Research Article

Modelos Animais de Depressão - Modelo de Desespero Crônico (MDL)

DOI:

10.3791/62579

⸱

September 23rd, 2021

 ,  , 
1Department of Psychiatry and Psychotherapy, Medical Center - University of Freiburg, Faculty of Medicine, University of Freiburg, 2Berta-Ottenstein-Programme for Clinician Scientists, Faculty of Medicine, University of Freiburg, 3Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Strasbourg, Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives, 4Department of Stereotactic and Functional Neurosurgery, Medical Center - University Freiburg, Faculty of Medicine, University of Freiburg, 5Center for Basics in Neuromodulation, Faculty of Medicine, University of Freiburg

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

O modelo de rato de desespero crônico (MDL) da depressão consiste em sessões repetitivas de natação forçada e outra fase de natação retardada como leitura. Representa um modelo adequado para a indução de um estado crônico depressivo estável por pelo menos 4 semanas, para avaliar intervenções de tratamento subcrático e agudo.

Abstract

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O transtorno depressivo maior é uma das formas mais prevalentes de doenças mentais e causa um tremendo sofrimento individual e carga socioeconômica. Apesar de sua importância, o tratamento farmacológico atual é limitado, e novas opções de tratamento são urgentemente necessárias. Um fator-chave na busca de potenciais novos medicamentos é avaliar sua potência antidepressivo em modelos animais adequados. O clássico teste de natação forçado porsolt foi usado para este fim durante décadas para induzir e avaliar um estado depressivo. Consiste em dois curtos períodos de natação forçada: o primeiro a induzir um estado deprimido e o segundo no dia seguinte para avaliar o efeito antidepressivo do agente dado entre as duas sessões de natação. Este modelo pode ser adequado como uma ferramenta de triagem para potenciais agentes antidepressivos, mas ignora o início atrasado da ação de muitos antidepressivos. O MDL foi recentemente estabelecido e representou uma modificação do teste clássico com diferenças notáveis. Camundongos são forçados a nadar por 5 dias consecutivos, seguindo a ideia de que em humanos, a depressão é induzida por estresse crônico e não agudo. Em um período de descanso de vários dias (1-3 semanas), os animais desenvolvem desespero comportamental sustentado. O método padrão de leitura é a medição do tempo de imobilidade em uma sessão adicional de natação atrasada, mas vários métodos alternativos são propostos para obter uma visão mais ampla do estado de humor do animal. Várias ferramentas de análise podem ser usadas visando alterações comportamentais, moleculares e eletrofisiológicas. O fenótipo deprimido é estável por pelo menos 4 semanas, fornecendo uma janela de tempo para estratégias rápidas, mas também subcronicas de tratamento antidepressivo. Além disso, alterações no desenvolvimento de um estado depressivo podem ser abordadas por meio dessa abordagem. O MDL, portanto, representa uma ferramenta útil para entender melhor a depressão e desenvolver novas intervenções de tratamento.

Introduction

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Os transtornos afetivos, como o transtorno depressivo maior, estão entre as doenças mentais mais frequentes e desafiadoras e estão associados ao alto sofrimento individual1, aumento do risco de suicídio2, e causam uma carga socioeconômica considerável3 para a sociedade. Apesar do impacto, as opções de tratamento são limitadas, e há uma necessidade urgente para o desenvolvimento de novas intervenções antidepressivas, especialmente devido à crise de inovação na psicofarmacologia nas últimas décadas. Para entender a fisiopatologia da depressão e testar potenciais novos agentes, são urgentemente necessários modelos animais racionais e válidos4. Por quase meio século, o teste clássico de natação forçada (FST), originalmente descrito por Porsolt5, foi usado como indução e leitura para triagem de potenciais antidepressivos novos. Consiste em um período de natação forçada por 5-15 min no dia 1, subsequente aplicação de drogas únicas, e avaliação da porção que os ratos passam imóveis na água em outro período de natação no dia seguinte. O tempo de imobilidade foi considerado como um comportamento de fuga natural ausente e foi pensado para se correlacionar com o grau de um estado semelhante à depressão nos camundongos5.

O FST clássico tem sido fortemente criticado, não só na comunidade científica6,7,8, mas também na mídia pública8. A maioria das controvérsias em torno do FST se deve aos curtos períodos de indução e tratamento de apenas 1 dia no paradigma clássico. Argumentou-se que o FST representa um modelo de trauma agudo do que um estado comparável à depressão humana. Além disso, o teste de Porsolt pode ser adequado como uma ferramenta de triagem para potenciais agentes antidepressivos, mas ignora o início atrasado da ação de muitos antidepressivos.

