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Induction and Testing of Hypoxia in Cell Culture

Hypoxia is defined as the reduction or lack of oxygen in organs, tissues, or cells.  This decrease of oxygen tension can be due to a reduced supply in ...

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Production and Detection of Reactive Oxygen Species (ROS) in Cancers

Reactive oxygen species include a number of molecules that damage DNA and RNA and oxidize proteins and lipids (lipid peroxydation). These reactive ...

Baylor College of Medicine

&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8F7D;&#x4F53;&#x5DF2;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x7528;&#x4E8E;&#x57FA;&#x56E0;&#x6CBB;&#x7597;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5374;&#x53D7;&#x5230;&#x5927;&#x5927;&#x964D;&#x4F4E;&#x4E86;&#x540E;&#x56DE;&#x704C;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x4F53;&#x6DB2;&#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x5B58;&#x5728;&#x4EE5;&#x53CA;&#x5176;&#x8981;&#x6C42;&#x9776;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x8FBE;&#x5982;&#x67EF;&#x8428;&#x5947;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x53D7;&#x4F53; &#xFF08;&#x8F66;&#xFF09; &#x7684;&#x76F8;&#x5E94;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x9650;&#x5236;&#x3002;&#x8981;&#x514B;&#x670D;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x9650;&#x5236;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C01;&#x88C5;&#x4E2D;&#x4F7F;&#x7528; bilamellar DOTAP:chol &#x8102;&#x8D28;&#x4F53;&#x7684; adenovectors&#x3002;&#x7535;&#x5B50;&#x663E;&#x5FAE;&#x955C;&#x4E0B; (EM) &#x8868;&#x660E;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8102;&#x8D28;&#x4F53;&#x6709;&#x6548;&#x5C01;&#x88C5;&#x7684;&#x5411;&#x91CF;&#xFF0C;&#x5141;&#x8BB8;&#x72EC;&#x7ACB;&#x4E8E;&#x6C7D;&#x8F66;&#x7684; adenovector &#x5426;&#x5219;&#x4E3A;&#x6297;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x3002;DOTAP:chol-&#x5C01;&#x88C5;&#x7684; adenovectors &#x7F16;&#x7801; LacZ &#x6216; alpha 1 antitrypsin &#x6291;&#x5236;&#x5242; (AAT) &#x4E5F;&#x529F;&#x80FD;&#x8010;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x4E2D;&#x548C;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x6297;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7684;&#x6297;&#x4F53;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x5176;&#x4ED6;&#x8102;&#x8D28;&#x4F53;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;bilamellar DOTAP:chol &#x8102;&#x8D28;&#x4F53;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x7528;&#x7684;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x4F7F;&#x7528;&#x7684; adenovectors &#x9776;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x53D7;&#x4F53;&#x6216;&#x6536;&#x4EF6;&#x4EBA;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x6709;&#x6216;&#x53D1;&#x5C55;&#x5426;&#x5219;&#x5C06;&#x505C;&#x7528; readministered &#x7684;&#x5411;&#x91CF;&#x4E2D;&#x548C;&#x6297;&#x4F53;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;

Bilamellar &#x9633;&#x79BB;&#x5B50;&#x8102;&#x8D28;&#x4F53;&#x4FDD;&#x62A4; adenovectors &#x4ECE;&#x9884;&#x5148;&#x5B58;&#x5728;&#x7684;&#x4F53;&#x6DB2;&#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;

Adenoviral vectors have been widely used for gene therapy, but they are limited both by the presence of a humoral immune response that dramatically decreases the level of transduction after reinjection and by their requirement for target cells to express appropriate receptors such as Coxsackie adenovirus receptor (CAR). To overcome both limits, we encapsulated adenovectors using bilamellar DOTAP:chol liposomes. Electron micrography (EM) showed that these liposomes efficiently encapsulated the vectors, allowing CAR-independent adenovector transduction of otherwise resistant cells. DOTAP:chol-encapsulated adenovectors encoding LacZ or alpha(1)-antitrypsin inhibitor (AAT) were also functionally resistant ex vivo and in vivo to the neutralizing effects of human anti-adenoviral antibodies, unlike other liposomal systems. Hence, bilamellar DOTAP:chol liposomes may be useful for applications using adenovectors in which the target cells lack adenoviral receptors or in which the recipient already has or develops a neutralizing antibody response that would otherwise inactivate readministered vector.

Bilamellar cationic liposomes protect adenovectors from preexisting humoral immune responses.

Des vecteurs ad&#xE9;noviraux ont &#xE9;t&#xE9; largement utilis&#xE9;s pour la th&#xE9;rapie g&#xE9;nique, mais elles sont limit&#xE9;es &#xE0; la fois par la pr&#xE9;sence d&#x26;#39;une r&#xE9;ponse immunitaire humorale qui diminue consid&#xE9;rablement le niveau de la transduction apr&#xE8;s r&#xE9;injection et par leur exigence de cellules cibles pour exprimer des r&#xE9;cepteurs appropri&#xE9;s tels que le r&#xE9;cepteur ad&#xE9;novirus coxsackie (CAR ). Pour surmonter ces deux limites, nous ad&#xE9;novecteurs encapsul&#xE9;s utilisant bilamellaire DOTAP: liposomes chol. Micrographie &#xE9;lectronique (EM) a montr&#xE9; que ces liposomes efficacement encapsul&#xE9; les vecteurs, ce qui permet CAR-ind&#xE9;pendante de transduction des cellules ad&#xE9;novecteur autrement r&#xE9;sistants. DOTAP: chol-encapsul&#xE9; ad&#xE9;novecteurs encodage LacZ ou alpha (1)-antitrypsine inhibiteur (AAT) &#xE9;taient &#xE9;galement ex vivo fonctionnellement r&#xE9;sistant et in vivo les effets neutralisants de l&#x26;#39;homme anti-anticorps ad&#xE9;noviraux, contrairement aux autres syst&#xE8;mes liposomiques. Par cons&#xE9;quent, bilamellaire DOTAP: liposomes chol peut &#xEA;tre utile pour les applications utilisant les ad&#xE9;novecteurs dans laquelle les cellules cibles n&#x26;#39;ont pas les r&#xE9;cepteurs ad&#xE9;noviraux ou dans lequel le b&#xE9;n&#xE9;ficiaire a d&#xE9;j&#xE0; ou d&#xE9;veloppe une r&#xE9;ponse en anticorps neutralisants qui seraient autrement inactiver vecteur r&#xE9;administr&#xE9;.

Bilamellaires liposomes cationiques Prot&#xE9;ger ad&#xE9;novecteurs de pr&#xE9;existants r&#xE9;ponses immunitaires humorales

Bilamellare kationische Liposomen sch&#xFC;tzen Adenovektoren von bereits bestehenden humoralen Immunantworten.

Vettori adenovirali sono stati ampiamente utilizzati per la terapia genica, ma essi sono limitati dalla presenza di una risposta immunitaria umorale che diminuisce drasticamente il livello di trasduzione dopo reintroduzione e dalla loro esigenza di cellule bersaglio esprimere recettori appropriati quali recettori di adenovirus Coxsackie (auto). Per superare i limiti di entrambi, abbiamo incapsulato adenovectors utilizzando bilamellar DOTAP:chol liposomi. Micrografia elettronica (EM) ha mostrato che questi liposomi incapsulati in modo efficiente i vettori, permettendo la trasduzione adenovector auto-indipendente delle cellule altrimenti resistente. DOTAP:Chol-incapsulati adenovectors codifica LacZ o alpha (1)-inibitore antitripsina (AAT) erano anche funzionalmente resistente ex vivo e in vivo gli effetti neutralizzanti di anticorpi umani anti-adenovirali, a differenza di altri sistemi liposomiale. Quindi, bilamellar DOTAP:chol liposomi possono essere utile per le applicazioni che utilizzano adenovectors in cui le cellule bersaglio mancano di recettori adenovirali o in cui il destinatario gi&agrave; ha o sviluppa una risposta anticorpale neutralizzante che altrimenti sarebbe inattivare vector readministered.

Liposomi cationici Bilamellar proteggono adenovectors da preesistenti risposte immunitarie umorali.

&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x306F;&#x5E83;&#x304F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30B3;&#x30AF;&#x30B5;&#x30C3;&#x30AD;&#x30FC;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#xFF08;CAR&#x3001;&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5287;&#x7684;&#x306B;&#x518D;&#x6CE8;&#x5165;&#x3057;&#x305F;&#x5F8C;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x4F53;&#x6DB2;&#x6027;&#x514D;&#x75AB;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x6A19;&#x7684;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x8981;&#x6C42;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5236;&#x9650;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#xFF09; chol&#x306F;&#x30EA;&#x30DD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#xFF1A;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x5236;&#x9650;&#x3092;&#x514B;&#x670D;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;2&#x5C64;&#x306E;DOTAP&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;adenovectors&#x3092;&#x30AB;&#x30D7;&#x30BB;&#x30EB;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x96FB;&#x5B50;&#x9855;&#x5FAE;&#x93E1;&#x691C;&#x67FB;&#xFF08;EM&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x3046;&#x3067;&#x306A;&#x3051;&#x308C;&#x3070;&#x8010;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;CAR-&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x5F62;&#x8CEA;&#x5C0E;&#x5165;&#x3092;&#x53EF;&#x80FD;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30EA;&#x30DD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x3092;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306B;&#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x3092;&#x30AB;&#x30D7;&#x30BB;&#x30EB;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002; DOTAP&#xFF1A;Chol&#x3092;&#x30AB;&#x30D7;&#x30BB;&#x30EB;&#x5316;adenovectors&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;lacZ&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;&#xFF08;1&#xFF09; - &#x30A2;&#x30F3;&#x30C1;&#x30C8;&#x30EA;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x304C;&#xFF08;AAT&#xFF09;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x4ED6;&#x306E;&#x30EA;&#x30DD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3068;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;&#x6297;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x6297;&#x4F53;&#x306E;&#x4E2D;&#x548C;&#x52B9;&#x679C;&#x3001;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306B;&#x8010;&#x6027;&#x306E;ex vivo&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vivo&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;2&#x5C64;&#x306E;DOTAP&#xFF1A;chol&#x306F;&#x30EA;&#x30DD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;&#x6A19;&#x7684;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x6B20;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x53D7;&#x4FE1;&#x8005;&#x304C;&#x3059;&#x3067;&#x306B;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304B;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x305D;&#x3046;&#x3067;&#x306A;&#x3051;&#x308C;&#x3070;&#x518D;&#x6295;&#x4E0E;&#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x3092;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3060;&#x308D;&#x3046;&#x4E2D;&#x548C;&#x6297;&#x4F53;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;adenovectors&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x5F79;&#x306B;&#x7ACB;&#x3064;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;

2&#x5C64;&#x306E;&#x30AB;&#x30C1;&#x30AA;&#x30F3;&#x6027;&#x30EA;&#x30DD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;&#x4F53;&#x6DB2;&#x6027;&#x514D;&#x75AB;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x5148;&#x5728;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3089;Adenovectors&#x3092;&#x5B88;&#x308B;

