방법 논문

토끼 유선으로 관내 배달

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DOI:

10.3791/55209

⸱

2017년 3월 9일

 ,  , 
1Department of Biomedical Engineering, The University of Texas at Austin, 2Department of Anesthesiology, UTMB Health at Galveston

교신 저자: Amy Brock <amy.brock@austin.utexas.edu>

이 논문에서

요약

여기에서는 관내 주사를 통해 토끼 유선에 시약을 국부적으로 전달하는 기술에 대해 설명합니다. 또한 조영제의 고해상도 초음파 이미징을 통한 시각화 및 전달 확인을 위한 프로토콜에 대해 설명합니다.

초록

유방암 췌관 국소 치료는 종양에 대한 효율적인 전달 및 감소 된 독성 및 부작용이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7을 포함한 잠재적 인 이점을 제공한다. 이러한 치료가 더 널리 적용 할 수 있습니다 전에 그러나, 몇 가지 과제가 남아있다. 적절한 동물 모델의 개발과 췌관 치료제의 유효성 검사는 환자 췌관 치료 전략의 개발을 용이하게한다. 마우스 유방 선 널리 유선 종양의 발달 및 모델 시스템으로 사용되었지만, 해부학 인간 동맥 구별된다. 더 큰 동물 모델은 같은 토끼로, 유선 구조 및 췌관 치료 개발을위한 더 나은 모델이 될 수 있습니다. C에서마우스에 ontrast,하는 열 유관 나무 공간적으로 분리 된 유두의 각 종단은 토끼 유방 동맥은 더 밀접하게 한 젖꼭지에 별도의 구멍을 통해 그 출구 여러 중복 유관 시스템과, 인간의 동맥과 유사한 신체의 축을 따라 배포됩니다. 여기서는 직접 유선 토끼 덕트로 고해상도 초음파 영상과 함께 전달 자체의 시각화를위한 시약의 전달을위한 최소 침습적 방법을 제시한다.

서론

치료제의 관내 전달은 설치류 모델에서 초기 및 인간 실험 3, 4, 5, 6, 11, 12에서 검토되고있다. 공부의 최근 단계는 췌관 카보 플 라틴 또는 침습성 암 (2)의 치료를 위해 유방 절제술을 기다리고 여성의 췌관 페 길화 된 리포좀 독소루비신의 안전과 가능성을 보여 주었다.

관내 전달을 위해 이전 프로토콜은 마우스와 랫트 젖샘 6, 7, 8, 9에 대해 개발되어왔다. 연구 목적, 관내 종양 세포를 주사하고 암 유전자의 렌티 바이러스 벡터 전달에도 설치류 모델에서 수행 된REF "> 13, 14, 15, 16. 그러나 관내 전달 프로세스의 생체 내 모델에서 이상적 치료 화합물의 신규 클래스의 개발을 허용하고 임상 평가를 용이하게한다. 설치류와 인간 사이의 해부학 적 차이는 이들의 번역을 복잡했다 연구.

마우스와는 달리, 각각의 덕트는 별도의 젖꼭지에서 종료하는, 인간의 가슴은 5 ~ 9 독립적 인 유관 시스템, 유두에서 끝나는 별도의 개방 각으로 구성되어 있습니다. 토끼 유방 땀샘은 네 개의 독립 유관 시스템, 하나의 젖꼭지에 네 개의 구멍 중 하나를 통해 각각 개별적으로 접근 항구. 토끼 모델은 더 밀접하게 일치 인체 해부학 및 더 중요한 상황에서 관내 약물 전달 연구를 허용한다.

여기, 우리는 관내 배달을 평가하기 위해이 기술을 사용합니다. (A)의 공동 투여중요한 색소는 피부로 시각화를 허용하고있어서 간단하고 신속하게 확인을 제공한다. 일부 애플리케이션의 경우, 덕트 고해상도 매핑은 바람직 할 수있다. 우리는 비 대상 대조 시약 관내 전달을 통해 여기 덕트의 초음파 영상을위한 프로토콜을 제시한다.