O modelo de desespero crônico (MDL)9,10,11,12,13,14,15, derivado do FST original, representa um modelo animal mais adequado para a depressão. No MDL, o estresse repetido na natação ao longo de 5 dias consecutivos evita efeitos traumáticos agudos. Ao não escapar de uma situação estressante repetida e contínua, acredita-se que os ratos desenvolvam um estado de desamparo, rendição e, finalmente, desespero. Esse paradigma é mais comparável às teorias psicológicas atuais para o desenvolvimento da depressão em humanos do que um único trauma agudo, que é comumente experimentado no início de um transtorno de estresse pós-traumático. O estado resultante da depressão no MDL é estável por até 4 semanas9 e, portanto, abre a possibilidade de períodos de tratamento mais longos, que são mais comparáveis às condições clínicas, onde os antidepressivos geralmente precisam de 2-4 semanas para mostrar um benefício16.

A avaliação do estado depressivo deve então ser multidimensional. A medição do tempo de imobilidade, como no FST clássico, é útil, mas não deve ser usada como o único parâmetro de desfecho. Vários métodos, descritos abaixo, devem ser capazes de mapear diferentes dimensões de um estado depressivo em consonância com os sintomas geralmente encontrados em humanos deprimidos. As avaliações adequadas de leitura podem incluir comportamento de fuga (tempo de imobilidade9,10,17), teste de suspensão de cauda (TST)9, anedonia (teste de preferência de sacarose clássica (SPT)18), comportamento orientado à motivação (teste de preferência de sacarose (NPSPT)10), expectativa/comportamento de exploração (resposta ao sinal ambíguo19; Teste de labirinto Y9), eletrofisiologia (medidas de plasticidade de longo prazo (potencialização a longo prazo, LTP; depressão de longo prazo, LTD)20), avaliações moleculares (padrões de ativação de genes precoces imediatos (IEGs); padrões de estresse adicionais21).

Teoricamente, um teste de natação repetido pode ser usado para induzir um estado deprimido sem qualquer avaliação do tempo de imobilidade. No entanto, é fortemente recomendado fornecer pelo menos uma série experimental de prova de conceito com tempos de imobilidade. Além disso, o MDL representa um modelo adequado para avaliar o desenvolvimento de um estado depressivo, medindo o tempo de imobilidade durante a fase de indução. Cepas específicas de camundongos ou camundongos tratados antes da natação podem ser avaliados com relação à resiliência ou vulnerabilidade ao estresse e à indução do desespero comportamental.

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Protocol

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Todos os experimentos foram realizados de acordo com as diretrizes europeias (UE 2010/63) e de acordo com a Lei Alemã de Proteção Animal (TierSchG), FELASA (www.felasa.eu/guidelines.php), o guia nacional do órgão de bem-estar animal GV-SOLAS (www.gv-solas.de/index.html) para o cuidado e uso de animais de laboratório, e foram aprovados pelo comitê de bem-estar animal da Universidade de Freiburg e pelo Comite d'Ethique en Matiere d'Experimentation Animale de Strasbourg (CREMEAS, CEEA35), bem como as autoridades locais. Ambos os sexos de camundongos do tipo selvagem C57Bl6N com idades entre 10 e 14 semanas (70-98 dias pós-natal, PND) foram usados para experimentos do tipo selvagem (WT). Como linha resistente ao estresse, utilizou-se a linha de camundongos transgênicos com expressão aprimorada de receptores A1 de adenosina sob o promotor neuronal do cérebro CaMKII9,15. Após os experimentos, os ratos foram sacrificados por luxação cervical.