Adenoviral &#xBCA1;&#xD130; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB110;&#xB9AC; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xADF9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCC0;&#xD658; &#xD6C4; reinjection&#xC758; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xCCB4;&#xC561; &#xBA74;&#xC5ED; &#xBC18;&#xC751;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC;&#xC640; &#xCF55; &#xC0AC;&#xD0A4; &#xC544; &#xB370; &#xB178; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (&#xC790;&#xB3D9;&#xCC28;) &#xB4F1; &#xC801;&#xC808; &#xD55C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB97C; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xB300;&#xC0C1; &#xC140;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC694;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC81C;&#xD55C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB450; &#xD55C;&#xACC4;&#xB97C; &#xADF9;&#xBCF5; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; adenovectors bilamellar DOTAP:chol &#xB9AC;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xCEA1;&#xC290;&#xD654;. &#xC804;&#xC790; micrography (EM)&#xC774;&#xC774; &#xB9AC; &#xB2EC;&#xB9AC; &#xB0B4;&#xC131; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC790;&#xB3D9;&#xCC28; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; adenovector &#xBCC0;&#xD658; &#xC218; &#xC788;&#xB3C4;&#xB85D; &#xD558;&#xB294; &#xBCA1;&#xD130;&#xB97C; &#xCEA1;&#xC290;&#xD654; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xC5C8;&#xB2E4;. DOTAP:chol-&#xCEA1;&#xC290;&#xD654; &#xB41C; adenovectors &#xC778;&#xCF54;&#xB529; LacZ &#xB610;&#xB294; &#xC54C;&#xD30C; (1)-antitrypsin &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; (AAT) &#xB418;&#xC5C8;&#xACE0; &#xB610;&#xD55C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; ex vivo &#xC800;&#xD56D; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC790;&#xC8FC; &#xB2E4;&#xB978; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xACFC; &#xB2EC;&#xB9AC; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC548;&#xD2F0; adenoviral &#xD56D; &#xCCB4;&#xC758; &#xC911;&#xD654; &#xD6A8;&#xACFC;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, bilamellar DOTAP:chol &#xB9AC; adenovectors&#xB294; &#xB300;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD80;&#xC871; adenoviral &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xB610;&#xB294;&#xB294; &#xBC1B;&#xB294; &#xC774;&#xBBF8;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xB610;&#xB294; readministered &#xBCA1;&#xD130;&#xB97C; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xD560; &#xAC83; &#xADF8;&#xB807;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC73C;&#xBA74; &#xC911;&#xD654; &#xD56D; &#xCCB4; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558; &#xACE0; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC5D0; &#xC720;&#xC6A9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Bilamellar &#xC591;&#xC774;&#xC628; &#xB9AC; &#xAE30;&#xC874; &#xCCB4;&#xC561; &#xC131; &#xBA74;&#xC5ED; &#xBC18;&#xC751;&#xC5D0;&#xC11C; adenovectors&#xB97C; &#xBCF4;&#xD638; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Los vectores adenovirales han sido ampliamente utilizados para la terapia g&#xE9;nica, pero son limitados tanto por la presencia de una respuesta inmune humoral que disminuye dr&#xE1;sticamente el nivel de transducci&#xF3;n despu&#xE9;s de reinyecci&#xF3;n y por el requerimiento de las c&#xE9;lulas diana para expresar receptores apropiados tales como el receptor de adenovirus Coxsackie (CAR ). Para superar ambos l&#xED;mites, adenovectores encapsulados con bilaminar DOTAP: liposomas chol. Electron micrograf&#xED;a (EM) mostr&#xF3; que estos liposomas encapsulados eficientemente los vectores, permitiendo CAR-independiente transducci&#xF3;n adenovector de c&#xE9;lulas resistentes a lo contrario. DOTAP: Chol-encapsulado adenovectores codificaci&#xF3;n LacZ o alfa (1)-antitripsina inhibidor (AAT) tambi&#xE9;n fueron ex vivo funcionalmente resistente e in vivo a los efectos neutralizantes de humanos anti-adenovirales anticuerpos, a diferencia de otros sistemas liposomales. Por lo tanto, bilaminar DOTAP: liposomas chol puede ser &#xFA;til para aplicaciones que utilizan adenovectores en el que las c&#xE9;lulas diana carecen de receptores adenovirales o en el que el receptor ya tiene o se desarrolla una respuesta de anticuerpos neutralizantes que de otro modo inactivar vector readministrar.

Bilaminar liposomas cati&#xF3;nicos Proteja adenovectores de la preexistencia de la respuesta inmune humoral

&#x7531;&#x4E8E;&#x591A;&#x53D1;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x7624; (MM) &#x5DF2;&#x786E;&#x5B9A;&#x80BF;&#x7624;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x6297;&#x539F;&#xFF0C;&#x514D;&#x75AB;&#x6CBB;&#x7597;&#x53EF;&#x80FD;&#x63D0;&#x4F9B;&#x8FD9;&#x79CD;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x989D;&#x5916;&#x5904;&#x7406;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;&#x63A5;&#x8FD1; m M &#x7EC6;&#x80DE; CD40 &#x914D;&#x4F53; (CD40L) &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x53EF;&#x80FD;&#x8FBE;&#x5230;&#x6B64;&#x76EE;&#x7684;&#xFF0C;&#x65E0;&#x8BBA;&#x662F;&#x901A;&#x8FC7;&#x589E;&#x52A0;&#x5176;&#x76EE;&#x524D;&#x81EA;&#x6211;&#x6297;&#x539F;&#xFF0C;&#x7531;&#x901A;&#x8FC7;&#x5176; CD40 &#x53D7;&#x4F53;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x6216;&#x62DB;&#x8058;&#x4E13;&#x4E1A;&#x6297;&#x539F;&#x9012;&#x5448;&#x7EC6;&#x80DE; (Apc) &#x80FD;&#x591F;&#x5360;&#x7528;&#x548C;&#x76EE;&#x524D;&#x80BF;&#x7624;&#x76F8;&#x5173;&#x6297;&#x539F;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;&#x8981;&#x533A;&#x5206;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x5E76;&#x9884;&#x6D4B;&#x662F;&#x5426;&#x53D1;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x7624; CD40(-) &#x4EBA;&#x7C7B;&#x53EF;&#x80FD;&#x54CD;&#x5E94;&#x8FD9;&#x79CD;&#x505A;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86; 3 &#x5C0F;&#x9F20;&#x6D46;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#xFF0C;2 (MPC 11 &#x548C; S107) &#x8868;&#x793A; CD40 &#x5206;&#x5B50;&#x4E0E; 1 &#xFF08;X 24&#xFF09; &#x7F3A;&#x4E4F;&#x8FD9;&#x79CD;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6DF7;&#x5408; CL7.1 &#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;retrovirally &#x8F6C;&#x5BFC;&#x8868;&#x793A; mCD40L &#x6216;&#x65B0;&#x57FA;&#x56E0;&#x4E0E;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x81EA;&#x4F53; BALB/CBYJ &#x5C0F;&#x9F20;&#x76AE;&#x4E0B;&#x63A5;&#x79CD;&#x4E86;&#x3002;&#x4E3A;&#x6240;&#x6709; 3 &#x6D46;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#xFF0C;&#x4E0E; CL7.1/mCD40L &#x5171;&#x6CE8;&#x5C04;&#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11;&#x5C40;&#x90E8;&#x80BF;&#x7624;&#x751F;&#x957F;&#x4E0E;&#x63A7;&#x4EF6;&#x76F8;&#x6BD4;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6548;&#x679C;&#x88AB;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x5168;&#x8EAB;&#x7684;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A; CL7.1/mCD40L &#x4E0E;&#x80BF;&#x7624;&#x514D;&#x75AB;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#xFF0C;&#x63A5;&#x4E0B;&#x6765;&#x7684;&#x6311;&#x6218;&#xFF0C;CD8(+) &#x6216; CD4(+) &#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x88AB;&#x8017;&#x5C3D;&#x7684;&#x65F6;&#x5019;&#xFF0C;&#x88AB;&#x64A4;&#x9500;&#x80BF;&#x7624;&#x751F;&#x957F;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x56E0;&#x4E3A; CD40L &#x8868;&#x8FBE;&#x4E86;&#x540C;&#x7B49;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#xFF0C;&#x4ECE; CD40(+) &#x548C; CD40(-) &#x80BF;&#x7624;&#x548C;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0; CD40L &#x672A;&#x80FD;&#x5411;&#x4E0A;&#x8C03;&#x8282;&#x6216;&#x8005;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5171;&#x523A;&#x6FC0;&#x5206;&#x5B50;&#xFF0C;CD40L &#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x53EF;&#x80FD;&#x88AB;&#x7531;&#x4E8E;&#x4ECE;&#x62DB;&#x8058;/&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x4E13;&#x4E1A;&#x88C5;&#x7532;&#x8FD0;&#x5175;&#x8F66;&#xFF0C;&#x800C;&#x4E0D;&#x662F;&#x4ECE; CD40 &#x7684;&#x6D46;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6D3B;&#x5316;&#x3002;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x8FD9;&#x4E00;&#x6982;&#x5FF5;&#x7684;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x652F;&#x6301;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E5F;&#x53D7;&#x5230;&#x662F;&#x5426; CL7.1 &#x548C; CD40L &#x4EE5;&#x53CA;&#x4ECE;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x6D46;&#x7EC6;&#x80DE;&#x88AB;&#x6CE8;&#x5165;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0; CD40L &#x8868;&#x8FBE;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x4EA7;&#x751F; CD40(+) &#x6216; CD40(-) &#x80BF;&#x7624;&#x6297;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x7624;&#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#xFF0C;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x4E24;&#x79CD;&#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x4EBA;&#x4F53;&#x5185;&#x53D1;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x7624;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x4EF7;&#x503C;&#x3002;

CD40 &#x914D;&#x4F53;&#x7684;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x751F;&#x4EA7; CD40(+) &#x548C; CD40(-) &#x7684;&#x6D46;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x4F53;&#x5185;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x514D;&#x75AB;&#x5E94;&#x7B54;&#x3002;

Because tumor-specific antigens have been identified in multiple myeloma (MM), immunotherapy might provide an additional treatment modality for the disease. Expression of CD40 ligand (CD40L) proximate to the MM cells might serve this purpose, either by increasing their capacity to present self-antigens by activation through their CD40 receptor or by the recruitment of professional antigen-presenting cells (APCs) able to take up and present tumor-associated antigens. To distinguish between these possibilities and predict whether human CD40(-) myeloma might respond to this approach, we examined 3 murine plasmacytoma cell lines, 2 (MPC-11 and S107) expressing the CD40 molecule and 1 (X-24) lacking such expression. Syngeneic BALB/CBYJ mice were inoculated subcutaneously with tumor cells mixed with CL7.1 fibroblasts, retrovirally transduced to express either the mCD40L or the neo gene. For all 3 plasmacytoma cell lines, coinjection with CL7.1/mCD40L significantly reduced local tumor growth compared with controls. This effect was mediated by a systemic antitumor immune response, since mice immunized with tumor and CL7.1/mCD40L were resistant to subsequent challenge with tumor, and tumor growth inhibition was abolished when CD8(+) or CD4(+) lymphocytes were depleted. Because expression of CD40L gave equivalent protection from CD40(+) and CD40(-) tumors and transgenic-CD40L failed to up-regulate costimulatory molecules in either tumor, the protective effects of CD40L probably resulted from recruitment/activation of professional APCs rather than from CD40 activation of plasmacytoma cells. As further support of this concept, we found that mice were also well protected if CL7.1 and CD40L were injected together with apoptotic plasmacytoma cells from these tumors. Hence, transgenic CD40L expression may produce an antimyeloma immune response against either CD40(+) or CD40(-) tumors and may be of therapeutic value for both types of myeloma in humans.

Transgenic expression of CD40 ligand produces an in vivo antitumor immune response against both CD40(+) and CD40(-) plasmacytoma cells.

Parce antig&#xE8;nes sp&#xE9;cifiques de tumeurs ont &#xE9;t&#xE9; identifi&#xE9;s dans le my&#xE9;lome multiple (MM), l&#x26;#39;immunoth&#xE9;rapie pourrait fournir une modalit&#xE9; de traitement suppl&#xE9;mentaire pour la maladie. L&#x26;#39;expression de CD40 ligand (CD40L) &#xE0; proximit&#xE9; des cellules my&#xE9;lomateuses peuvent servir &#xE0; cette fin, soit en augmentant leur capacit&#xE9; &#xE0; pr&#xE9;senter des auto-antig&#xE8;nes par l&#x26;#39;activation par le biais de leur r&#xE9;cepteur CD40 ou par le recrutement de professionnels cellules pr&#xE9;sentatrices d&#x26;#39;antig&#xE8;ne (CPA) en mesure de prendre et pr&#xE9;sents antig&#xE8;nes associ&#xE9;s aux tumeurs. Pour distinguer entre ces deux possibilit&#xE9;s et de pr&#xE9;dire si CD40 humain (-) my&#xE9;lome pourrait r&#xE9;pondre &#xE0; cette approche, nous avons examin&#xE9; 3 lign&#xE9;es cellulaires murines plasmocytome, 2 (MPC-11 et S107) exprimant la mol&#xE9;cule CD40 et 1 (X-24) manque une telle expression . Syng&#xE9;niques BALB / cByJ souris ont &#xE9;t&#xE9; inocul&#xE9;es par voie sous cutan&#xE9;e avec des cellules tumorales m&#xE9;lang&#xE9;s avec CL7.1 fibroblastes, un retrovirus transduites pour exprimer soit la mCD40L ou le g&#xE8;ne n&#xE9;o. Pour tous les 3 lign&#xE9;es cellulaires plasmocytome, co-injection avec CL7.1/mCD40L consid&#xE9;rablement r&#xE9;duit la croissance tumorale locale par rapport aux t&#xE9;moins. Cet effet a &#xE9;t&#xE9; m&#xE9;diatis&#xE9;e par une r&#xE9;ponse immunitaire syst&#xE9;mique antitumorale, puisque les souris immunis&#xE9;es avec la tumeur et CL7.1/mCD40L &#xE9;taient r&#xE9;sistants &#xE0; contestation ult&#xE9;rieure d&#x26;#39;une tumeur, et l&#x26;#39;inhibition de la croissance tumorale a &#xE9;t&#xE9; supprim&#xE9;e lorsque CD8 (+) ou CD4 (+) des lymphocytes ont &#xE9;t&#xE9; &#xE9;puis&#xE9;s. Puisque l&#x26;#39;expression de CD40L a donn&#xE9; une protection &#xE9;quivalente contre CD40 (+) et CD40 (-) des tumeurs et transg&#xE9;niques-CD40L pas jusqu&#x26;#39;&#xE0; r&#xE9;glementer mol&#xE9;cules co-stimulatrices soit tumeur, les effets protecteurs de CD40L r&#xE9;sulte probablement de recrutement / activation des APC professionnelles plut&#xF4;t que de l&#x26;#39;activation des cellules CD40 plasmacytome. Pour &#xE9;tayer davantage de ce concept, nous avons constat&#xE9; que les souris ont &#xE9;galement &#xE9;t&#xE9; bien prot&#xE9;g&#xE9; que si CL7.1 et CD40L ont &#xE9;t&#xE9; inject&#xE9;es avec des cellules apoptotiques plasmocytome de ces tumeurs. Par cons&#xE9;quent, transg&#xE9;nique CD40L expression peut produire une r&#xE9;ponse immunitaire contre antimyeloma soit CD40 (+) ou CD40 (-) des tumeurs et peut avoir une valeur th&#xE9;rapeutique pour les deux types de my&#xE9;lome chez les humains.

