Desenho de Estudo para Estimulação Magnética Transcraniana Repetitiva Navegada para Mapeamento Cortical de Fala

Durante a neurocirurgia devido a doença cerebral (por exemplo, epilepsia ou um tumor), a extensão da ressecção deve ser otimizada para preservar as regiões cerebrais que suportam funções críticas. Áreas vitais para a integridade e qualidade de vida do paciente, como as relacionadas à linguagem, devem ser caracterizadas antes da remoção do tecido cerebral. Tipicamente, eles não podem ser identificados individualmente apenas com base em pontos anatômicos¹. O mapeamento funcional das áreas de linguagem para a tomada de decisão cirúrgica geralmente é feito de forma invasiva por estimulação elétrica cortical direta (DCS), que permite ao neurocirurgião compreender a organização das estruturas corticais e subcorticais cruciais dentro de cada^paciente2. Embora o CDC durante a cirurgia acordada seja considerado o padrão-ouro do mapeamento cortical para as funções de fala, ele é limitado por sua invasividade, desafios metodológicos e o alto estresse que induz tanto para o paciente quanto para a equipe cirúrgica. Este protocolo descreve o mapeamento cortical de fala (ECM) não invasivo usando estimulação magnética transcraniana navegada (EMT navegada ou EMTn). O mapeamento não invasivo preciso auxilia no planejamento cirúrgico e reduz o tempo, os custos e os riscos na sala de operação (SO). Também oferece uma alternativa para aqueles pacientes que não são adequados para craniotomia com o paciente acordado³.

Os métodos de imagem não invasivos já beneficiaram muito o planejamento pré-cirúrgico. A ressonância magnética anatômica (RM) é crucial para localizar tumores e lesões cerebrais; na neuronavegação⁴ e no mapeamento da EMT navegada⁵, orienta o operador para os sítios corticais de interesse. A tractografia por difusão por RM (RMd) fornece informações detalhadas sobre os tratos de fibras da substância branca que conectam as regiões corticais ^5,6. Durante a última década, técnicas de imagem funcional, mais notadamente RMf e magnetoencefalografia (MEG) funcionais, têm sido cada vez mais utilizadas para mapeamento motor e fonocortical (ECM⁾ pré-operatório2,8,9. Cada método traz benefícios ao procedimento de mapeamento pré-operatório, podendo, por exemplo, fornecer informações sobre as regiões funcionalmente relacionadas fora das áreas da linguagem convencional (áreas de Broca e Wernicke). A RMf tem sido o método mais comumente^utilizado1 devido à sua alta disponibilidade; foi comparado ao CDC na localização de áreas relacionadas à fala com resultados variáveis ^2,10. No entanto, embora a imagem funcional possa identificar as regiões cerebrais envolvidas, ela não pode determinar se essas regiões são críticas para que a função seja preservada.

A EMT repetitiva navegada (EMTn) é atualmente utilizada como alternativa aos métodos já citados para o ECM não invasivo pré-operatório11,12. A EMTnr SCM é especialmente eficiente na identificação de áreas corticais relacionadas à fala dentro do giro frontal inferior (GIF), giro temporal superior (GST) e giro supramarginal (GSM)^11,13. Uma vantagem do método é que a análise off-line dos erros evocados pela estimulação permite que o analisador desconheça o local da estimulação. Assim, é possível julgar o erro sem informações a priori da relevância do sítio cortical para a rede de fala. Isso é possibilitado por uma videogravação, que permite ao analisador distinguir diferenças sutis em erros, como parafanasia semântica e fonológica, de forma mais fidedigna do que durante o exame propriamente^dito11,12. Atualmente, a abordagem do SCM da nrTMS supera o desempenho do mapeamento de fala MEG ou RMf^{isoladamente10,14,} e informações funcionais ou anatômicas adicionais podem ser usadas para ajustar o procedimento da EMTn. O mapeamento pré-operatório com EMTnr demonstrou encurtar o tempo de operação e reduzir o tamanho necessário da craniotomia e o dano ao córtex eloquente¹⁵. Abrevia o tempo de internação e possibilita uma remoção mais extensa do tecido tumoral, aumentando a sobrevida dos^pacientes15. A EMTn foi validada contra o mapeamento do CDC intraoperatório; especificamente, a sensibilidade da EMTnr no ECM é alta, mas sua especificidade permanece baixa, com excesso de falsos positivos em comparação com o^CDC13,16.