1. Preparação

  1. Obtenha uma licença de pesquisa animal, incluindo um planejamento experimental completo.
  2. Chegada: Na chegada, levante os animais na unidade animal para realizar o MDL. Se os animais forem comprados de um fornecedor externo, permita-lhes pelo menos 2 semanas para se adaptarem ao novo ambiente.
  3. Habitação: Para abrigar os animais, certifique-se de que as gaiolas não sejam ocupadas com o número máximo de animais para evitar estresse adicional. Garantir que as condições de moradia estejam em consonância com as recomendações internacionais de habitação de ratos (para mais informações, ver22) e mantê-las constantemente em todos os momentos.
    NOTA: As condições de moradia padrão mais importantes incluem gaiolas ventiladas individualmente com 25-120 alterações de ar por hora, ciclo claro-escuro de 12 horas, temperatura o mais estável possível (pelo menos constante entre 20-24 °C), umidade o mais estável possível (pelo menos entre 45%-65%), material e abrigo com chuva, sem moradia individual.
  4. Ponto de tempo: Realize todos os experimentos na mesma hora do dia.
    NOTA: Nenhuma avaliação direta foi feita para verificar a influência do dia no MDL, mas a maioria dos testes comportamentais que avaliam estados depressivos mostram variações dependendo da hora do dia23,24,25, e é altamente provável que o dia também influencie o MDL.
  5. Material de aninhamento: Reduza o material de aninhamento ao mínimo. Certifique-se de que não há rodas de corrida, etc., presentes na gaiola.
    NOTA: Ambiente enriquecido impede a indução de um estado deprimido.
  6. Composição do grupo: Permitir que os animais permaneçam no mesmo grupo durante todo o experimento. Agrupar os camundongos fêmeas mesmo de diferentes ninhadas; agrupar os ratos machos junto com animais machos ninhados. Devido à agressividade futura, especialmente dos machos, morder e barbear pode se tornar um problema, dando ênfase especial à composição do grupo. Evite moradia única, pois a privação é um grande estressor adicional.
  7. Animais: Use diferentes cepas de camundongos, embora tenham sido observadas diferenças específicas9,10. Uma cepa de rato frequentemente usada é C57Bl6N. Rotular ratos para realizar análise estatística emparelhada (ver passo 3.2.4).
  8. Sexo animal: Use igualmente camundongos machos e fêmeas.
  9. Idade animal: Certifique-se de que os animais têm pelo menos 10 semanas (70 PND) de idade. Não use animais mais jovens devido à exaustão causada pela natação.
  10. Equipamento: Utilize um cilindro/béquer de vidro transparente com capacidade mínima de 2 L, diâmetro de 24-26 cm e altura mínima de 30 cm. Outros requisitos incluem um termômetro para verificar a temperatura da água, toalhas de papel, lâmpada de aquecimento/acasalamento de aquecimento da luz vermelha ou fonte comparável de aquecimento, temporizador, cronômetro, ambiente silencioso. Videotape as sessões de natação para análise e documentação offline. Certifique-se de que a data e a hora estão continuamente visíveis na fita/arquivo, juntamente com um número de código de identificação para o animal individual. Armazene os arquivos para análise posterior e mais referência. Filme do lado do cilindro de vidro, não de cima, para facilitar a análise.

2. Fase de indução

  1. Antes de começar
    1. Observe visualmente os animais para anormalidades, incluindo sinais de mordida ou barbeiro. Exclua toda a gaiola da série experimental se um animal mostrar alguma lesão mínima. Certifique-se de que um veterinário esteja disponível a qualquer momento, pois as lesões piorarão durante o experimento e evitará a continuação à medida que os ratos se tornam mais agressivos sob a influência do estresse.
    2. Obtenha o peso corporal de cada animal antes de iniciar o experimento. Certifique-se de que a perda de peso frequentemente observada não excede 20% do peso corporal inicial. Exclua animais com perda de peso acima de 20% e eutanásia imediatamente devido ao suposto alto sofrimento.
    3. Encha um béquer ou cilindro com água em temperatura ambiente (22-23 °C) a uma altura de pelo menos 20 cm da parte inferior, deixando um mínimo de 10 cm entre a superfície da água e a borda superior do vaso.
  2. Desempenho
    1. Transfira suavemente os animais para a água. Durante a fase de natação, mantenha o animal sob observação contínua para evitar afogamento. Observe a partir de uma posição onde o animal não pode ver o experimentador (por exemplo, observação de vídeo de uma sala ao lado).
    2. Coloque um cronômetro no início do experimento. Tire os animais da água depois de 10 minutos simplesmente agarrando suas caudas. Seque-os suavemente com uma toalha de papel e coloque-os sob uma luz de aquecimento ou em um tapete de aquecimento.
    3. Avalie apenas um animal de cada vez. Certifique-se de que os animais não podem se ver (por exemplo, separar a gaiola de habitação da configuração experimental por um divisor de quartos).
    4. Realize a sessão de natação forçada por 10 minutos por dia durante 5 dias consecutivos.
  3. Acabamento
    1. Transfira os animais de volta para suas gaiolas após cinco sessões de natação e permita que eles descansem por pelo menos 2 dias. Inicie intervenções específicas de tratamento posteriormente.