Expression transg&#xE9;nique du ligand CD40 Produit un antitumorale in vivo de la r&#xE9;ponse immunitaire &#xE0; la fois contre CD40 (+) et CD40 (-) cellules de plasmacytome

Die transgene Expression von CD40-Ligand erzeugt ein in vivo Antitumor-Immunantwort sowohl gegen CD40 (+) und CD40 (-) Plasmazytomzellen.

Perch&eacute; antigeni tumore-specifici sono stati identificati nel mieloma multiplo (MM), l&#39;immunoterapia potrebbe fornire una modalit&agrave; di trattamento supplementare per la malattia. Espressione del CD40 ligando (CD40L) proximata alle cellule MM potrebbe servire a questo scopo, sia aumentando la loro capacit&agrave; di presentare auto-antigeni di attivazione attraverso il loro recettore CD40 o con l&#39;assunzione di professionisti cellule presentanti l&#39;antigene (APC) in grado di raccogliere e presentare antigeni tumore-associati. Per distinguere tra queste possibilit&agrave; e predire se mieloma CD40(-) umano potrebbe rispondere a questo approccio, abbiamo esaminato 3 linee cellulari di plasmocitoma murino, 2 (MPC-11 e S107) che esprimono la molecola CD40 e 1 (X-24) privo di tale espressione. Carlo topi BALB/CBYJ sono stati inoculati per via sottocutanea con cellule tumorali mescolate con CL7.1 nei fibroblasti, retrovirally transduced per esprimere il mCD40L o il gene neo. Per tutte le 3 linee cellulari di plasmocitoma, co-iniezione con CL7.1/mCD40L ridotto significativamente la crescita tumorale locale rispetto ai controlli. Questo effetto &egrave; stato mediato da una risposta sistemica immunitaria antitumorale, poich&eacute; topi immunizzati con tumore e CL7.1/mCD40L sono resistenti alla successiva sfida con il tumore, e inibizione della crescita tumorale &egrave; stata abolita quando linfociti cellule o CD4(+) erano esaurite. Perch&eacute; espressione di CD40L dato protezione equivalente da tumori CD40(+) e CD40(-) e transgenici-CD40L fallito di up-regolare molecole di costimolazione o tumore, gli effetti protettivi di CD40L probabilmente &egrave; derivato dal reclutamento/attivazione di APC professionali piuttosto che dall&#39;attivazione CD40 delle cellule plasmocitoma. Come ulteriore supporto di questo concetto, abbiamo trovato che i topi erano anche ben protetto se CL7.1 e CD40L sono stati iniettati con cellule plasmocitoma apoptotic da questi tumori. Quindi, espressione di CD40L transgenici pu&ograve; produrre una risposta immunitaria antimyeloma contro i tumori o CD40(+) o CD40(-) e pu&ograve; essere di valore terapeutico per entrambi i tipi di mieloma negli esseri umani.

Espressione transgenica del CD40 ligand produce una risposta di immunitaria antitumorale in vivo contro le cellule plasmocitoma sia CD40(+) e CD40(-).

&#x816B;&#x760D;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x6297;&#x539F;&#x306F;&#x591A;&#x767A;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x816B;&#xFF08;MM&#xFF09;&#x3067;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x306E;&#x3067;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x7642;&#x6CD5;&#x306F;&#x3001;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8FFD;&#x52A0;&#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002; MM&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x8FD1;&#x63A5;&#x3059;&#x308B;CD40&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#xFF08;CD40L&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E;CD40&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x53D6;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A7;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E7;&#x30CA;&#x30EB;&#x306A;&#x6297;&#x539F;&#x63D0;&#x793A;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;APC&#xFF09;&#x306E;&#x63A1;&#x7528;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x81EA;&#x5DF1;&#x6297;&#x539F;&#x3092;&#x63D0;&#x793A;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x304B;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x76EE;&#x7684;&#x306B;&#x5F79;&#x7ACB;&#x3064;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3068;&#x816B;&#x760D;&#x95A2;&#x9023;&#x6297;&#x539F;&#x3092;&#x63D0;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x533A;&#x5225;&#x3057;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;CD40&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x4E88;&#x6E2C;&#x3059;&#x308B;&#xFF08; - &#xFF09;&#x3092;&#x591A;&#x767A;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x816B;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306B;&#x5BFE;&#x5FDC;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x304C;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;2&#x3001;3&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x5F62;&#x8CEA;&#x7D30;&#x80DE;&#x816B;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#xFF08;MPC-11&#x3001;S107&#xFF09;CD40&#x5206;&#x5B50;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x8868;&#x73FE;&#x3092;&#x6B20;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x308B;1&#xFF08;X-24&#xFF09;&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x540C;&#x7CFB;&#x306E;BALB / CBYJ&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x30EC;&#x30C8;&#x30ED;mCD40L&#x307E;&#x305F;&#x306F;neo&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5C0E;&#x5165;&#x3001;CL7.1&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x6DF7;&#x5408;&#x3057;&#x305F;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x76AE;&#x4E0B;&#x63A5;&#x7A2E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5168;3&#x5F62;&#x8CEA;&#x7D30;&#x80DE;&#x816B;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x306F;&#x3001;CL7.1/mCD40L&#x306E;&#x540C;&#x6642;&#x6CE8;&#x5165;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x5C40;&#x6240;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x816B;&#x760D;&#x3068;CL7.1/mCD40L&#x3067;&#x514D;&#x75AB;&#x3057;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x5F8C;&#x7D9A;&#x306E;&#x8AB2;&#x984C;&#x3078;&#x306E;&#x8010;&#x6027;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x306E;&#x3067;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x5168;&#x8EAB;&#x306E;&#x6297;&#x816B;&#x760D;&#x514D;&#x75AB;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x3001;CD8&#xFF08;+&#xFF09;&#x307E;&#x305F;&#x306F;CD4&#xFF08;+&#xFF09;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x304C;&#x67AF;&#x6E07;&#x3057;&#x305F;&#x3068;&#x304D;&#x306B;&#x816B;&#x760D;&#x6210;&#x9577;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x5EC3;&#x6B62;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; &#xFF08; - &#xFF09;CD40L&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x540C;&#x7B49;&#x306E;CD40&#xFF08;+&#xFF09;&#x304A;&#x3088;&#x3073;CD40&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x305F;&#x306E;&#x3067;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;-CD40L&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x5171;&#x523A;&#x6FC0;&#x5206;&#x5B50;&#x3092;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3001;CD40L&#x306E;&#x4FDD;&#x8B77;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F;&#x304B;&#x3089;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x52DF;&#x96C6;/&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A7;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E7;&#x30CA;&#x30EB;APC&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3059;&#x308B;&#x5F62;&#x8CEA;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;CD40&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x6982;&#x5FF5;&#x306E;&#x66F4;&#x306A;&#x308B;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;CL7.1&#x3068;CD40L&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x304B;&#x3089;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x5F62;&#x8CEA;&#x7D30;&#x80DE;&#x816B;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x6CE8;&#x5165;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5834;&#x5408;&#x306B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304C;&#x307E;&#x305F;&#x3088;&#x304F;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x816B;&#x760D;&#x3068;&#x30D2;&#x30C8;&#x306E;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x816B;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x4FA1;&#x5024;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#xFF08; - &#xFF09;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;CD40L&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;CD40&#xFF08;+&#xFF09;&#x307E;&#x305F;&#x306F;CD40&#x306E;&#x3069;&#x3061;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x6297;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x816B;&#x514D;&#x75AB;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

CD40&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;CD40&#xFF08;+&#xFF09;&#x3068;CD40&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x6297;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x514D;&#x75AB;&#x5FDC;&#x7B54;&#x751F;&#x6210;&#xFF08; - &#xFF09;&#x3092;&#x5F62;&#x8CEA;&#x7D30;&#x80DE;&#x816B;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;

&#xC885;&#xC591; &#xAD00;&#xB828; &#xD56D; &#xC6D0; &#xC5EC;&#xB7EC; myeloma (MM)&#xC5D0;&#xC11C; &#xD655;&#xC778; &#xD55C; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; immunotherapy &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCD94;&#xAC00;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC591;&#xC2DD; &#xC801;&#xC784;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. CD40 &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC; (CD40L) MM &#xC140; proximate&#xC758; &#xC2DD;&#xC744; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; CD40 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558; &#xC5EC; &#xB610;&#xB294; &#xC804;&#xBB38; &#xD56D; &#xC6D0; &#xC81C;&#xC2DC; &#xC138;&#xD3EC; (Apc) &#xC218; &#xC9C0; &#xACE0; &#xC885;&#xC591; &#xAD00;&#xB828; &#xD56D; &#xC6D0; &#xC81C;&#xC2DC;&#xC758; &#xCC44;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC790;&#xAE30; &#xD56D; &#xC6D0; &#xC81C;&#xC2DC; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC6A9;&#xB7C9;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558; &#xC5EC;&#xC774; &#xBAA9;&#xC801;&#xC5D0; &#xBD09;&#xC0AC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC744; &#xAD6C;&#xBD84; &#xD558; &#xACE0; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; CD40(-) myeloma&#xC774; &#xC774;&#xB807;&#xAC8C; &#xC751;&#xB2F5;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294;&#xC9C0; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xC608;&#xCE21;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; 3 murine plasmacytoma &#xC140; &#xB77C;&#xC778;, 2 (MPC-11 &#xBC0F; S107) &#xAC80;&#xC0AC; CD40 &#xBD84;&#xC790;&#xC640; 1 (X-24) &#xAC19;&#xC740; &#xD45C;&#xD604; &#xBD80;&#xC871; &#xD55C; &#xD45C;&#xD604;. Syngeneic BALB/CBYJ &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; subcutaneously CL7.1 &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC;, retrovirally&#xB294; mCD40L &#xB610;&#xB294; &#xB124;&#xC624; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xBD88;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC11E;&#xC778; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBAA8;&#xB4E0; 3 plasmacytoma &#xC140; &#xB77C;&#xC778;, CL7.1/Mcd40l&#xC640; coinjection &#xB85C;&#xCEEC; &#xC885;&#xC591; &#xC131;&#xC7A5; &#xC81C;&#xC5B4;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C;. &#xC774; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC0DD;&#xC950; &#xC885;&#xC591; &#xBC0F; CL7.1/mCD40L &#xC811;&#xC885; &#xC885;&#xC591;&#xC640; &#xC774;&#xD6C4;&#xC758; &#xACFC;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB0B4;&#xC131;&#xC744; &#xD588;&#xB2E4; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; CD8(+) &#xB610;&#xB294; CD4(+) &#xC138;&#xD3EC; &#xACE0;&#xAC08; &#xB41C; &#xACBD;&#xC6B0; &#xC885;&#xC591; &#xC131;&#xC7A5; &#xC800;&#xD574; &#xD3D0;&#xC9C0;&#xB294; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; antitumor &#xBA74;&#xC5ED; &#xBC18;&#xC751;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2DD; cd40l&#xC758; &#xC900; CD40(+) &#xD558; &#xACE0; CD40(-) &#xC885;&#xC591;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3D9;&#xB4F1;&#xD55C; &#xBCF4;&#xD638; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; CD40L &#xC5B4;&#xB290; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0;&#xC11C; costimulatory &#xBD84;&#xC790;&#xB97C; &#xCD5C;&#xB300; &#xC870;&#xC808; &#xC2E4;&#xD328; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; cd40l&#xC758; &#xBCF4;&#xD638; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC544;&#xB9C8; plasmacytoma &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; CD40 &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xAC00; &#xC544;&#xB2CC; &#xC804;&#xBB38; Apcs&#xC758; &#xCC44;&#xC6A9;/&#xC815;&#xD488; &#xC778;&#xC99D;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD655;&#xC778; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAC1C;&#xB150;&#xC758; &#xCD94;&#xAC00; &#xC9C0;&#xC6D0;&#xC73C;&#xB85C; CL7.1&#xC640; CD40L apoptotic plasmacytoma &#xC140;&#xC774;&#xC774; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD568;&#xAED8; &#xC8FC;&#xC785; &#xD588;&#xB2E4; &#xC950; &#xBCF4;&#xD638;&#xB3C4; &#xC798; &#xD588;&#xB2E4;&#xB97C; &#xCC3E;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; CD40L &#xC2DD; CD40(+) &#xB610;&#xB294; CD40(-) &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; antimyeloma &#xBA74;&#xC5ED; &#xBC18;&#xC751;&#xC744; &#xC0DD;&#xC131; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC0F; &#xC778;&#xAC04;&#xC5D0;&#xC11C; myeloma&#xC758; &#xB450; &#xD615;&#xC2DD;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC801; &#xAC00;&#xCE58;&#xAC00; &#xC788;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