Atualmente, o ECM pré-cirúrgico não invasivo com EMTns pode auxiliar na seleção de pacientes para operação, auxiliar no desenho da cirurgia e acelerar o CDC realizado durante a cirurgia¹⁷. Aqui, uma descrição detalhada de como a nrTMS SCM pode ser realizada para obter resultados confiáveis específicos de fala é fornecida. Depois de ganhar experiência prática, o protocolo sugerido pode ser adaptado para melhor atender às demandas específicas do paciente e do local. O protocolo pode ser expandido para determinados alvos, como a produção da fala (parada de fala)^18,19 ou funções visuais e^cognitivas20.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Distrital de Helsinque e Uusimaa. Consentimento informado para participar foi obtido antes do procedimento de cada sujeito.

1. Preparação das imagens estruturais

1. Registrar uma ressonância magnética estrutural ponderada em T1 de alta resolução de toda a cabeça para cada indivíduo (de preferência com um intervalo de corte de 0 mm e espessura de corte de 1 mm). Adquira as imagens conforme especificado nas instruções do sistema de neuronavegação.
2. Carregue as imagens MR para o sistema de navegação em seu formato preferido (normalmente DICOM ou NifTI).
3. Percorra as imagens de RM e verifique se há erros (por exemplo, pontos cardeais borrados, distúrbios de ruído ou deslocamentos incorretos na reconstrução do modelo 3D).
4. Encontre os pontos cardeais (ou seja, o meio da crista em cada lóbulo da orelha e o násio) nos planos axial, sagital e coronal da RM, marque-os pressionando a função de mira nos planos e escolha o local exato clicando no botão esquerdo do mouse. Em seguida, pressione o botão "adicionar pontos de referência" com o mouse.
5. Inserir parcelas das áreas de interesse do cérebro (por exemplo, identificadas por outros métodos funcionais [MEG, fMRI, PET] ou com base em bancos de dados ou atlas de RM)²¹. Escolha a função "sobrepor imagem".

2. Preparação para a neuronavegação

1. Verifique se o indivíduo não possui itens de metal (por exemplo, brincos) na região da cabeça e pescoço e certifique-se de que não há contraindicações absolutas, como clipes metálicos intracranianos.
2. Coloque o sujeito na cadeira do paciente. Ajuste a cadeira para que o sujeito esteja sentado confortavelmente, com o pescoço, as mãos e as pernas relaxados. Ajuste a altura da cadeira para que o operador possa estimular confortavelmente todo o hemisfério sob investigação.
3. Coloque o rastreador de cabeça de forma que ele fique estabilizado durante a sessão de estimulação (com um adesivo ou uma correia) e não bloqueie a bobina de EMT de ser movida livremente sobre a cabeça, especialmente sobre as áreas temporais. O rastreador pode estar ligeiramente situado à direita na testa se o hemisfério esquerdo for estimulado e vice-versa se o hemisfério direito for estimulado para garantir que as áreas do lobo frontal anterior possam ser estimuladas.
4. Co-registrar a cabeça do sujeito no modelo de cabeça 3D reconstruído por RM. Use uma caneta digitalizadora na cabeça do participante para marcar os pontos cardeais (násio, pontos pré-auriculares) que foram selecionados nas ressonâncias magnéticas. Digitalize pontos adicionais sobre toda a superfície do crânio para reduzir o erro de registro final. Coloque a caneta digitalizadora sobre cada ponto destacado no modelo de cabeça 3D e pressione o pedal esquerdo quando o ponto começar a piscar na tela do navegador.
5. Validar o registro, mesmo que o erro geral seja aceitável (abaixo de 4 mm). Toque na cabeça do sujeito com a ponta da caneta digitalizadora. Verifique visualmente se a caneta está no lugar análogo na superfície do modelo baseado em ressonância magnética 3D. Se sua posição não corresponder ao ponto da RM, repita os passos 2.1-2.4.
6. Certifique-se de que tanto o sujeito quanto o operador usem proteção auricular antes de iniciar a estimulação.