프로토콜

동물의 주제를 사용하는 절차는 텍사스 오스틴 대학의 기관 동물 관리 및 사용위원회에 의해 승인되었습니다.

1. 수술 전 준비

  1. 각각의 토끼의 체중을 기록한다. 모든 임상 시험과 같이, 잠재적 인 독성을 평가하기 위해 정기적으로 동물의 무게를 모니터링한다.
  2. 전에 토끼를 마취로, 시중에서 판매하는 초음파 젤 (30)의 500 XG에 스핀 50 ML 원뿔 관을 채우기; 원심 분리 완료시 겔에 가시적 인 거품이 없어야합니다.
  3. 0.75 ㎎ / ㎏의 투여 량으로 근육 내 아세 프로 마진, 0.1 ㎎ / ㎏의 용량으로 피하 글리코을 관리하고. 생체 신호와 동작을 모니터링하면서 적용하려면 진정을 위해 15 ~ 20 분을 기다립니다.
    참고 : 글리코은 서맥을 방지하고 호흡과 GI 분비물을 감소시키는 항 콜린성 에이전트입니다. 아세 프로 마진은 premedicati 역할을하는 진정제입니다마취에.
  4. 케타민 35 ㎎ / ㎏과 kg의 자일 라진 피하 마취로 5 mg을 /를 관리 할 수 ​​있습니다. 그러나 운전자가 경험하게되고 케타민 3 밀리그램의 / kg 15 mg의 약물 투여 량을 감소, 더 빠르게 췌관 전달을 수행 할 수 / 자일 라진 피하의 kg; 이것은 마취 시간 및 마취에서 회복하는 동물에 필요한 시간을 단축한다.
  5. 확인하고 심장 박동, SPO 2, 온도, 호흡, 및 점액 막 색 매 15 분을 기록. 두 눈에 눈 윤활제를 적용합니다.
    참고 : 적절한 훈련을받은 및 관리 또는 마취를 모니터링해야 그 기관의 IACUC에 의해 승인 된 인원 만. 수의사 마취 모니터의 사용은 생체 신호를 수집하고 권장에 도움이 될 수 있습니다. 수의학 마취 모니터 그러나, 수동으로 동물에게 15 분마다 체크를 할 필요를 대체하지 않는다. f를 제조업체의 지침을 참조하십시오또는 수의학 모니터의 적절한 사용.
  6. 부드러운 발가락 핀치에 의해 마취의 발병을 확인; 토끼는 계속하기 전에 비 응답해야합니다.
  7. 조심 사타구니 유두의 제 3의 형태 및 제 4 쌍의 주변에 토끼의 꼬리 복부를 면도.
  8. 제거 된 머리의 대부분으로, 면도 영역에 오버 - 더 - 카운터 제모 크림을 적용합니다. 따뜻한 물에 젖은 축축한 종이 타월을 사용하는 응용 프로그램 후 크림 10 분을 제거합니다.
    참고 : 토끼 피부가 민감한 / 매우 깨지기입니다. 제모 크림은 더 이상 10 분 동안 사용되어야한다. 실제로, 5 분으로 "테스트 지점"을 시도하고 테스트 스폿이 기간이 필요한 더 긴 시간을 나타내는 경우에만 이상에두고 안전하다.
  9. 주사 부위를 청소하기 위해 알코올을 적신 거즈 패드 영역을 닦습니다.
  10. 순환되는 온수 담요와 흡수 패드 늘어서 V 자형 골에서의 배부에 토끼를 놓습니다.

2. 홍보조영제의 eparation

  1. 제조업체의 지시에 따라 타겟팅되지 않은 대조 시약을 재구성한다. 최대 피펫 아래로 부드럽게 혼합.
    주 :이 프로토콜에서 사용되는 조영제 4 실온에서 안정 - 재구성 후 6 시간. 조심스럽게 각 검색 사이의 유리 병 바위.
    주 : 덕트의 수에 의존 할 필요 용액의 부피가 주입된다. 솔루션은 성인 뉴질랜드 화이트 토끼 (Oryctolaguscuniculus) 중 하나 도관 트리를 채우기에 충분하다의 토끼는 유두 당 4 유관 구멍, 0.2 mL로있다. 이에 따라, 0.8 mL의 총 부피는 하나의 유선으로 전달 될 수있다.