CD40 &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC2DD; CD40(+) &#xBC0F; CD40(-) plasmacytoma &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; in vivo antitumor &#xBA74;&#xC5ED; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xC0DD;&#xC131;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Debido a ant&#xED;genos espec&#xED;ficos de tumor han sido identificados en el mieloma m&#xFA;ltiple (MM), la inmunoterapia podr&#xED;a proporcionar una modalidad de tratamiento adicional para la enfermedad. La expresi&#xF3;n de CD40 ligando (CD40L) pr&#xF3;ximo a las c&#xE9;lulas de MM podr&#xED;a servir a este prop&#xF3;sito, ya sea mediante el aumento de su capacidad para presentar ant&#xED;genos propios por la activaci&#xF3;n a trav&#xE9;s de su receptor CD40 o por la contrataci&#xF3;n de profesionales presentadoras de ant&#xED;geno de c&#xE9;lulas (APC) capaz de tomar y presentes ant&#xED;genos asociados a tumores. Para distinguir entre estas posibilidades y predecir si CD40 humano (-) el mieloma puede responder a este enfoque, hemos examinado 3 l&#xED;neas de c&#xE9;lulas murinas plasmocitoma, 2 (MPC-11 y S107) que expresan la mol&#xE9;cula CD40 y 1 (X-24) que carecen de tal expresi&#xF3;n . Sing&#xE9;nicos BALB / cByJ ratones fueron inoculados subcut&#xE1;neamente con c&#xE9;lulas tumorales mezcladas con CL7.1 fibroblastos, retroviralmente transducidas para expresar ya sea la mCD40L o el gen neo. Para todas las 3 l&#xED;neas de c&#xE9;lulas de plasmacitoma, coinyecci&#xF3;n con CL7.1/mCD40L redujo significativamente el crecimiento local del tumor en comparaci&#xF3;n con los controles. Este efecto est&#xE1; mediado por una respuesta inmune antitumoral sist&#xE9;mico, ya que los ratones inmunizados con tumor y CL7.1/mCD40L eran resistentes a la provocaci&#xF3;n subsiguiente con el tumor, y la inhibici&#xF3;n del crecimiento tumoral se suprimi&#xF3; cuando CD8 (+) o CD4 (+) linfocitos se agota. Dado que la expresi&#xF3;n de CD40L dio una protecci&#xF3;n equivalente de CD40 (+) y CD40 (-) los tumores y los transg&#xE9;nicos-CD40L no hasta de regular las mol&#xE9;culas co-estimuladoras en cualquiera de tumor, los efectos protectores de CD40L, probablemente el resultado de la contrataci&#xF3;n / activaci&#xF3;n de las APCs profesionales y no de CD40 activaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas de plasmacitoma. Como apoyo adicional de este concepto, se encontr&#xF3; que los ratones fueron tambi&#xE9;n bien protegidos si CL7.1 y CD40L fueron inyectados junto con c&#xE9;lulas de plasmacitoma apopt&#xF3;ticas de estos tumores. Por lo tanto, la expresi&#xF3;n transg&#xE9;nica CD40L puede producir una respuesta inmune contra antimieloma bien CD40 (+) o CD40 (-) tumores y puede ser de valor terap&#xE9;utico para ambos tipos de mieloma en los seres humanos.

La expresi&#xF3;n transg&#xE9;nica del ligando de CD40 produce un in vivo respuesta inmune antitumoral en contra de ambos CD40 (+) y CD40 (-) las c&#xE9;lulas de plasmacitoma

&#x91CD;&#x7EC4;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8F7D;&#x4F53;&#x6709;&#x5404;&#x79CD;&#x5404;&#x6837;&#x7684;&#x808C;&#x8089;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x7F3A;&#x635F;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x6F5C;&#x529B;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x79CD;&#x57FA;&#x56E0;&#x6CBB;&#x7597;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E00;&#x76F4;&#x662F;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x91CD;&#x70B9;&#x5728;&#x9AA8;&#x79D1;&#x624B;&#x672F;&#x4E2D;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x62A5;&#x544A;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x4E3A;&#x5176;&#x6362;&#x80FD;&#x5668;&#x4EBA;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x95F4;&#x5145;&#x8D28;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE; (hBM MSCs) &#x548C;&#x5F15;&#x51FA;&#x4F53;&#x5185;&#x6210;&#x9AA8;&#x80FD;&#x529B;&#x6BD4;&#x8F83;&#x4E24;&#x4E2A;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8F7D;&#x4F53;&#x3002;&#x5411;&#x91CF;&#x7EC4;&#x6210;&#x6807;&#x51C6;&#x4E4B;&#x4E00;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7C7B;&#x578B; 5 (Ad5) &#x5411;&#x91CF;&#x6216;&#x5D4C;&#x5408; 5 &#x578B;&#x817A;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x5305;&#x542B;&#x952E;&#x5165; 35 &#x7EA4;&#x7EF4; (Ad5F35)&#xFF0C;&#x6700;&#x8FD1;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x8D4B;&#x4E88;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x8702;&#x7A9D;&#x53D6;&#x5411;&#xFF0C;&#x548C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5B8C;&#x6574;&#x7684; cDNA &#x7F16;&#x7801;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210; 2 &#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x86CB;&#x767D; &#xFF08;2&#xFF09;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#x8FDB;&#x884C;&#x4E86;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x8981;&#x6BD4;&#x8F83;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8F7D;&#x4F53;&#x589E;&#x5F3A;&#x578B;&#x7EFF;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D; (GFP) &#x7684;&#x4F20;&#x5BFC;&#x6548;&#x7387;&#x3002;hBM MSCs Ad5F35 &#x8F7D;&#x4F53;&#x8F6C;&#x67D3;&#x4E86;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x9AD8;&#x4E8E;&#x90A3;&#x4E9B; Ad5 &#x8F7D;&#x4F53;&#x8F6C;&#x67D3;&#x3002;&#x7ED3;&#x679C;&#x4E5F;&#x8BC1;&#x660E; hBM MSCs &#x7F3A;&#x4E4F;&#x67EF;&#x8428;&#x5947;-&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x53D7;&#x4F53; (&#x6C7D;&#x8F66;)&#xFF0C;&#x540E;&#x8005;&#x8D1F;&#x8D23; Ad5 &#x7EC6;&#x80DE;&#x5438;&#x9644;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6570;&#x636E;&#x663E;&#x793A; Ad5 &#x75C5;&#x6BD2;&#x5438;&#x9644;&#x5230; hBM MSCs &#x7684;&#x6548;&#x7387;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3002;Ad5BMP2 &#x6216; Ad5F35BMP2 &#x8F6C;&#x5BFC; hBM MSCs &#x4E86;&#x8FD8;&#x6BD4;&#x8F83;&#x4F53;&#x5185;&#x5F02;&#x4F4D;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x68C0;&#x6D4B;&#x4E2D;&#x3002;&#x53EA;&#x6709;&#x5728;&#x6536;&#x5230; Ad5F35BMP2 &#x8F6C;&#x5BFC; hBM-MSCs &#x7684;&#x808C;&#x8089;&#x9632;&#x8F90;&#x5C04;&#x53D1;&#x73B0;&#x77FF;&#x5316;&#x7684;&#x9AA8;&#x3002;&#x6362;&#x80FD;&#x5728;&#x6458;&#x8981;&#xFF0C;Ad5F35BMP2 &#x53EF;&#x4EE5;&#x9AD8;&#x6548;&#x5730;&#x5668; hBM MSCs &#x5BFC;&#x81F4;&#x4F53;&#x5185;&#x589E;&#x5F3A;&#x7684;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;

&#x5D4C;&#x5408;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8F7D;&#x4F53;&#x7684;&#x4F7F;&#x7528;&#x589E;&#x5F3A;&#x4E86;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x86CB;&#x767D; 2 &#x751F;&#x4EA7;&#x4E0E;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;

Recombinant adenoviral vectors have potential for the treatment of a variety of musculoskeletal defects and such gene therapy systems have been a recent research focus in orthopedic surgery. In studies reported here, two different adenovirus vectors have been compared for their ability to transduce human bone marrow mesenchymal stem cells (hBM-MSCs) and elicit bone formation in vivo. Vectors consisted either of standard adenovirus type 5 (Ad5) vector or a chimeric adenovirus type 5 vector that contains an adenovirus type 35 fiber (Ad5F35), which has been recently demonstrated to bestow a different cellular tropism, and a complete cDNA encoding human bone morphogenetic 2 (BMP2). Studies were also conducted to compare the transduction efficiency of these vectors using enhanced green fluorescent protein (GFP). hBM-MSCs transduced with Ad5F35 vectors had higher levels of transgene expression than those transduced with Ad5 vectors. The results also demonstrate that hBM-MSCs lack the coxsackie-adenovirus receptor (CAR), which is responsible for cellular adsorption of Ad5. Therefore, the data suggest that Ad5 virus adsorption to hBM-MSCs is inefficient. Ad5BMP2- or Ad5F35BMP2-transduced hBM-MSCs were also compared in an in vivo heterotopic bone formation assay. Mineralized bone was radiologically identified only in muscle that received the Ad5F35BMP2 transduced hBM-MSCs. In summary, Ad5F35BMP2 can efficiently transduce hBM-MSCs leading to enhanced bone formation in vivo.

Use of a chimeric adenovirus vector enhances BMP2 production and bone formation.

Vecteurs ad&#xE9;noviraux recombinants ont un potentiel pour le traitement d&#x26;#39;une vari&#xE9;t&#xE9; de d&#xE9;fauts musculo-squelettiques et ces syst&#xE8;mes de th&#xE9;rapie g&#xE9;nique ont &#xE9;t&#xE9; ax&#xE9;s sur la recherche r&#xE9;cente en chirurgie orthop&#xE9;dique. Dans les &#xE9;tudes pr&#xE9;sent&#xE9;es ici, deux vecteurs ad&#xE9;noviraux diff&#xE9;rentes ont &#xE9;t&#xE9; compar&#xE9;es pour leur capacit&#xE9; &#xE0; transduire l&#x26;#39;homme cellules de moelle osseuse souches m&#xE9;senchymateuses (HBM-MSC) et de susciter la formation osseuse in vivo. Vecteurs consistait soit de type ad&#xE9;novirus norme 5 (Ad5) ou un type de vecteur ad&#xE9;novirus 5 chim&#xE9;rique qui contient un vecteur ad&#xE9;novirus de type 35 de fibres (Ad5F35), qui a &#xE9;t&#xE9; r&#xE9;cemment d&#xE9;montr&#xE9; de donner un tropisme cellulaire diff&#xE9;rent, et une compl&#xE8;te ADNc codant morphog&#xE9;n&#xE9;tique osseuse humaine 2 (BMP2). Des &#xE9;tudes ont &#xE9;galement &#xE9;t&#xE9; men&#xE9;es pour comparer l&#x26;#39;efficacit&#xE9; de la transduction de ces vecteurs &#xE0; l&#x26;#39;aide renforc&#xE9;e prot&#xE9;ine fluorescente verte (GFP). HBM-MSC transduites avec Ad5F35 vecteurs des niveaux plus &#xE9;lev&#xE9;s de l&#x26;#39;expression du transg&#xE8;ne que celles transduites avec vecteurs Ad5. Les r&#xE9;sultats d&#xE9;montrent &#xE9;galement que HBM-MSC n&#x26;#39;ont pas le r&#xE9;cepteur coxsackie-ad&#xE9;novirus (CAR), qui est responsable de cellulaire d&#x26;#39;adsorption de l&#x26;#39;Ad5. Par cons&#xE9;quent, les donn&#xE9;es sugg&#xE8;rent que le virus Ad5 adsorption HBM-MSC est inefficace. Ad5BMP2 ou Ad5F35BMP2 transduites HBM-MSC ont &#xE9;galement &#xE9;t&#xE9; compar&#xE9;s dans un os in vivo essai de formation h&#xE9;t&#xE9;rotopique. Osseuse min&#xE9;ralis&#xE9;e a &#xE9;t&#xE9; identifi&#xE9; radiologiquement que dans le muscle qui a re&#xE7;u le Ad5F35BMP2 transduites HBM-MSC. En r&#xE9;sum&#xE9;, Ad5F35BMP2 peut transduire efficacement HBM-MSC conduisant &#xE0; la formation osseuse accrue in vivo.

Utilisation d&#x26;#39;un vecteur ad&#xE9;novirus chim&#xE9;rique Am&#xE9;liore BMP2 la production et la formation osseuse

Verwendung eines chim&#xE4;ren Adenovirus-Vektor erh&#xF6;ht BMP2 Produktion und Knochenbildung.

