溶解在少量乙酸乙酯中,然后将此溶液转移到柱中。使用相同55 mL的混合物92:8六苯甲酸酯/乙酸乙酯,洗出材料,收集在试管中的柱流出物,然后由TLC跟踪以获得所需的纯产品。
  5. 将溶液在减压下浓缩在旋转蒸发器上,并在高真空下去除最终挥发物至少1小时。使用CDCl3分析纯化产物的样品1H13C NMR。
    注意:乙酸乙酯和六甲是易燃的。SiO2粉末是一种呼吸刺激物。

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Representative Results

使用我们的协议,多替代苯(3b,图1)被分离为无色油(0.2741克,0.920毫摩尔,92%收率)。结构和纯度可以在图2图3所示的1H13C NMR光谱中进行评估。中央苯环(±8.37和+7.72ppm)上芳香质子的峰值用作产品形成的诊断信号。

6,8-二苯基-3,4-二氢二苯甲苯-1(2H)-一(3b)。Rf = 0.26 (92:8 己酸/乙酸乙酯); 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d): ± 8.37 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.26 Hz,1H),7.67 (dd, J = 8.28, 1.51 Hz, 2H), 7.49-7.37 (米, 8H), 2.89 (t, J = 6.02 Hz, 2H), 2.72 (ap t, J = 6.02 Hz, 2H), 2.09 (五分五分,J = 6.02 赫兹, 2H)。 13C NMR (125MHz, 氯仿-d): ± 23.19, 28.01, 39.02、124.86、127.00、127.46、127.64、128.35、128.85、129.19、133.17、133.41、139.13、139.78、140.81、142.51、198.60。HRMS m/z (ESI):热钙。对于 C22H19O [M_H]= 299.1436,找到 299.1420。

使用我们的协议(图1),在高产量下制备了几个多替代苯环。15所有产品均通过1H 和13C NMR 以及高分辨率质谱 (HRMS) 进行分析,以充分描述它们的特征。

GC分析可作为检测产品的替代方法;虽然,TLC 分析也有效。所有产品均具有紫外线活性,在基本 KMnO4水溶液存在的情况下染色。一个二氧化硅塞足以净化产品。

当分别采用2:1的比例用于烷基和β、β-不饱和化合物时,获得了最佳产量;2等价的成硫酸铵和85°C作为反应温度。在优化过程中,选择苯丙氨酸1a和紫基苯甲酰胺2a之间的反应作为模型反应(表1)。增加β,β-不饱和化合物的量导致一个较低的结果(表1,条目3)。测试了(NH4)2S2O8的量的变化,并在每种情况下观察到3a的产量下降(表1,条目4和5)。将反应温度更改为 25°C 会导致反应性完全关闭(表 1,条目 6)。将反应温度提高到95°C不会提高产量(表1,条目7)。

Figure 1
图1:转换的一般方案和范围。一般条件:2 mL 水,1 (2.0 毫摩尔),2 (1.0 mmol),(NH4)S2O8 (2.0 mmol,水溶液 1.3 M),85 °C, 8 h. 分离产物的产量。a使用4.0 mmol的(NH4)S2O8,24小时反应时间。这个数字已被修改从de Souza等人15请点击这里查看这个数字的较大版本。

Figure 2
2:1H NMR 的 3b。在 400 MHz 下在 CDCl3中获取的频谱。这个数字已由德苏扎等人15日修改。请点击此处查看此图的较大版本。

Figure 3
3:3b的13C NMR。在 400 MHz 下在 CDCl3中获取的频谱。这个数字已由德苏扎等人15日修改。请点击此处查看此图的较大版本。

Figure 4
图4:建议的反应机制。这个数字已由德苏扎等人15日修改。请点击此处查看此图的较大版本。

条目a 比率1a:2a NH4S2O8 温度 产量 (%)b
(埃奎夫) (T, °C)
1 1:1 2.0 85 69
2 2:1 2.0 85 90
3 1:2 2.0 85 65
4 2:1 1.0 85 56
5 2:1 3.0 85 72
6 2:1 2.0 25 0
7 2:1 2.0 95 88
a优化的一般条件:在序列中,1.0 mL 的水,1a (0.5 或 1.0 mmol),2a (0.5 或 1.0 mmol),(NH4)2S 2O8, 8 h. b分离产物的屈服。