3. 췌관 배달

  1. 주입 할 수있는 적절한 유두를 찾습니다; 동물이 그것의 배부에 위치 할 때 쉽게 가시화 될 때 사타구니 유두의 3 번째 및 4 번째 쌍은, 사용하는 것이 좋습니다.
  2. 로 멸균 0.9 % 식염수를 0.2 mL의 부하22 G 바늘 1 mL의 루어 잠금 투베르쿨린 주사기. 제대로 식염수를 주사기에 한 번 22 G 바늘 폐기 및 멸균 25 게이지 바늘로 교체합니다. 부드럽게 거즈 패드에 85 % 이소 프로필 알코올로 영역을 닦습니다.
  3. 바늘 위로 동물의 몸에 주사기 병렬의 경사에 의해, 유두의 측면에 바늘의 베벨이 삽입 천천히 식염수 0.1-0.2 mL의 주입; 이것은 유관 개구의 더 나은 시각화 수 있습니다.
  4. 로드 1 mL의 루어 잠금 투베르쿨린 주사기로 주입 용액 0.2 mL를.
  5. 엄지와 검지 손가락으로 부드럽게 유두를 잡고 관내 주입을 위해 위치를 약간 들어 올려; 착용 안구 루페는 도관 개구부를 시각화에 도움이된다.
  6. 유두의 상승 위치를 유지하면서 조심스럽게 25 G 뭉툭한 팁 바늘을 사용하여 관심있는 덕트를 cannulate.
  7. 삽관 후, 부드럽게 무딘-t의 중심에있는 루어 락 주사기를 비틀제자리에 고정 될 때까지 IP를 주입 바늘.
  8. 유두를 들어 올리고 빠르게 덕트 내에서의 유체 이동에 의한 손상을 최소화하기 위해 천천히 용액을 주입; 용액을 주입 할 때 짧은 시간에 저항이 있어야합니다.

4. 초음파 이미징

  1. 관심 영역의 피부에 원심 분리 초음파 젤의 자유로운 금액을 적용합니다. 이러한 이미지 품질을 손상되므로, 겔에 기포가 없도록.
  2. 6mm에 이미징 깊이를 설정합니다. 겔과 접촉하는 21 MHz의 진동자를 배치하고 B 모드에서 관심 영역을 스캔. 도관 개구 덕트에 걸쳐 포함하는 검사 영역의 조영제를 관찰한다.
    주의 : 이러한 설정은 특정 음향 초음파 장치와 함께 사용하기 위해 개발되었다. 자세한 내용은 재료의 표를 참조하십시오. 이는 유방을 최적화하기 위해 송신 전력 및 다른 이미징 시스템의 촬상 깊이를 조정하는 것이 필요할 수있다그랜드 시각화.
  3. 거즈 패드 동물의 피부에서 초음파 젤을 제거합니다.

5. 수술 후 케어

  1. 유두 영역이나 주변 조직에 외상 흔적이 없어야하고, 유두 주변 영역에서 팽창하는 것으로 유방 지방 패드에 주입보다는 성공적인 췌관 주입 나타냄 주입 부위를 관찰한다.
  2. 흉골 위치에 토끼를 놓습니다. 필요한 경우, 정맥 내 귀 가장자리 정맥 요힘빈 0.2 ㎎ / ㎏을 제공; 이 자일 라진의 효과를 반전하고, 동물이 마취로부터 더 빨리 복구하는 것을 허용 할 것이다.
  3. 동물이 응답하는 경보이며, 흉골 위치에 유지 될 때까지 토끼에게 회복 기간 동안 15 분마다 모니터.
    참고 :이 절차는 조직 손상이나 붓기가 발생하지 않아야합니다. 적색 또는 관찰 붓기 경우 동물이 경고와 수되면, 멜 록시 캄 0.1 ~ 0.2 ㎎ / ㎏ PO의 복용량을 관리구두 약을 복용합니다. 추가 지침에 대한 기관의 수의학 직원에게 문의하십시오.