3. Definição do ponto quente e limiar motor para estimulação de M1

1. Para determinar o limiar motor de repouso (rMT), escolha um músculo distal da mão (por exemplo, abdutor curto do polegar [APB]) da mão direita.
   NOTA. O limiar motor é utilizado para definir a intensidade inicial da estimulação, que pode ser posteriormente alterada conforme explicado a seguir. Assim, qualquer músculo distal da mão pode ser utilizado para esse fim.
2. Coloque um eletrodo de gel de uso único (diâmetro: ~30 mm) sobre o APB direito (a barriga do músculo) e outro no meio do polegar (tendão). Coloque o eletrodo terra perto do pulso (ou siga as diretrizes do fabricante).
3. Conecte os eletrodos ao amplificador de eletromiografia (EMG) e verifique se o APB está em repouso observando o sinal EMG contínuo. Mude a posição da mão se o músculo registrado não puder ser facilmente relaxado.
4. Encontre o ponto quente cortical para determinar o limiar motor APB. A partir da área²² do botão de mão do motor, libere alguns pulsos de EMT e continue movendo e girando a bobina até que os potenciais evocados motores APB (PEMs) apareçam.
   NOTA: Geralmente, as representações motoras do polegar estão localizadas perpendicularmente à parede lateral do botão de mão.
   1. Escolha uma intensidade de EMT que evoque os deputados ao Parlamento Europeu de cerca de 200-500 μV. Otimize a localização e a orientação da bobina alterando ligeiramente seu ângulo para evocar o máximo de PEMs.
5. Salve a localização ideal da bobina no software de neuronavegação clicando com o botão direito do mouse sobre o número de pulso correspondente ao local do ponto de acesso e escolhendo a opção de repetir o estímulo. Repita os estímulos e aplique um algoritmo automático de caça ao limiar²³ clicando com o botão direito do mouse no ponto quente e escolhendo a opção de limiar motor do software de neuronavegação.
6. Se essas opções não estiverem disponíveis, aplicar a regra de que um pulso de EMT precisa evocar 10 MEPs (≥50 μV) de 20 tentativas²⁴.

4. Nomeação da linha de base das imagens

1. Familiarizar o sujeito com as imagens antes da tarefa de nomeação de objetos da linha de base^11,12. Imprima as imagens (ou mostre-as em formato digital) e deixe o sujeito praticar antes do início da sessão (o sujeito também pode praticar em casa).
   1. Utilizar imagens coloridas normalizadas devidamente padronizadas (por exemplo, do Banco de Estímulos Padronizados²⁵; Figura Suplementar 1).
   2. Use apenas imagens que são vistas com frequência em um ambiente cotidiano, têm um número mínimo de sinônimos e têm alta concordância de nome.
2. Se disponível, fixar um acelerômetro na pele acima da laringe e nas cordas vocais para registrar o início da fala, como explicado em Vitikainen et ^al.26.
3. Mostre as imagens ao sujeito uma a uma e peça-lhe que nomeie as imagens em voz alta sem estímulo.
   1. Apresente as imagens ao sujeito em uma tela colocada a uma distância de 0,5-1 m.
   2. Use um tempo de exibição de 700-1.000 ms por imagem.
4. Ajuste o intervalo entre imagens (IPI) para tornar a tarefa ligeiramente desafiadora para cada assunto (por exemplo, comece com 2.500 ms e varie entre 1.500-4.000 ms).
   1. Se ocorrerem muitos erros durante a tarefa de nomeação da linha de base, aumente o IPI em etapas de 200-300 ms. Se a tarefa for muito fácil, diminua o IPI em etapas de 200-300 ms.
5. Para a sessão de mapeamento de fala propriamente dita com a EMTn, omitir as imagens que durante o teste basal não foram treinadas adequadamente, não nomearam corretamente, não nomearam claramente, não articularam corretamente, nomearam com atraso ou hesitação ou pareceram difíceis para o sujeito.
6. Execute a tarefa de nomeação da linha de base três vezes e repita as etapas 4.3-4.5 se o desempenho não for satisfatório.