Vettori adenovirali ricombinante hanno il potenziale per il trattamento di una variet&agrave; di difetti muscolo-scheletriche e tali sistemi di terapia genica sono stati un fuoco recente di ricerca in chirurgia ortopedica. Negli studi riportati qui, due vettori diversi adenovirus sono stati confrontati per la loro capacit&agrave; di trasdurre umane del midollo osseo cellule staminali mesenchimali (MSCs-hBM) e provocare la formazione di osso in vivo. Vettori sia di standard ha consistito dell&#39;adenovirus tipo 5 (Ad5) vettoriale o un vettore di tipo 5 adenovirus chimerico che contiene un adenovirus 35 fibra (Ad5F35), che &egrave; stato recentemente dimostrato di conferire un diverso trofismo cellulare, e un completo cDNA che codifica umana bone morphogenetic 2 (BMP2). Gli studi sono stati condotti anche per confrontare l&#39;efficienza di trasduzione di questi vettori utilizzando una maggiore proteina fluorescente verde (GFP). hBM-MSCs transduced con Ad5F35 vettori avevano livelli pi&ugrave; elevati di espressione del transgene rispetto quelli transduced con vettori Ad5. I risultati dimostrano anche che hBM-MSCs manca il recettore dell&#39;adenovirus coxsackie (CAR), che &egrave; responsabile per cellulare adsorbimento dell&#39;Ad5. Pertanto, i dati suggeriscono che l&#39;adsorbimento virus Ad5 a hBM-MSCs &egrave; inefficiente. Ad5BMP2 - o Ad5F35BMP2-transduced hBM-MSCs sono stati confrontati anche in un saggio di formazione di osso eterotopico in vivo. Osso mineralizzato radiologicamente &egrave; stato identificato solo nel muscolo che ha ricevuto il Ad5F35BMP2 transduced hBM-MSCs. In sintesi, Ad5F35BMP2 efficientemente possibile trasdurre hBM-MSCs che portano alla formazione ossea avanzata in vivo.

Uso di un vettore chimerico adenovirus migliora BMP2 formazione produzione e osso.

&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x6574;&#x5F62;&#x5916;&#x79D1;&#x624B;&#x8853;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x7126;&#x70B9;&#x306F;&#x3001;&#x7B4B;&#x9AA8;&#x683C;&#x7CFB;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x3084;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x6CBB;&#x7642;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x306E;&#x3055;&#x307E;&#x3056;&#x307E;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x5831;&#x544A;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x4E8C;&#x3064;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x9593;&#x8449;&#x7CFB;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;HBM-MSCS&#xFF09;&#x3092;&#x4F1D;&#x9054;&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vivo&#x3067;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x6A19;&#x6E96;&#x306E;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;5&#x578B;&#xFF08;Ad5&#xFF09;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;35&#x6700;&#x8FD1;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x6307;&#x5411;&#x6027;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x7E4A;&#x7DAD;&#xFF08;Ad5F35&#xFF09;&#x3068;&#x3001;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;cDNA&#x3092;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30AD;&#x30E1;&#x30E9;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;5&#x578B;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x69CB;&#x6210;2&#xFF08;BMP2&#xFF09;&#x3002;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7DD1;&#x8272;&#x86CD;&#x5149;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;GFP&#xFF09;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x5C0E;&#x5165;&#x52B9;&#x7387;&#x3092;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x884C;&#x308F;&#x308C;&#x305F;&#x3002; HBM-MSC&#x306F;&#x3001;Ad5&#x306E;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x3067;&#x5F62;&#x8CEA;&#x5C0E;&#x5165;&#x3057;&#x305F;&#x3082;&#x306E;&#x3088;&#x308A;&#x5C0E;&#x5165;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x305F;Ad5F35&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x3067;&#x5F62;&#x8CEA;&#x5C0E;&#x5165;&#x3002;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;HBM-MSC&#x306F;&#x3001;Ad5&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5438;&#x7740;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x8CAC;&#x4EFB;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x30B3;&#x30AF;&#x30B5;&#x30C3;&#x30AD;&#x30FC;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#xFF08;CAR&#xFF09;&#x3001;&#x6B20;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x304C;HBM-MSC&#x306B;Ad5&#x306E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x5438;&#x7740;&#x304C;&#x975E;&#x52B9;&#x7387;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; Ad5BMP2&#x307E;&#x305F;&#x306F;HBM-MSC&#x306F;Ad5F35BMP2&#x5F62;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x7570;&#x6240;&#x6027;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x3067;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x77F3;&#x7070;&#x5316;&#x3057;&#x305F;&#x9AA8;&#x306F;&#x3001;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x5B66;&#x7684;&#x306B;&#x306E;&#x307F;HBM-MSC&#x306E;&#x5C0E;&#x5165;Ad5F35BMP2&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x305F;&#x7B4B;&#x8089;&#x306B;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x8981;&#x7D04;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3001;Ad5F35BMP2&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306B;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x3067;&#x306E;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;HBM-MSC&#x3092;&#x4F1D;&#x9054;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30AD;&#x30E1;&#x30E9;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x4F7F;&#x7528;&#x306F;&#x3001;BMP2&#x751F;&#x7523;&#x3068;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;

&#xC7AC;&#xC870;&#xD569; adenoviral &#xBCA1;&#xD130; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xADFC; &#xACE8;&#xACA9; &#xACC4; &#xACB0;&#xD568;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC73C;&#xB85C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xC788;&#xACE0; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xC815;&#xD615; &#xC678;&#xACFC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD5C;&#xADFC; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xCD08;&#xC810; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5F0;&#xAD6C; &#xBCF4;&#xACE0; &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; &#xC11C;&#xB85C; &#xB2E4;&#xB978; &#xC544; &#xB370; &#xB178; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xBCA1;&#xD130; transduce &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xACE8; &#xC218; &#xC911;&#xAC04; &#xC5FD; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; (MSCs hBM) &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xACE8; &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xB2A5;&#xB825;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBE44;&#xAD50; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xB2E4;. &#xBCA1;&#xD130; &#xAD6C;&#xC131; &#xD45C;&#xC900; &#xC911; &#xC544; &#xB370; &#xB178; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC785;&#xB825; 5 (Ad5) &#xBCA1;&#xD130; &#xB610;&#xB294; &#xC544; &#xB370; &#xB178; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; chimeric &#xC544; &#xB370; &#xB178; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; type 5 &#xBCA1;&#xD130; &#xC785;&#xB825; 35 &#xC12C;&#xC720; (Ad5F35)&#xB294; &#xCD5C;&#xADFC; &#xB2E4;&#xB978; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; tropism&#xC744; &#xC218; &#xC5EC; &#xC99D;&#xBA85; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xD55C; &#xC778;&#xCF54;&#xB529; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC644;&#xC804; &#xD55C; cDNA &#xBF08; &#xC804;&#xCCB4;&#xC801; 2 (BMP2). &#xC5F0;&#xAD6C; &#xB610;&#xD55C; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xB179;&#xC0C9; &#xD615;&#xAD11; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (GFP)&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBCA1;&#xD130;&#xC758; &#xBCC0;&#xD658; &#xD6A8;&#xC728;&#xC131; &#xBE44;&#xAD50;&#xB97C; &#xC2E4;&#xC2DC; &#xD588;&#xB2E4;. hBM-MSCs Ad5F35 &#xBCA1;&#xD130;&#xC640; &#xBD88;&#xB9AC;&#xACE0; &#xBD88;&#xB9AC;&#xACE0; Ad5 &#xBCA1;&#xD130;&#xC640; &#xADF8; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xB354; &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC758; transgene &#xC2DD; &#xD588;&#xB2E4;. &#xACB0;&#xACFC; &#xB610;&#xD55C; hBM MSCs &#xCF55; &#xC0AC;&#xD0A4; &#xC544; &#xB370; &#xB178; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (&#xC790;&#xB3D9;&#xCC28;) ad5&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xD761;&#xCC29;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784;&#xC774; &#xBD80;&#xC871;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; Ad5 &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xD761;&#xCC29; hBM Mscs&#xB97C; &#xBE44;&#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Ad5BMP2 &#xB610;&#xB294; Ad5F35BMP2 &#xBD88;&#xB9AC;&#xACE0; hBM MSCs &#xB610;&#xD55C; in vivo heterotopic &#xBF08; &#xD615;&#xC131; &#xBD84;&#xC11D; &#xACB0;&#xACFC;&#xC5D0; &#xBE44;&#xAD50; &#xD588;&#xB2E4;. Mineralized &#xBF08; radiologically Ad5F35BMP2 &#xBD88;&#xB9AC;&#xACE0; hBM Mscs&#xB97C; &#xBC1B;&#xC740; &#xADFC;&#xC721;&#xC5D0;&#xB9CC; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC694;&#xC57D; &#xD558;&#xC790;&#xBA74;, ad5f35bmp2&#xB294; hBM MSCs &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xACE8; &#xD615;&#xC131; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0; &#xC120;&#xB3C4; transduce &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Chimeric &#xC544; &#xB370; &#xB178; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xBCA1;&#xD130;&#xC758; &#xC0AC;&#xC6A9; BMP2 &#xC0DD;&#xC0B0;&#xACFC; &#xACE8; &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Recombinantes vectores adenovirales tienen potencial para el tratamiento de una variedad de defectos musculoesquel&#xE9;ticos y tales sistemas de terapia g&#xE9;nica han sido un foco de investigaci&#xF3;n reciente en cirug&#xED;a ortop&#xE9;dica. En los estudios aqu&#xED; presentados, dos vectores de adenovirus diferentes han sido comparados por su capacidad para transducir c&#xE9;lulas humanas de m&#xE9;dula &#xF3;sea mesenquimales (HBM-MSC) y provocan la formaci&#xF3;n de hueso in vivo. Vectores consist&#xED;a cualquiera de adenovirus tipo est&#xE1;ndar 5 (Ad5) vector o un tipo quim&#xE9;rico adenovirus 5 vector que contiene un adenovirus tipo 35 de la fibra (Ad5F35), que se ha demostrado recientemente para otorgar un tropismo celular diferente, y un cDNA completo que codifica morfogen&#xE9;tica &#xF3;sea humana 2 (BMP2). Los estudios se llevaron a cabo tambi&#xE9;n para comparar la eficiencia de transducci&#xF3;n de estos vectores con el aumento de prote&#xED;na verde fluorescente (GFP). HBM-MSC transducidas con vectores Ad5F35 ten&#xED;an mayores niveles de expresi&#xF3;n de los transgenes que las transducidas con vectores Ad5. Los resultados tambi&#xE9;n demuestran que HBM-MSC carecer del receptor coxsackie-adenovirus (CAR), que es responsable de adsorci&#xF3;n celular de Ad5. Por lo tanto, los datos sugieren que la adsorci&#xF3;n del virus a Ad5 HBM-MSC es ineficiente. Ad5BMP2 o Ad5F35BMP2 transducidas HBM-MSC tambi&#xE9;n se compararon en un ensayo in vivo la formaci&#xF3;n de hueso heterot&#xF3;pico. Hueso mineralizado fue identificado radiol&#xF3;gicamente s&#xF3;lo en el m&#xFA;sculo que recibi&#xF3; el Ad5F35BMP2 transducidas HBM-MSC. En resumen, Ad5F35BMP2 de manera eficiente puede transducir HBM-MSC que conduce a una mayor formaci&#xF3;n de hueso in vivo.