결과

여기서는 토끼 유방 덕트 대조적 시약의 관내 전달은 조직 (도 2)에 충격없이 달성 될 수 있다는 것을 보여준다. 토끼에서, 네 개의 별도의 유관 시스템은 하나의 젖꼭지에 수렴 따라서 액세스 할 수 있으며,이 방법을 사용하여 개별적으로 몇 군데. 개인 유관 구멍이 쉽게 나타나는; 도 2b에서 유관 덕트에 인접한 제 2 도관 개구를 표시 화살촉을 확인합니다.

선형 촬상 모드에서 불특정 대조 시약 고해상도 초음파 영상은 관내 전달 실시간 판독을 제공 할 수있다. 대표 이미지는 45 분 후 전달 (그림 3)까지 시약의 검출을 보여줍니다. 이 기술은 또한 덕트를 통한 치료제의 전달 동력학을 모니터하는 데 유용 할 수있다.

이 주입 방법의 견고성은 운영자에 크게 의존한다. 주입 기술을 습득하기 위해서는 0.2 % 에반스 블루 염료의 용액을 주입하고 마개의 완전성을 모니터링 할 것을 권장한다. 이러한 성공의 추가 판독하여 오퍼레이터를 제공하며, 각 동맥에 주입 할 수있는 적절한 양의 결정을 보조. 단순한 시각적 평가는 상기 염료 전체 도관 시스템 (도 4)에 도달하는지 여부 및 덕트가 전송 중에 손상되는지 여부를 결정하는데 사용될 수있다.

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그림 1 : 토끼 유방 땀샘의 도식. 점의 두 가지 낮은 쌍은 사타구니 동맥의 유두를 나타냅니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

: FO 아가씨 = "jove_content" figure-results-2
그림 2 : 준비 및 췌관 배달의 사타구니 유선의 캐 뉼러. (A) 오른쪽 사타구니 유선의 젖꼭지는 바로 0.2 mL의 0.9 % 멸균 식염수의 출산 후 여기에 표시됩니다. 주입시, 도관 개구는보다 명확하게 가시화된다. 동일한 유두 도관에서 개구 (B)는 다음 25 G 무딘 팁 주입 바늘 캐 뉼러된다. 화살표는 캐 뉼러없이 도관 개구를 보여줍니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

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초음파 I에 의해 유방 덕트 내에서 가시화 그림 3. 비 대상 대조 시약maging. (A) 대비 시약 납품 후 즉시 지역화 및 (B) 30 분 후 전달 (C) 45 분 후 전달을 시각화한다. 유방 덕트 내부의 시약의 지속성이 프로토콜의 기간에 걸쳐 시각화 할 수 있습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

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그림 4 : 에반스 블루 식염수 용액으로 젖꼭지를 통해 주입 된 사타구니 유선. (A) 에반스 블루 용액 0.2 mL를 췌관의 주입 후 외관. 피부를 열면 (B)는 에반스 블루 전체 유방 도관 트리의 시각화를 허용하고 그대로 도관 구조를 확인한다. (<강한> C)은 카르 민 명반으로 고정 및 염색 후 사타구니 유선의 영역의 표본을 전체 - 마운트합니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

토론

토끼 유방 선으로 관내 전달하는이 방법은 중요한 염료 및 치료를 포함하여, 초음파 대조 시약 및 기타 수용액에 사용될 수있다. 이전의 연구는 호르몬 17, 18, 19의 췌관 배달을 증명하고있다. 설치류 모델 핵산 (8)의 관내 전달, 화학 요법 제 6, 7, 나노 캐리어 (8)에 20이 수행되었다. 여기에 설명 된 프로토콜은 또한 이들 응용에 적합 할 수있다.