5. Mapeamento cortical da fala

1. Variar a intensidade da estimulação aumentando/diminuindo-a em passos de 1% da saída do estimulador para que cada área alvo receba o mesmo campo elétrico induzido (campo E), conforme definido para a rMT dos músculos da mão no hotspot motor cortical da mão. Geralmente, intensidades mais altas precisam ser aplicadas para alvos parietais do que frontotemporais para alcançar campos E corticais semelhantes aos hotspots rMT.
   1. Diminua a intensidade ao estimular estruturas corticais localizadas mais próximas da superfície da cabeça (campo E acima do campo E rMT pré-definido).
2. Verifique antes de iniciar a estimulação se os valores do campo E induzido são aproximadamente semelhantes (com uma diferença de 2-3 V/m) nas diferentes áreas relacionadas à fala em ambos os hemisférios.
   1. Ajuste a profundidade cortical (profundidade de descamação), se necessário.
   2. Certifique-se de que o centro da bobina não esteja no ar.
3. Comece com um intervalo picture-to-TMS (PTI) padrão de 300 ms, ou use um PTI de 0-400 ms; um PTI acima de 150 ms é preferido para otimizar a sobreposição da estimulação com o processamento da linguagem.
4. Comece com cinco pulsos a uma taxa de estimulação de 5 Hz. Parta de uma área cortical não relacionada ao processamento da fala para que o sujeito se acostume com a sensação induzida pela estimulação. Em seguida, mova a bobina para as áreas esperadas relacionadas à fala.
5. Mantenha a bobina na mesma posição até que o trem de pulso termine e a nomeação do sujeito seja concluída.
6. Concentre-se no desempenho do sujeito conforme descrito abaixo.
   1. Se nenhum erro for observado, passe para o próximo locus.
   2. Se um erro, ou mesmo uma hesitação, for observado, continue estimulando esse local para mais dois a três trens nrTMS e, em seguida, siga em frente. Tenha o local em mente para uma possível reestimulação posterior.
   3. Faça pequenos ajustes na bobina quando até mesmo um pequeno erro for detectado (por exemplo, pequena hesitação ou uma voz mais alta durante a nomeação devido a um esforço maior) para provocar erros mais claros.
   4. Evite repetir a estimulação no mesmo local por mais de cinco trens consecutivos. Continue com outros locais corticais e revisite o site mais tarde.
   5. Se erros repetidos aparecerem em vários locais estimulados, levante a bobina no ar acima do couro cabeludo e verifique se os erros ainda ocorrem.
   6. Se ainda ocorrerem erros, faça uma pausa e aguarde até que a nomeação volte ao normal.
      NOTA. Erros repetidos de nomeação não relacionados à estimulação podem ser comuns se áreas relacionadas à fala forem afetadas por um tumor ou outra lesão.
   7. Estimular em blocos de 7-10 min (máximo) continuamente, e ter 2-5 min intervalos entre eles.
      OBS: Erros se tornam mais comuns com estímulos longos e se o sujeito estiver cansado.
7. Estimule todas as áreas anatômicas possivelmente relacionadas (por exemplo, IFG, STG, SMG, giros temporais médios, pré-centrais, pós-centrais e angulares e o córtex pré-frontal) para obter o maior número possível de respostas de controle.
8. Se viável e/ou clinicamente apoiado, estimular ambos os hemisférios. Estimular cuidadosamente dentro e ao redor da região tumoral ou a localização estimada da lesão, mesmo que essas regiões não pertençam às áreas clássicas relacionadas à fala (para pacientes com tumor e epilepsia).
   1. Investigar áreas corticais que estão localizadas fora do local da lesão para identificar possíveis mudanças espaciais nas áreas de linguagem devido a alterações plásticas ou ao efeito de massa, especialmente em pacientes com lesões grandes.
9. Reduzir a intensidade da EMT em passos de 2%-5% da saída máxima do estimulador se o mapeamento induzir dor ou desconforto.
10. Interromper a medição se a dor ou desconforto induzido não forem tolerados pelo indivíduo.

6. Estratégia quando não ocorrem erros de nomeação

1. Termine a estimulação e altere os parâmetros de estimulação.
2. Diminua o IPI em etapas de 200 ms do valor padrão (por exemplo, de 2.500 ms para 2.300 ms).
3. Alterar a frequência de entrega do pulso de 5 Hz para 7 Hz. Alterar o intervalo entre o início da imagem apresentada e a EMTr (atualmente, não há consenso sobre aumentar ou diminuir). Aumentar a intensidade da estimulação (sem provocar desconforto).