3. Avaliação de tratamento antidepressivo

  1. Curso de tempo
    1. Avalie os tratamentos agudos e subcrônicos com o MDL. Dependendo da questão científica, adapte o período de descanso entre a fase de indução e a leitura.
    2. Para avaliar a potência aguda e de ação rápida da cetamina, escolha um curto período de descanso (alguns dias) após a fase de indução do MDL. Aplique o tratamento (ou seja, injeção intraperitoneal) e, em seguida, realize a avaliação (sessão de natação adicional ou método de avaliação diferente) pouco depois.
    3. Para avaliar os efeitos de um tratamento subcrônico, aumente o período de tratamento em até 4 semanas (não há dados disponíveis para períodos de tratamento mais longos). Por exemplo, faça o tratamento oral com imipramina aos animais durante 4 semanas após a fase de indução e avalie a partir daí.
    4. Comece a avaliar o estado deprimido logo após o término do período de tratamento, por exemplo, no dia seguinte. Escolha sempre um período de tempo idêntico para controle e condições experimentais.
  2. Tempo de imobilidade
    1. Prova de conceito
      1. Para usar o tempo de imobilidade como método de leitura, avalie cada dia da fase de indução e o dia do teste para fornecer uma prova de conceito (ver Figura 1). Para outras séries experimentais, reduza as avaliações para o dia 1, dia 5, e o dia do teste (ver Figura 1C).
      2. Vídeo cada experimento. Permita que dois observadores treinados que estão cegos às condições experimentais realizem a análise de forma independente. A análise de vídeo permite que o experimentador observe o comportamento de uma sala diferente, minimizando assim a interferência com o teste (por exemplo, veja o arquivo de vídeo no material complementar).
    2. Condições: Observar e identificar as três diferentes condições comportamentais durante o teste de natação: luta, natação e imobilidade. A maioria dos pesquisadores se concentra na imobilidade; uma diferenciação adicional entre lutar e nadar raramente é útil e aumenta drasticamente a complexidade e a duração da análise.
      1. Lutando: O animal tenta ativamente escapar da situação ameaçadora. Isso envolve a pawing do lado do cilindro com a cabeça orientada para a parede e movimentos de todos os membros. A superfície da água é tipicamente ligeiramente turbulenta.
      2. Natação: O animal move pelo menos as patas traseiras e percorre uma distância por toda a água. Ele procura ativamente uma saída, mas não tenta superar a parede de vidro da embarcação. A natação não envolve levantar as patas acima da superfície da água, e o corpo geralmente é orientado paralelamente às paredes do cilindro. Nessa condição, os animais frequentemente se viram ou se movem em círculos.
      3. Imobilidade: O animal mantém-se parado, em uma posição congelante, e não se move em tudo ou apenas move a cauda, ou as previs para manter sua cabeça acima da superfície da água. Nenhuma distância é viajada ativamente, exceto para flutuação passiva, e nenhum movimento direcionado das patas dianteiras é observado.
    3. Rastreio
      1. Realize a avaliação usando gravações de vídeo offline. Use classificações cegas por dois examinadores independentes e experientes e calcule médias entre as duas classificações.
      2. Repita as classificações se os resultados dos dois raters diferem acima de um intervalo previamente determinado. Observe continuamente os camundongos como as diferentes condições frequentemente mudam entre luta, natação e imobilidade.
      3. Use um cronômetro para medir o tempo total gasto em um estágio focalizado (geralmente imobilidade) ao longo dos 10 minutos que o mouse fica na água. Considere uma latência curta de cerca de um segundo antes de alterar a medição de tempo em curso (por exemplo, se um animal permanece por 20 s em imobilidade e só se move uma vez por menos de um segundo e retorna à imobilidade por mais 10 s, o tempo total de imobilidade é de 30 s).
    4. Estatísticas: Devido ao desvio padrão inter-individual relativamente alto (provavelmente causado por uma transferência de comportamento hierárquica dependendo da gaiola para o teste de natação), marque ou rotule os animais para realizar testes paramétricos emparelhados (em vez de não pagos) posteriormente. Avalie a distribuição de normalidade e, dependendo da questão específica, realize a análise de variância (ANOVA) com testes t pós-hoc ou t-tests emparelhados para comparar os diferentes grupos. Realizar a análise utilizando valores absolutos de tempo de imobilidade (s) ou como valores normalizados.
      1. Valores absolutos: Dê valores médios do tempo de imobilidade do dia 1 ao dia 5 e para o dia de teste ± SEM (ver Figura 1A). Compare os valores médios para o dia 1 e o dia 5, de preferência usando um teste t emparelhado para validar a indução de um estado deprimido. Se houver diferença significativa entre os dias 1 e 5, compare os valores médios do dia 5 com os resultados médios do dia do teste. Certifique-se de que um tamanho típico de grupo em um experimento esteja entre 6 e 10 animais e espere diferenças significativas entre os tempos de imobilidade da linha de base e pós-indução em animais do tipo selvagem. Comparar diferentes grupos com um teste t não pago é difícil se valores absolutos forem usados devido a diferenças de linha de base; portanto, use valores normalizados.
      2. Valores relativos/normalizados: Compare os diferentes efeitos do tratamento pela normalização com o resultado individual no dia 5 e, em seguida, expresse os valores como percentual do dia 5 (ver Figura 1B).
    5. Experimentos de controle
      NOTA: O desempenho da natação pode estar correlacionado com a locomoção. Substâncias que causam uma hiperocomoção podem induzir resultados falso-positivos (ou seja, diminuição do tempo de imobilidade); assim como agentes sedativos poderiam aumentar artificialmente o tempo de imobilidade.
      1. Avalie as mudanças na locomoção de substâncias desconhecidas antes de realizar a análise de natação. Use o Open Field Test (OFT) em um grupo separado de animais por pelo menos 10 minutos.
      2. Escolha o mesmo tempo de observação (10 minutos) no OFT como no MDL para detectar efeitos hiper-locomotivos inespecíficos do composto testado que podem influenciar a leitura do MDL através da medição do tempo de imobilidade com alta validade.
      3. Em caso de efeitos hiper-locomotivos significativos, não avalie a sessão de natação para avaliar a potência antidepressivo, mas use diferentes métodos de leitura (por exemplo, preferência de sacarose, teste de suspensão da cauda, etc.).