일부 응용 프로그램의 경우, 에반스 블루 중요한 염료에 의한 췌관 배달의 확인은, 피부를 통해 시각화로 충분할 수있다. 그러나, 피부를 통해 시각화 확산하고, 개별 덕트가 잘되지 않습니다 demarca테드. 종료점 연구에서 에반스 블루 염료 필수적인 전체 도관 트리 명확한지도를 제공한다, 그러나 이것은 유방 조직의 분리를 요구한다. 따라서, 조영 증강 초음파 라이브 동물 연구에서 개별 덕트에 췌관 전달을 시각화하기위한 대체 방법을 제공합니다. 우리는 대조 시약, 초음파 만 더 큰 덕트를 포함 매핑하면서 에반스 블루 염료, 작은 직경의 말단 덕트를 포함하는 전체 도관 트리를 매핑 있습니다. 에반스 블루는 단일 스냅 샷의 측정을 제공하는 반면, 또 다른 차이는, 초음파 시간적 역학을 모니터링 할 수있는 가능성이다.

설치류 유방 덕트 9 관내 전달을위한 방법과 같이,이 기술의 가장 중요한 문제와 제한 연산자 전문성에 의존 할 가능성이 높다. 그러나, 토끼 모델에서 도관 개구보다 큰 크기의 절차를 간소화 수행의 필요성을 없애실체 현미경의 도움으로 기술을 보내고, 그리고하는 능력을 개발하기위한 새로운 통신 사업자에 필요한 시간을 단축시킨다. 우리의 경험에 의하면, 이전에 관내 배달 유두의 측면에 생리 식염수를 0.1 ~ 0.2 mL를 주입은 유관 개구 (위의 단계 3.2)의 명확한 시각화를 가능하게하는 중요한 단계입니다. 배달 사이트의 정확한 위치 및 리프팅도 필수적이다; 이 용액을 유입 덕트 (상기 3.5 및 3.6 단계) 것을 보장한다. 우리는 대조 시약의 공동 관리가 반드시 다른 시약 또는 치료제를 테스트에 사용할 수있는 볼륨을 줄일 수 있습니다. 그러나 관내 전달은 전달을 확인 에반스 블루에 의해 촬상없이 또는 단순 검사로 수행 할 수있다.

유방의 가장 일반적인 비 침습적 병변 이상 도관 상피 세포가 유방 덕트 내부에 확산 침투하지만 통해 서 있지 않은에서 시츄 유관 암종 (DCIS)를 인시간 인접 조직에 기저막. 유방 이미징 발전으로 DCIS의 검출 속도가 급격히 증가하고있다. 미국에서 새로 진단 유방 병변의 약 25 %가 DCIS로 분류되며, 2020 년, 100 만 이상 여성이 혼자 22, 23, 24, 25 미국에서 DCIS 함께 생활한다. 그러나, 많은 DCIS 병변 휴면 남아, 가장 추정치는 15~40% 21, 22, 23, 24, DCIS 병변 25 이제까지 경부암으로 진행될 것을 발견. 그러나, 현재 종양이 침략해질 것이다의 식별에 도움이 더 예측 바이오 마커가 없습니다.

더 많은 여성이 전 암성 병변으로 진단되면, 이상 진단 및 overtreatment에 대한 심각한 질문이 등장했다. 암성 질환의 치료는 일반적으로 공격적이다. DCIS을 가진 대부분의 환자들은 수술 (유방 종양 절제술 또는 유방 절제술)을 받게 될 것이다, 많은 방사선 (25)가 나타납니다. 호르몬 수용체 양성 DCIS 일부 환자는 재발을 줄이기 위해 표시되었습니다 내분비 요법, 5 년 이상을 받게됩니다. 이 치료의 부작용은 뇌졸중, 혈전, 골 손실, 및 자궁 내막 암의 높은 위험을 포함 할 수있다. 이러한 옵션은 모두 심각한 전신 부작용 및 환자의 삶의 질에 영향. 덜 침습적 치료 전략 (25)의 중요한 필요가있다.