El uso de un vector de adenovirus quim&#xE9;rico Mejora BMP2 Producci&#xF3;n y formaci&#xF3;n de hueso

&#x521B;&#x4F24;&#x6027;&#x8111;&#x635F;&#x4F24; (TBI) &#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5EF6;&#x8FDF;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x8D64;&#x5B57;&#xFF0C;&#x539F;&#x5219;&#x4E0A;&#x662F;&#x53EF;&#x4EE5;&#x9632;&#x6B62;&#x7684;&#x53CA;&#x65F6;&#x5E72;&#x9884;&#x4E0E;&#x6CBB;&#x7597;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x9002;&#x5F53;&#x8F7D;&#x4F53;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x79FB;&#x5230;&#x4E0E; TBI &#x5927;&#x8111;&#x4ECD;&#x7136;&#x5FC5;&#x987B;&#x5236;&#x8BA2;&#x3002;&#x7B2C;&#x4E00;&#x4EE3;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2; &#xFF08;fgAd&#xFF09; &#x662F;&#x901A;&#x5E38;&#x4E0E;&#x708E;&#x75C7;&#x548C;&#x6709;&#x6BD2;&#x5F71;&#x54CD;&#x65F6;&#x63A5;&#x79CD;&#x5230;&#x5927;&#x8111;&#xFF0C;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x79FB;&#x5230;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7684;&#x9AD8;&#x6548;&#x7387;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#x4F5C;&#x8005;&#x4EEC;&#x8BD5;&#x56FE;&#x786E;&#x5B9A;&#x662F;&#x5426;&#x53EF;&#x4EE5;&#x4F7F;&#x7528; helper &#x4F9D;&#x8D56;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2; (hdAd) &#x635F;&#x4F24;&#x7684;&#x5927;&#x9F20;&#x5927;&#x8111;&#x4E2D;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x4F4E;&#x514D;&#x75AB;&#x539F;&#x6027;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x79FB;&#x534F;&#x8BAE;&#xFF0C;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x578B;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x4F7F;&#x7528;&#x5B8C;&#x5168;&#x5220;&#x9664;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7F16;&#x7801;&#x5E8F;&#x5217;&#x7684;&#x6784;&#x9020;&#x3002;&#x5176;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x4ECE;&#x63A5;&#x79CD; intrahippocampally hdAd &#x4FDD;&#x6301;&#x81F3;&#x5C11; 2 &#x4E2A;&#x6708;&#x540E;&#x5168;&#x8EAB;&#xFF0C;&#x4E0E; fgAd &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x6301;&#x7EED;&#x65F6;&#x95F4;&#x77ED;&#x5F97;&#x591A;&#x3002;&#x4EC5;&#x6709;&#x6700;&#x5C11;&#x5206;&#x6CCC;&#x708E;&#x6027; IL 1beta &#x548C;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;-&alpha; hdAd &#x63A5;&#x79CD;&#x540E;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;hdAd &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x662F;&#x5173;&#x8054;&#x8F83;&#x5C11;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x3001; &#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4E0E;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6D78;&#x6DA6;&#x6BD4; fgAd &#x63A5;&#x79CD;&#x5927;&#x8111;&#x4E2D;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x7684;&#x3002;HdAd &#x63A5;&#x79CD;&#x76F8;&#x6BD4; PBS &#x6CE8;&#x5C04;&#x540E;&#x6CA1;&#x6709;&#x989D;&#x5916;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x635F;&#x5931;&#x3002;HdAd &#x8111;&#x63A5;&#x79CD;&#x540E;&#x8840;&#x6E05;&#x4E2D;&#x53D1;&#x73B0;&#x4E86;&#x6297;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x548C;&#x4E2D;&#x548C;&#x6297;&#x4F53;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x5E76;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x5F71;&#x54CD;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; hdAd &#x662F;&#x5C11;&#x6BD4;&#x5E38;&#x89C4;&#x7684;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8F7D;&#x4F53;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x539F;&#x6027;&#x5A92;&#x4ECB;&#x548C;&#x63D0;&#x4F9B;&#x6539;&#x5584;&#x957F;&#x671F;&#x6CBB;&#x7597;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x79FB;&#x5230;&#x635F;&#x4F24;&#x5927;&#x8111;&#x7684;&#x8F66;&#x8F86;&#x3002;

&#x51CF;&#x5C11;&#x4F9D;&#x8D56; helper &#x7684;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8F7D;&#x4F53;&#x5728;&#x635F;&#x4F24;&#x7684;&#x5927;&#x9F20;&#x8111;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x63A5;&#x79CD;&#x7684;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;

Traumatic brain injury (TBI) causes delayed neuronal deficits that in principle could be prevented by timely intervention with therapeutic genes. However, appropriate vectors for gene transfer to the brain with TBI remain to be developed. First-generation adenoviruses (fgAd) are usually associated with inflammatory and toxic effects when inoculated into brains, despite their high efficiency of gene transfer to these tissues. In this study the authors attempted to determine whether a less immunogenic gene-transfer protocol can be established in the traumatically injured rat brain using helper-dependent adenoviruses (hdAd), a novel adenoviral construct with full deletion of viral coding sequences. Their results show that transgene expression from intrahippocampally inoculated hdAd is maintained for at least 2 months after TBI, in contrast to the much shorter duration of fgAd-mediated gene expression. There was only minimal secretion of proinflammatory IL-1beta and TNF-alpha after inoculation of hdAd. Furthermore, the hdAd-mediated gene expression was associated with less microglial proliferation, astrocytic activation, and macrophage infiltration than observed in fgAd-inoculated brains. There was no additional tissue loss after hdAd inoculation compared with PBS injection. Although both anti-adenoviral and neutralizing antibodies were found in serum after brain inoculation of hdAd, they did not appear to affect transgene expression. The results suggest that hdAd are less immunogenic vectors than conventional adenoviral vectors, and offer improved vehicles for long-term therapeutic transgene transfer to traumatically injured brains.

Reduced inflammatory reactions to the inoculation of helper-dependent adenoviral vectors in traumatically injured rat brain.

Une l&#xE9;sion c&#xE9;r&#xE9;brale traumatique (LCT) provoque un retard d&#xE9;ficits neuronaux qui, en principe, auraient pu &#xEA;tre &#xE9;vit&#xE9;s par une intervention opportune avec des g&#xE8;nes th&#xE9;rapeutiques. Cependant, les vecteurs appropri&#xE9;s pour le transfert de g&#xE8;nes dans le cerveau avec un TBI restent &#xE0; d&#xE9;velopper. De premi&#xE8;re g&#xE9;n&#xE9;ration (ad&#xE9;novirus fgAd) sont g&#xE9;n&#xE9;ralement associ&#xE9;s &#xE0; des effets inflammatoires et toxiques lorsqu&#x26;#39;il est inocul&#xE9; dans le cerveau, en d&#xE9;pit de leur grande efficacit&#xE9; de transfert de g&#xE8;nes &#xE0; ces tissus. Dans cette &#xE9;tude, les auteurs ont tent&#xE9; de d&#xE9;terminer si un moins immunog&#xE8;ne transfert g&#xE9;nique protocole peut &#xEA;tre mis en place dans le cerveau de rat en utilisant traumatique bless&#xE9;s helper-d&#xE9;pendants ad&#xE9;novirus (hdAd), une construction nouvelle ad&#xE9;noviral avec la suppression compl&#xE8;te de s&#xE9;quences codantes virales. Leurs r&#xE9;sultats montrent que l&#x26;#39;expression du transg&#xE8;ne &#xE0; partir hdAd intrahippocampally inocul&#xE9; est maintenue pendant au moins 2 mois apr&#xE8;s TBI, contrairement &#xE0; la dur&#xE9;e beaucoup plus courte de l&#x26;#39;expression g&#xE9;nique &#xE0; m&#xE9;diation fgAd. Il y avait seulement la s&#xE9;cr&#xE9;tion minimale de pro-inflammatoire IL-1beta et le TNF-alpha apr&#xE8;s l&#x26;#39;inoculation du hdAd. En outre, l&#x26;#39;expression du g&#xE8;ne hdAd m&#xE9;diation a &#xE9;t&#xE9; associ&#xE9;e &#xE0; la prolif&#xE9;ration microgliale moins, activation astrocytaire, et l&#x26;#39;infiltration des macrophages &#xE0; celui observ&#xE9; dans le cerveau fgAd-inocul&#xE9;es. Il n&#x26;#39;y avait pas la perte de tissu suppl&#xE9;mentaire apr&#xE8;s l&#x26;#39;inoculation hdAd rapport avec l&#x26;#39;injection de PBS. Bien que les deux anticorps anti-ad&#xE9;noviraux et de neutralisation ont &#xE9;t&#xE9; trouv&#xE9;s dans le s&#xE9;rum apr&#xE8;s l&#x26;#39;inoculation du cerveau de hdAd, ils ne semblent pas affecter l&#x26;#39;expression du transg&#xE8;ne. Les r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent que hdAd sont des vecteurs moins immunog&#xE8;ne que conventionnelles vecteurs ad&#xE9;noviraux, et offrent l&#x26;#39;am&#xE9;lioration des v&#xE9;hicules &#xE0; long terme de transfert du transg&#xE8;ne th&#xE9;rapeutique pour le cerveau traumatisante bless&#xE9;s.

R&#xE9;duction des r&#xE9;actions inflammatoires &#xE0; l&#x26;#39;inoculation de l&#x26;#39;aide de vecteurs ad&#xE9;noviraux d&#xE9;pendants dans le cerveau de rat bless&#xE9; traumatique

Statt inflammatorische Reaktionen auf die Impfung von helfer-abh&#xE4;ngigen Adenovirus-Vektoren in traumatisch verletzt Rattenhirn.

Ferita traumatica del cervello (TBI) provoca deficit neuronale ritardata che in linea di principio potrebbero essere prevenute da un intervento tempestivo con geni terapeutici. Appropriati vettori per il trasferimento del gene per il cervello con TBI rimangono tuttavia per essere sviluppato. Prima generazione adenovirus (fgAd) sono di solito associati con gli effetti infiammatori e tossici quando inoculato nel cervello, nonostante la loro elevata efficienza di trasferimento del gene di questi tessuti. In questo studio gli autori hanno tentarono di determinare se &egrave; possibile stabilire un protocollo di trasferimento di geni meno immunogenico nel cervello del ratto traumaticamente ferito utilizzando helper-dependent adenovirus (hdAd), un romanzo adenovirale costruire con eliminazione completa delle sequenze codificanti virale. I risultati mostrano che espressione del transgene da hdAd intrahippocampally inoculato viene mantenuta per almeno 2 mesi dopo il trauma cranico, in contrasto con la durata molto pi&ugrave; breve dell&#39;espressione genica mediata da fgAd. C&#39;era solo minima secrezione di proinfiammatorie IL-1beta e TNF-alfa dopo l&#39;inoculazione di hdAd. Inoltre, l&#39;espressione hdAd-mediata del gene &egrave; stato associato con meno proliferazione microglia, attivazione astrocitari e infiltrazione dei macrofagi che osservate nel cervello fgAd inoculate. Non c&#39;era nessuna perdita di tessuto supplementare dopo l&#39;inoculazione hdAd confrontato con iniezione di PBS. Anche se gli anticorpi anti-adenovirali e neutralizzanti sono stati trovati nel siero dopo l&#39;inoculazione del cervello di hdAd, essi non sembrano influenzare l&#39;espressione del transgene. I risultati suggeriscono che hdAd sono meno immunogenici vettori di vettori adenovirali convenzionali, e offerta migliorata veicoli per il trasferimento di transgene terapeutico a lungo termine al cervello traumaticamente ferito.

Reazioni infiammatorie ridotte per l&#39;inoculazione dei vettori adenovirali helper-dependent nel cervello del ratto traumaticamente ferito.

&#x5916;&#x50B7;&#x6027;&#x8133;&#x640D;&#x50B7;&#xFF08;TBI&#xFF09;&#x539F;&#x5247;&#x7684;&#x306B;&#x6CBB;&#x7642;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x30BF;&#x30A4;&#x30E0;&#x30EA;&#x30FC;&#x306A;&#x4ECB;&#x5165;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x4E88;&#x9632;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x9045;&#x5EF6;&#x795E;&#x7D4C;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;TBI&#x3068;&#x8133;&#x3078;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5C0E;&#x5165;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x304C;&#x958B;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3002;&#x7B2C;&#x4E00;&#x4E16;&#x4EE3;&#x306E;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#xFF08;fgAd&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x901A;&#x5E38;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x3078;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5C0E;&#x5165;&#x52B9;&#x7387;&#x304C;&#x9AD8;&#x3044;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x8133;&#x5185;&#x306B;&#x63A5;&#x7A2E;&#x3057;&#x3001;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6BD2;&#x6027;&#x4F5C;&#x7528;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x8457;&#x8005;&#x3089;&#x306F;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x539F;&#x6027;&#x304C;&#x4F4E;&#x3044;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x8EE2;&#x9001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C8;&#x30B3;&#x30EB;&#x306F;&#x30D8;&#x30EB;&#x30D1;&#x30FC;&#x4F9D;&#x5B58;&#x578B;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#xFF08;hdAd&#xFF09;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x914D;&#x5217;&#x306E;&#x5B8C;&#x5168;&#x306A;&#x6B20;&#x5931;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x898F;&#x306A;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30B3;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C8;&#x30E9;&#x30AF;&#x30C8;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;traumatically&#x8CA0;&#x50B7;&#x3057;&#x305F;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x8133;&#x5185;&#x3067;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x5224;&#x65AD;&#x3057;&#x3088;&#x3046;&#x3068;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;intrahippocampally&#x63A5;&#x7A2E;hdAd&#x304B;&#x3089;&#x5C0E;&#x5165;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;fgAd&#x5A92;&#x4ECB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x77ED;&#x3044;&#x671F;&#x9593;&#x3068;&#x306F;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;TBI&#x5F8C;&#x3001;&#x5C11;&#x306A;&#x304F;&#x3068;&#x3082;2&#x30F6;&#x6708;&#x9593;&#x7DAD;&#x6301;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; hdAd&#x306E;&#x63A5;&#x7A2E;&#x5F8C;&#x306E;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;IL-1&#x3B2;&#x304A;&#x3088;&#x3073;TNF-&#x3B1;&#x306E;&#x6700;&#x5C0F;&#x9650;&#x306E;&#x5206;&#x6CCC;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;hdAd&#x5A92;&#x4ECB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;fgAd&#x3092;&#x63A5;&#x7A2E;&#x3057;&#x305F;&#x8133;&#x3067;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x5C11;&#x306A;&#x3044;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3001;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3001;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x6D78;&#x6F64;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002; PBS&#x6CE8;&#x5165;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;hdAd&#x63A5;&#x7A2E;&#x5F8C;&#x306F;&#x3001;&#x8FFD;&#x52A0;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x6297;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x4E2D;&#x548C;&#x6297;&#x4F53;&#x304C;hdAd&#x306E;&#x8133;&#x306E;&#x63A5;&#x7A2E;&#x5F8C;&#x306E;&#x8840;&#x6E05;&#x3067;&#x691C;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306F;&#x5C0E;&#x5165;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x200B;&#x200B;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;hdAd&#x306F;&#x3001;&#x5F93;&#x6765;&#x306E;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x514D;&#x75AB;&#x539F;&#x6027;&#x304C;&#x4F4E;&#x3044;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3001;&#x3068;traumatically&#x8CA0;&#x50B7;&#x3057;&#x305F;&#x8133;&#x3078;&#x306E;&#x9577;&#x671F;&#x7684;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x5C0E;&#x5165;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6539;&#x826F;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x8ECA;&#x4E21;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Traumatically&#x8CA0;&#x50B7;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x8133;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30D8;&#x30EB;&#x30D1;&#x30FC;&#x4F9D;&#x5B58;&#x578B;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x63A5;&#x7A2E;&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5FDC;