表 1.反应条件的优化。此表已由 de Souza 等人修改为 15

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Discussion

本文报告的方法设计为一种非常简单和温和的实验设置,用于合成水中的多功能化苯15。在我们的条件下,我们可以通过使用过硫酸铵来观察产品的优异产量。应使用新鲜制备的过硫酸盐水溶液;然而,固体二铵酸铵也可以使用,不损失产量。必须注意反应介质的温度。超过优化温度(85°C)增加10°C对产量有有害影响(表1,条目7)15。反应时间可以增加,而不会显著影响产量。在反应过程中,必须在隔膜中插入针头,以减轻管中的最终压力。

我们注意到,涉及富含电子的烷基1-乙酰-4-甲氧苯反应迟缓,因此我们决定在24小时反应时间内使用4个等价的过硫酸铵,以达到足够的产量(3d,图1)。

该协议中的工作涉及离心步骤和使用乙酸乙酯的提取步骤。离心步骤使整个隔离过程更容易,因为任何最终形成的乳液都可以迅速破碎。它还避免了干燥剂的使用,因为水相和有机相的分离效率更高。我们选择乙酸乙酯是可持续原因16;不过,也可以使用其他常用的溶剂进行萃取。

我们观察到产品没有具有挑战性的纯化;因此,采用一种二氧化硅塞,使整个过程更具操作性和经济吸引力。大多数产品使用92:8(六甲苯/乙酸乙酯)进行纯化。(3d图 1) 使用 80:20 (六氧乙酸乙酯) 进行纯化,(3e,图 1)使用 90:10 (六氧乙酸乙酯) 进行纯化。

这种简单的协议提供了一系列高产量的功能化苯环;然而,该方法目前仅限于终端烷基和β,β-不饱和脂肪化合物。15内部烷基症未能提供目标产品。在采用4-苯-but-3-yn-2-ol的反应中,在转化过程中发生了三联结的正式减少,而二甲基但-2-二恶英则给出了一个环三化产物。芳香β,β-不饱和酮4-苯-但-3-en-2-1确实给了产品,但它不是可分离的,只使用一个二氧化硅塞。由于我们的目标是尽可能低地使用尽可能低的二氧化硅和溶剂,从而减少E因子17,我们等级此基板不成功,以保持转化的可持续性。目前,我们正在研究对程序的修改,以便也达到这些基板。

然后,我们提出了转化的可能反应机制(图4,使用苯丙酮和甲基乙烯酮作为代表性基质)。(NH4)2S2O8在加热下产生硫酸盐基的水溶液(图 4,步骤 I)。这种基质容易增加苯丙氨酸,提供来自根B的基B和苯乙烯(步骤II)。甲基乙烯基酮、基B和苯乙烯参与3组分反应,给予基基C(步骤III)。C的循环化提供激进的D(步骤四)。消除激进的R产量烯烃E(步骤V)和进一步芳香化允许形成目标产品(步骤VI)。

总之,本协议是探索水中无金属无金属苯化反应的便捷方法,满足了可持续化学的要求,倡导操作简单的实验设置。

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Disclosures

作者没有什么可透露的。

Acknowledgments

我们感谢圣保罗省(巴西圣保罗,法国人民基金)的财政支持(2017/18400-6年赠款FAPESP)。这项研究部分资金来自巴西高级银行(CAPES)——财务代码001。

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Ammonium persulfate Vetec 276
Chloroform-D, (D, 99.8%) Sigma Aldrich 570699-50G
2-cyclohexen-1-one >95% Sigma Aldrich C102814-25ML
Ethyl Acetate, 99.9% Synth 01A1010.01.BJ ACS
Hexanes, 98.5% Synth 01H1007.01.BJ ACS
Phenylacetylene 98% Sigma Aldrich 117706-25ML
Silica Gel (SiO2) Fluka 60738-5KG pore size 60 Å, 35-70 μm particle size
Thin-layer chromatography plates Macherey-Nagel 818333 0.20 mm silica gel 60 with fluorescent indicator UV254

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