두 마우스 모델에서 유방암 환자의 화학 요법 제의 관내 전달 이전에 독성 또는 장기 조직 병리학 적 변화의 증거가없고, 효과적인 것으로 밝혀졌다심판 "> 3, 4, 5, 6. 치료제의 췌관 관리는 일일 아직 로컬로 침략적인 병변으로 진행되지 않은 DCIS 진단 여성을위한 새로운 옵션을 제공 할 수있다. 가능성을 종양을 중단에도 유관 구조가이하게 유지하면서 매력적인 치료 전략 10. 중요한 것은, 국소 전달 방법은 치료에 잠재적으로 다른 조직에 부수적 인 손상을 최소화하면서 적절한 비정상적인 세포에 도달 할 것을 보장한다. 토끼 종양 모델을 사용할 수 있지만, 토끼의 정상적인 유선가 관련 모델을 제공 할 수있다 . 유방 덕트 내부에 흡수 치료제의 지역 배달, 안전, 교통, 및 반응 속도를 테스트 이러한 생체 내 연구 관련 조직 환경 내에서 테스트 및 후보 진단 및 치료제의 유효성 검사를 가능하게 할 것이다.

유사한 접근 방식은 마우스를 살 수있는 치료제의 췌관 관리를 활성화하고, 유방 유관 시스템 8, 9 최소 침습 및 현지화 된 약물 전달 허용. 그러나, 마우스 유방 동맥의 해부 조직 조성물 각각에 종료 유두 도관의 수를 포함하여 중요한 방법 중 다수의 인간 유방암 다르다. 여기서는 유선 상피 구조에 더 가깝게 인간 유방 (12, 14)의 해부학 적 구조를 나타내고있는 큰 동물 모델에이 방법을 확장한다. 이 영상에 의해 확장 된 모니터링과 토끼 유방의 유관 상피 세포에 다양한 시약의 수반 관내 배달을 분석하기위한 가능성을 열어. 인간 동맥 유사한 도관 해부학 적절한 동물 모델에 국소 전달의 발전은, 비 I의 적용을 촉진해야nvasive, 인간의 치료 전략을 대상으로.

공개 사항

저자는 공개할 것이 없습니다.

감사의 글

저자는 유방암 연구 재단(Breast Cancer Research Foundation)과 미국 암 연구 협회(American Association for Cancer Research)의 중개 유방암 연구 보조금(Translational Breast Cancer Research Grant, 14-60-26-BROC에서 AB)의 지원을 인정합니다.

재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
MicroMarker 비표적 조영제시약 VisualSonicsVS-11694
Luer Lock 1 mL 주사기BD309628
Glycopyrrolate 0.2 mg/mLWedgewood Compounding PharmacyGLYCOP-INJ013VC6개월 유통 기한, 공급이 제한될 수 있습니다.
아트로핀 황산염 0.5mg/mLAnimal Health International15320764글리코피롤레이트를 사용할 수 없는 경우. 글리코피롤레이트와(과) 결합하지 마십시오.
케타민 HCL 100 mg/mL국제 동물 건강21250699http://www.animalhealthinternational.com/
아세프로마진 10 mg/mL국제 동물 건강17640541
자일라진 20 mg/mL동물 건강국제 20101547
요힘빈 0.2 mg/mL동물 Health International14588965
헤어 리무빙 크림Veet민감성 피부 솔루션. 지역 소매점을 통해 구입할 수 있습니다.
무딘 끝 주입 바늘Sai Infusion TechnologyB14-50http://www.sai-infusion.com/collections/blunt-needles
수의학 맥박 산소 농도계EdanUSAVE-H100Bhttp://www.edanusa.com/Product/ VE-H100B-Veterinary-Pulse-Oximeter.html
따뜻한 물 펌프GaymarTP700
따뜻한 물 담요동물 건강 국제21232696Maxi-Therm Lite 온난화 패드
초음파 시스템VisualSonicsVevo 2100

참고문헌

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