4. Avaliação do desenvolvimento de um estado depressivo

  1. Para avaliar o desenvolvimento de um transtorno depressivo, avalie cada dia da fase de indução para medir o tempo de imobilidade.
    NOTA: Neste caso, um pequeno aumento do tempo de imobilidade entre cada dia descreve a resiliência, enquanto um aumento mais forte e mais cedo em comparação com animais não tratados ou do tipo selvagem representa uma vulnerabilidade aumentada ao desespero induzido pelo estresse. Ao tratar camundongos antes do evento de natação, a intervenção preventiva ou linhas de camundongos transgênicos poderiam ser avaliadas no que diz respeito ao desenvolvimento do desespero comportamental.

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Results

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Na primeira sessão de natação da fase de indução do MDL, os ratos geralmente mostram um tempo médio de imobilidade entre 190 e 230 s, que constantemente sobe a cada sessão adicional de natação (Figura 1A). Esse aumento é mais acentuado nos primeiros 3 dias e atinge uma fase semelhante ao planalto durante os últimos 2-3 dias. O tempo de imobilidade medido no dia 5 permanece estável ao longo de até 4 semanas, indicando desespero comportamental est?...

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Discussion

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O modelo de MDL representa um modelo relevante e estabelecido para testar a potência antidepressivo de novas intervenções e abre uma janela de tempo estendida para experimentos moleculares ou eletrofisiológicos para elucidar a fisiopatologia da depressão. Especialmente quando combinado com outros testes para avaliar um estado semelhante à depressão, o MDL tem uma alta validade facial e conceitual. Combina estresse subcrônico e desamparo adquirido para indução e produz um estado depressivo de longa duração. É...

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Disclosures

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Todos os autores não declaram conflitos de interesse.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Este trabalho foi financiado por fundos internos da Clínica Universitária Freiburg, Departamento de Psiquiatria e Psicoterapia e do Programa Berta-Ottenstein para Cientistas Clínicos (para SV). O TS é financiado pelas bolsas da Medical Research Foundation (FRM) (AJE201912009450) e do Instituto de Estudos Avançados da Universidade de Estrasburgo (USIAS) (2020-035), bem como do Centre National de la Recherche Scientifiquei (CNRS), frança.

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Copo, 2000 mLKimble Kimax14000-2000qualquer recipiente >2000ml e diâmetro de 24-26 cm possível
Termômetro digitalHanna Instruments846-4708qualquer termômetro digital possível
Digitalwaage 200 g DipseDIPSEtp200qualquer balança digital possível
Lenovo ThinkCentre V50a-24IMB AiO 11FJ00DVGE - 60,5 cmLenovoA 908278qualquer computador pessoal padrão possível
Logitech PTZ ProLogitech1000005246qualquer câmera de alta resolução possível
Cronômetro ROTILABOCarl RothL423.1qualquer cronômetro possível
Temporizador ROTILABOCarl RothA802.1qualquer temporizador possível

References

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