&#xC678;&#xC0C1; &#xC131; &#xB1CC; &#xBD80;&#xC0C1; (TBI)&#xB294; &#xC6D0;&#xCE59;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC640; &#xC2DC;&#xC758; &#xC801;&#xC808; &#xD55C; &#xAC1C;&#xC785;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB9C9;&#xD790; &#xC218; &#xC9C0;&#xC5F0;&#xB41C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC801;&#xC790; &#xBC1C;&#xC0DD;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, TBI&#xC640; &#xB1CC;&#xB97C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC774;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC801;&#xC808; &#xD55C; &#xBCA1;&#xD130; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC720;&#xC9C0;. 1 &#xC138;&#xB300; adenoviruses (fgAd)&#xB294; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC774;&#xB3D9;&#xC758; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xD6A8;&#xC728;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xBA38;&#xB9AC; &#xC18D;&#xC5D0; &#xC8FC;&#xC0AC; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; &#xBC0F; &#xB3C5;&#xC131; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC640; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC800;&#xC790; &#xB3C4;&#xC6B0;&#xBBF8; &#xC885;&#xC18D; adenoviruses (hdAd)&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; traumatically &#xBD80;&#xC0C1;&#xB41C; &#xC950; &#xB1CC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB35C; immunogenic &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC804;&#xC1A1; &#xD504;&#xB85C;&#xD1A0;&#xCF5C;&#xC744; &#xC124;&#xC815;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294;&#xC9C0; &#xD655;&#xC778; &#xD558;&#xB824;&#xACE0;&#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C;&#xB294; &#xC18C;&#xC124; adenoviral &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xCF54;&#xB529; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4;&#xC758; &#xC804;&#xCCB4; &#xC0AD;&#xC81C;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC131; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xBCF4;&#xC5EC; transgene &#xC2DD; intrahippocampally &#xC8FC;&#xC0AC; Hdad&#xC5D0;&#xC11C; fgAd &#xC911;&#xC7AC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC758; &#xD6E8;&#xC52C; &#xC9E7;&#xC740; &#xAE30;&#xAC04; &#xB2EC;&#xB9AC; TBI, &#xD6C4; &#xCD5C;&#xC18C; 2 &#xAC1C;&#xC6D4; &#xB3D9;&#xC548; &#xC720;&#xC9C0; &#xAD00;&#xB9AC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9CC; Hdad&#xC758; &#xC811;&#xC885; &#xD6C4; proinflammatory IL 1beta &#xBC0F; TNF-&#xC54C;&#xD30C;&#xC758; &#xCD5C;&#xC18C;&#xD55C;&#xC758; &#xBD84; &#xBE44;&#xB294;. &#xB610;&#xD55C;, hdAd &#xC911;&#xC7AC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604; microglial &#xD655;&#xC0B0;, astrocytic &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; macrophage &#xCE68;&#xD22C; fgAd &#xC8FC;&#xC0AC; &#xB450;&#xB1CC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB41C; &#xAC83; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xC801;&#xC740;&#xC640; &#xC5F0;&#xAD00; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. PBS &#xC8FC;&#xC785;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; hdAd &#xC811;&#xC885; &#xD6C4; &#xCD94;&#xAC00; &#xC870;&#xC9C1; &#xC190;&#xC2E4;&#xC774; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC548;&#xD2F0; adenoviral &#xBC0F; &#xC911;&#xD654; &#xD56D; &#xCCB4;&#xB294; Hdad&#xC758; &#xB1CC; &#xC811;&#xC885; &#xD6C4; &#xD608; &#xCCAD;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB410;&#xB2E4;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; transgene &#xC2DD;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xACB0;&#xACFC; Hdad&#xB294; &#xAE30;&#xC874;&#xC758; adenoviral &#xBCA1;&#xD130; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xC801;&#xC740; immunogenic &#xBCA1;&#xD130; &#xC81C;&#xACF5; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xCC28;&#xB7C9; traumatically &#xBD80;&#xC0C1;&#xB41C; &#xB450;&#xB1CC;&#xC5D0; &#xC7A5;&#xAE30;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC; transgene &#xC804;&#xC1A1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Traumatically &#xBD80;&#xC0C1;&#xB41C; &#xC950; &#xB1CC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3C4;&#xC6B0;&#xBBF8; &#xC885;&#xC18D; adenoviral &#xBCA1;&#xD130;&#xC758; &#xC811;&#xC885;&#xC5D0; &#xC5FC;&#xC99D; &#xBC18;&#xC751;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C;.

La lesi&#xF3;n cerebral traum&#xE1;tica (TBI) provoca con el tiempo los d&#xE9;ficits neuronales que, en principio, podr&#xED;an haberse evitado con una intervenci&#xF3;n oportuna con los genes terap&#xE9;uticos. Sin embargo, los vectores adecuados para la transferencia de genes al cerebro con lesi&#xF3;n cerebral traum&#xE1;tica que habr&#xE1; que desarrollar. La primera generaci&#xF3;n de adenovirus (fgAd) generalmente est&#xE1;n asociados con efectos inflamatorios y t&#xF3;xicos cuando se inocula en el cerebro, a pesar de su alta eficiencia de transferencia de genes a estos tejidos. En este estudio, los autores trataron de determinar si un gen menos inmunog&#xE9;nica-protocolo de transferencia se puede establecer en el cerebro de la rata lesionado traum&#xE1;ticamente con dependientes de helper-adenovirus (HDAD), una construcci&#xF3;n de la novela de adenovirus con la eliminaci&#xF3;n completa de las secuencias de codificaci&#xF3;n virales. Sus resultados muestran que la expresi&#xF3;n del transg&#xE9;n de HDAD intrahippocampally inoculado se mantiene durante al menos 2 meses despu&#xE9;s de TBI, en contraste con la duraci&#xF3;n mucho m&#xE1;s corta de la expresi&#xF3;n g&#xE9;nica mediada por fgAd. No era s&#xF3;lo la secreci&#xF3;n m&#xED;nima de proinflamatorias IL-1&#xDF; y TNF-alfa despu&#xE9;s de la inoculaci&#xF3;n de la HDAD. Por otra parte, la expresi&#xF3;n de genes mediada por HDAD se asoci&#xF3; con menos proliferaci&#xF3;n microglial, la activaci&#xF3;n de astrocitos y la infiltraci&#xF3;n de macr&#xF3;fagos que la observada en los cerebros de fgAd-inoculadas. No hubo p&#xE9;rdida de tejido adicional despu&#xE9;s de la inoculaci&#xF3;n HDAD en comparaci&#xF3;n con la inyecci&#xF3;n de PBS. Aunque ambos anticuerpos anti-adenovirales y neutralizante se encuentra en el suero despu&#xE9;s de la inoculaci&#xF3;n de cerebro HDAD, no parece afectar a la expresi&#xF3;n del transg&#xE9;n. Los resultados sugieren que HDAD son vectores menos inmunog&#xE9;nicos que los convencionales de vectores adenovirales, y ofrecen la mejora de los veh&#xED;culos a largo plazo la transferencia de transgenes terap&#xE9;uticos para el cerebro lesionado.

Reduce las reacciones inflamatorias de la inoculaci&#xF3;n de ayudante de dependiente de vectores adenovirales en cerebro de rata lesionado traum&#xE1;ticamente

EBV &#x7F16;&#x7801;&#x6F5C;&#x4F0F;&#x819C;&#x86CB;&#x767D; (LMP1 &#x548C;&#x80BD; 2) EBV &#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x5404;&#x79CD;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x4E2D;&#x8868;&#x73B0;&#x7684;&#x5DF2;&#x88AB;&#x63D0;&#x8BAE;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#xFF0C;&#x57FA;&#x4E8E; CTL &#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;LMP &#x7279;&#x5B9A; CTL &#x7684;&#x524D;&#x4F53;&#x9891;&#x7387;&#x662F;&#x666E;&#x904D;&#x8F83;&#x4F4E;&#xFF0C;&#x5E76;&#x57FA;&#x4E8E;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6297;&#x539F;&#x514D;&#x75AB;&#x6CBB;&#x7597;&#x5F80;&#x5F80;&#x53D7;&#x5230;&#x5DEE;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x539F;&#x6027;&#x548C;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x5A01;&#x80C1;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x5176;&#x7624;&#x7684;&#x6F5C;&#x529B;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5236;&#x5B9A;&#x4E86;&#x5C06;&#x7F16;&#x7801;&#x591A;&#x4E2A; HLA &#x7C7B;-&#x9650;&#x5236; CTL &#x8868;&#x4F4D;&#x6765;&#x81EA; LMP1 &#x548C;&#x80BD; 2 polyepitope &#x4F5C;&#x4E3A;&#x590D;&#x5236;&#x65E0;&#x80FD;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x75AB;&#x82D7;&#x3002;&#x6B64; polyepitope &#x75AB;&#x82D7;&#x514D;&#x75AB;&#x4E00;&#x8D2F;&#x751F;&#x6210;&#x5F3A; LMP &#x7279;&#x5B9A; CTL &#x53CD;&#x5E94;&#x7684; HLA A2/K(b) &#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x53EF;&#x901A;&#x8FC7;&#x6269;&#x589E;&#x4E24;&#x8005;&#x5F88;&#x5BB9;&#x6613;&#x68C0;&#x6D4B;&#x5230;&#x548C;&#x4F53;&#x5185; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x68C0;&#x6D4B;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x4EBA;&#x5BF9; LMP &#x6297;&#x539F;&#x7684; CTL &#x53CD;&#x5E94;&#x53EF;&#x4EE5;&#x8FC5;&#x901F;&#x6269;&#x5927;&#x540E;&#x8FD9;&#x4E00;&#x91CD;&#x7EC4; polyepitope &#x77E2;&#x91CF;&#x4E0E;&#x523A;&#x6FC0;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6269;&#x5C55;&#x81EA;&#x4F53;&#x9776;&#x7EC6;&#x80DE; LMP1 &#x548C; &#xFF08;&#x6216;&#xFF09; &#x80BD; 2 CTL &#x6297;&#x539F;&#x81F4;&#x654F; T &#x663E;&#x793A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x5F3A;&#x7684;&#x6EB6;&#x89E3;&#x3002;&#x66F4;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x8FD8;&#x6210;&#x529F;&#x5730;&#x7528;&#x8FD9;&#x79CD;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x75AB;&#x82D7;&#x6765;&#x626D;&#x8F6C; LMP1 &#x8868;&#x793A;&#x80BF;&#x7624;&#x7684; HLA A2/K(b) &#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x4EA7;&#x7269;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x8BC1;&#x660E;&#x590D;&#x5236;&#x65E0;&#x80FD;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2; polyepitope &#x75AB;&#x82D7;&#x662F;&#x901A;&#x8FC7;&#x5171;&#x540C;&#x7684; HLA &#x7C7B;&#x6211;&#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0;&#x5728;&#x4E0D;&#x540C;&#x65CF;&#x88D4;&#x7FA4;&#x4F53;&#x4E2D;&#x666E;&#x904D;&#x5B58;&#x5728;&#x9650;&#x5236;&#x7684;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x6027;&#x7684; CTL &#x53CD;&#x5E94;&#xFF0C;&#x9488;&#x5BF9;&#x591A;&#x4E2A; LMP CTL &#x8868;&#x4F4D;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4F18;&#x79C0;&#x5DE5;&#x5177; EBV &#x76F8;&#x5173;&#x80BF;&#x7624;&#x5728;&#x54EA;&#x91CC;&#x6D41;&#x884C;&#x3002;

&#x5BF9;&#x968F;&#x610F;&#x80BF;&#x7624;&#x76F8;&#x5173;&#x75C5;&#x6BD2;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#x6CBB;&#x7597; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x590D;&#x5236;&#x65E0;&#x80FD; polyepitope &#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x75AB;&#x82D7;&#x514D;&#x75AB;&#x540E;&#x7684;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x3002;

The EBV-encoded latent membrane proteins (LMP1 and LMP2), which are expressed in various EBV-associated malignancies have been proposed as a potential target for CTL-based therapy. However, the precursor frequency for LMP-specific CTL is generally low, and immunotherapy based on these antigens is often compromised by the poor immunogenicity and potential threat from their oncogenic potential. Here we have developed a replication- incompetent adenoviral vaccine that encodes multiple HLA class I-restricted CTL epitopes from LMP1 and LMP2 as a polyepitope. Immunization with this polyepitope vaccine consistently generated strong LMP-specific CTL responses in HLA A2/K(b) mice, which can be readily detected by both ex vivo and in vivo T-cell assays. Furthermore, a human CTL response to LMP antigens can be rapidly expanded after stimulation with this recombinant polyepitope vector. These expanded T cells displayed strong lysis of autologous target cells sensitized with LMP1 and/or LMP2 CTL epitopes. More importantly, this adenoviral vaccine was also successfully used to reverse the outgrowth of LMP1-expressing tumors in HLA A2/K(b) mice. These studies demonstrate that a replication-incompetent adenovirus polyepitope vaccine is an excellent tool for the induction of a protective CTL response directed toward multiple LMP CTL epitopes restricted through common HLA class I alleles prevalent in different ethnic groups where EBV-associated malignancies are endemic.