7. Análise off-line dos erros de nomeação evocada

1. Colabore com um especialista (por exemplo, um neuropsicólogo), que deve estar presente na sala de cirurgia.
2. Verifique os erros de nomeação evocados observando o posicionamento da bobina e possíveis interferências dolorosas das gravações de vídeo.
3. Classificar os erros de acordo com Corina et ^al.27 (e.g., anomia, parafanásia semântica e fonológica, erros de desempenho).
   1. Se um determinado tipo de erro se repetir no vídeo de linha de base, não o considere como um erro ao analisar os vídeos da sessão de estimulação.
4. Se um objeto tiver o nome do trem rTMS, considere isso como um atraso ou um não erro; Verifique também possíveis desconfortos do sujeito durante a entrega do pulso.
5. Se o sujeito não puder nomear um determinado objeto embora a língua, os lábios e as mandíbulas estejam se movendo, registre um erro de não resposta.
6. Se uma imagem for nomeada de forma diferente em cada sessão, descarte-a.
7. Em caso de dúvida, controlar o desempenho do local de estimulação vizinho ou o efeito da estimulação do outro hemisfério com a mesma imagem.

Foi utilizado um sistema de estimulação magnética transcraniana navegada com telas e câmeras integradas. A Figura 1A-C destaca os diferentes erros de nomeação evocados pela EMT em um sujeito durante a tarefa em diferentes ITPs (180 ms, 200 ms e 215 ms). O efeito da sincronismo dos pulsos da EMT sobre o número de erros evocados é evidente. Em outras palavras, alterações no desempenho relacionadas à EMT foram detectadas em diferentes áreas em diferentes ITPs. O número de erros variou dependendo da sincronia dos pulsos da EMT mesmo nos mesmos sítios corticais, concordando com estudos de MEG que demonstram a variação no tempo de ativação em diferentes áreas corticais relacionadas à fala28. A comparação dos resultados entre o mapeamento extraoperatório do CDC e a EMTnr com RNPT fixo a 300 ms em um paciente com epilepsia intratável é mostrada na Figura 2. Os dados foram obtidos de publicação anterior com foco emepilepsia29.

Figura 1: Resultados de um SCM nrTMS ilustrado sobre um modelo baseado em RM 3D de um voluntário saudável . (A) PTI de 180 ms. (B) PTI de 200 ms. (C) PTI de 215ms. Além das grandes áreas relacionadas à fala, a área motora pré-suplementar (pré-AME) foi estimulada conforme descrito no protocolo (passo 5.7). A maioria dos erros foi evocada nas áreas clássicas da fala (IFG, STG, SMG), mas também ao longo do caminho que liga a pré-AME e a área de Broca (as manchas verdes próximas à linha média em A e B). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figura 2: Comparação dos resultados entre o mapeamento extraoperatório de DCS e a EMTnr com PTI fixo a 300 ms em paciente com epilepsia intratável . (A) Mapeamento em grade extraoperatória aos 13 anos. As esferas amarelas representam todos os eletrodos no córtex. São mostrados os locais de estimulação dos eletrodos (2-5 mA) que induziram as respostas motoras da mão e da boca (círculos verdes), a parada de nomeação (anomia; círculos vermelhos) e a interrupção da repetição da sentença (círculos rosa). (B) EMTnr SCM do mesmo paciente aos 15 anos de idade. Os locais de anomias induzidas por EMTn (pontos vermelhos), parafasias semânticas e fonológicas (pontos amarelos) e hesitações (pontos brancos) são mostrados. As áreas com indução de erro altamente reprodutível e confiável são circundadas. Os dados dessa imagem foram retirados do estudo de Lehtinen et al.29. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figura suplementar 1: Exemplos de imagens apresentadas no experimento nrTMS SCM (em finlandês entre parênteses). (A) Cabide (Henkari). (B) Tesoura (Sakset). c) Morango (Mansikka). Clique aqui para baixar este arquivo.

P.L. foi consultor da Nexstim Ltd. para mapeamento cortical motor e de fala.