Induction of therapeutic T-cell responses to subdominant tumor-associated viral oncogene after immunization with replication-incompetent polyepitope adenovirus vaccine.

Les prot&#xE9;ines cod&#xE9;es par l&#x26;#39;EBV latent membrane (LMP1 et LMP2), qui sont exprim&#xE9;es dans divers cancers associ&#xE9;s &#xE0; l&#x26;#39;EBV ont &#xE9;t&#xE9; propos&#xE9;s comme une cible potentielle pour une th&#xE9;rapie &#xE0; base de CTL. Toutefois, la fr&#xE9;quence de pr&#xE9;curseur pour LMP-CTL sp&#xE9;cifique est g&#xE9;n&#xE9;ralement faible, et l&#x26;#39;immunoth&#xE9;rapie bas&#xE9;e sur ces antig&#xE8;nes est souvent compromise par la faible immunog&#xE9;nicit&#xE9; et la menace potentielle de leur potentiel oncog&#xE8;ne. Ici, nous avons mis au point un vaccin pour la r&#xE9;plication incomp&#xE9;tent ad&#xE9;noviral qui code plusieurs mol&#xE9;cules HLA de classe I-restreints &#xE9;pitopes CTL du LMP1 et LMP2 en tant que poly&#xE9;pitope. La vaccination avec ce vaccin poly&#xE9;pitope toujours g&#xE9;n&#xE9;r&#xE9; de fortes LMP-r&#xE9;ponses CTL sp&#xE9;cifiques dans HLA A2 / K (b) des souris, qui peuvent &#xEA;tre facilement d&#xE9;tect&#xE9;s par les deux ex vivo et in vivo des cellules T dosages. En outre, une r&#xE9;ponse humaine CTL aux antig&#xE8;nes LMP peut &#xEA;tre rapidement &#xE9;tendu apr&#xE8;s stimulation par ce vecteur recombinant poly&#xE9;pitope. Ces cellules T &#xE9;largis affich&#xE9; lyse forte de cellules cibles autologues sensibilis&#xE9;es avec LMP1 et / ou LMP2 &#xE9;pitopes CTL. Plus important encore, ce vaccin ad&#xE9;noviral a &#xE9;galement &#xE9;t&#xE9; utilis&#xE9;e avec succ&#xE8;s pour renverser la excroissance de LMP1 dans les tumeurs exprimant HLA A2 / K (b) chez la souris. Ces &#xE9;tudes d&#xE9;montrent que la r&#xE9;plication d&#x26;#39;un vaccin incomp&#xE9;tent ad&#xE9;novirus poly&#xE9;pitope est un excellent outil pour l&#x26;#39;induction d&#x26;#39;une r&#xE9;ponse protectrice CTL dirig&#xE9;s vers plusieurs &#xE9;pitopes CTL restreints par LMP HLA de classe I commune all&#xE8;les r&#xE9;pandus dans les diff&#xE9;rents groupes ethniques o&#xF9; associ&#xE9;s &#xE0; l&#x26;#39;EBV tumeurs malignes sont end&#xE9;miques.

L&#x26;#39;induction de cellules T th&#xE9;rapeutiques r&#xE9;ponses &#xE0; sous-dominant associ&#xE9; &#xE0; une tumeur oncog&#xE8;ne viral Apr&#xE8;s l&#x26;#39;immunisation avec la r&#xE9;plication incomp&#xE9;tent vaccins poly&#xE9;pitopiques ad&#xE9;novirus

Die Induktion der therapeutischen T-Zell-Antworten auf Subdominante Tumor-assoziierten viralen Onkogens nach Immunisierung mit replikationsinkompetent Polyepitop Adenovirus-Impfstoff.

Le proteine di membrana latente di EBV-codificato (LMP1 e LMP2), che sono espressi in varie neoplasie associate all&#39;EBV sono stati proposti come un potenziale bersaglio per la terapia CTL. Tuttavia, la frequenza di precursori per LMP-specifici CTL &egrave; generalmente bassa e immunoterapia basata su questi antigeni &egrave; spesso compromessa dalla scarsa immunogenicit&agrave; e potenziale minaccia dal loro potenziale oncogenico. Qui abbiamo sviluppato un vaccino adenovirale replica-incompetente che codifica multipla HLA classe I limitati CTL epitopi da LMP1 e LMP2 come un polyepitope. Immunizzazione con questo vaccino polyepitope costantemente generato forti risposte CTL LMP-specifiche in topi A2/K(b) HLA, che possono essere facilmente individuati da entrambi ex vivo e saggi in vivo delle cellule T. Inoltre, una risposta CTL umana agli antigeni LMP pu&ograve; essere espansa rapidamente dopo stimolazione con questo vettore ricombinante polyepitope. Questi espanso T cellule visualizzate forte lisi delle cellule bersaglio autologhi sensibilizzati con epitopi LMP1 e/o CTL LMP2. Ancora pi&ugrave; importante, questo vaccino adenovirale anche con successo &egrave; stato utilizzato per invertire l&#39;escrescenza di LMP1-esprimendo i tumori nei topi A2/K(b) HLA. Questi studi dimostrano che un vaccino polyepitope adenovirus replica-incompetente &egrave; un ottimo strumento per l&#39;induzione di una risposta protettiva CTL diretta verso epitopi LMP CTL pi&ugrave; limitato attraverso comune HLA di classe I alleli prevalenti nei diversi gruppi etnici dove neoplasie associate all&#39;EBV sono endemiche.

Induzione di risposte delle cellule T terapeutiche sottodominante oncogene virale associato al tumore dopo immunizzazione con vaccino adenovirus incompetente replica polyepitope.

&#x69D8;&#x3005;&#x306A;EBV&#x95A2;&#x9023;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x3067;&#x767A;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x308B;EBV-&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x819C;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#xFF08;LMP1&#x3068;LMP2&#xFF09;&#x306F;&#x3001;CTL&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x63D0;&#x6848;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;LMP-&#x7279;&#x7570;&#x7684;CTL&#x306E;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x983B;&#x5EA6;&#x306F;&#x3001;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306B;&#x4F4E;&#x304F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6297;&#x539F;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x305F;&#x514D;&#x75AB;&#x7642;&#x6CD5;&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x3070;&#x3057;&#x3070;&#x8CA7;&#x3057;&#x3044;&#x514D;&#x75AB;&#x539F;&#x6027;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x767A;&#x764C;&#x6027;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304B;&#x3089;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x8105;&#x5A01;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5371;&#x967A;&#x306B;&#x3055;&#x3089;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;polyepitope&#x3068;&#x3057;&#x3066;LMP1&#x3068;LMP2&#x304B;&#x3089;&#x8907;&#x6570;&#x306E;HLA&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;I&#x62D8;&#x675F;&#x6027;CTL&#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7;&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x8907;&#x88FD;&#x7121;&#x80FD;&#x306A;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30EF;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x8CAB;&#x3057;&#x3066;&#x5BB9;&#x6613;&#x306B;ex vivo&#x3067;&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vivo&#x3067;T&#x7D30;&#x80DE;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x691C;&#x51FA;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;HLA A2 / K&#xFF08;b&#xFF09;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;LMP-&#x7279;&#x7570;&#x7684;CTL&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x3001;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3053;&#x306E;polyepitope&#x30EF;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x63A5;&#x7A2E;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;LMP&#x6297;&#x539F;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x30D2;&#x30C8;CTL&#x5FDC;&#x7B54;&#x304C;&#x8FC5;&#x901F;&#x306B;&#x3053;&#x306E;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;polyepitope&#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x523A;&#x6FC0;&#x5F8C;&#x306B;&#x62E1;&#x5F35;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x62E1;&#x5F35;&#x3055;&#x308C;&#x305F;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;LMP1&#x304A;&#x3088;&#x3073;/&#x307E;&#x305F;&#x306F;LMP2 CTL&#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7;&#x3067;&#x611F;&#x4F5C;&#x3057;&#x305F;&#x81EA;&#x5BB6;&#x6A19;&#x7684;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x6EB6;&#x89E3;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3082;&#x3063;&#x3068;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x306E;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30EF;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x6210;&#x529F;&#x3057;&#x305F;HLA A2 / K&#xFF08;b&#xFF09;&#x306F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;LMP1&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x9006;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x8907;&#x88FD;&#x7121;&#x80FD;&#x306A;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;polyepitope&#x30EF;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x306F;EBV&#x95A2;&#x9023;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x304C;&#x98A8;&#x571F;&#x75C5;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x6C11;&#x65CF;&#x3067;&#x6D41;&#x884C;&#x3057;&#x3001;&#x5171;&#x901A;&#x306E;HLA&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;I&#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5236;&#x9650;&#x8907;&#x6570;&#x306E;LMP&#x306E;CTL&#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7;&#x306B;&#x5411;&#x3051;&#x305F;&#x4FDD;&#x8B77;CTL&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x512A;&#x308C;&#x305F;&#x30C4;&#x30FC;&#x30EB;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x30EC;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3; - &#x7121;&#x80FD;&#x306A;Polyepitope&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30EF;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x514D;&#x75AB;&#x5F8C;&#x4E0B;&#x5C5E;&#x816B;&#x760D;&#x95A2;&#x9023;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x6027;&#x764C;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x6CBB;&#x7642;&#x3078;&#x306E;T&#x7D30;&#x80DE;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;

&#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; EBV &#xC5F0;&#xAD00; &#xB41C; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; EBV &#xC778;&#xCF54;&#xB529; &#xC7A0;&#xC7AC; &#xB9C9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (LMP1, LMP2) CTL&#xC5D0; &#xAE30;&#xCD08;&#xB97C; &#xB454; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC81C;&#xC548; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, LMP &#xD2B9;&#xC815; CTL&#xC758; &#xC804;&#xC870; &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218;&#xB294; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB0AE;&#xC740; &#xACE0; immunotherapy&#xC774; &#xD56D;&#xC774; &#xC6D0;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC885;&#xC885; &#xAC00;&#xB09C;&#xD55C; immunogenicity &#xAE08;&#xD558;&#xB294; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC704;&#xD611;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD6FC;&#xC190;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC5EC;&#xB7EC; HLA &#xD074;&#xB798;&#xC2A4; &#xB098; &#xC81C;&#xD55C; CTL epitopes lmp1&#xC640;&#xB294; polyepitope&#xB85C; LMP2 &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF5;&#xC81C; &#xBB34;&#xB2A5; adenoviral &#xBC31;&#xC2E0;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Polyepitope &#xBC31;&#xC2E0;&#xC774; &#xC608;&#xBC29; &#xC811;&#xC885; &#xC77C;&#xAD00; HLA A2/K(b) &#xC950; &#xBE44;&#xBCF4; &#xC804; &#xB458; &#xB2E4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC27D;&#xAC8C; &#xAC10;&#xC9C0; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xAC15;&#xD55C; LMP &#xD2B9;&#xC815; CTL &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558; &#xACE0; vivo&#xC5D0;&#xC11C; T &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8;. &#xB610;&#xD55C;, LMP &#xD56D; &#xC6D0;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; CTL &#xC751;&#xB2F5;&#xC774; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; polyepitope &#xBCA1;&#xD130;&#xC640; &#xC790;&#xADF9; &#xD6C4; &#xAE09;&#xC18D; &#xD558; &#xAC8C; &#xD655;&#xC7A5; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; T LMP1 &#xB610;&#xB294; LMP2 CTL epitopes&#xB85C; &#xAC10; &#xC751; &#xD5CC; &#xB300;&#xC0C1; &#xC140;&#xC758; &#xC140; &#xD45C;&#xC2DC; &#xAC15;&#xD55C; lysis &#xD655;&#xC7A5;. &#xB354; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740;&#xC774; adenoviral &#xBC31;&#xC2E0; HLA A2/K(b) &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC885;&#xC591; LMP1 &#xD45C;&#xD604; &#xD30C;&#xC0DD;&#xBB3C;&#xC744; &#xBC18;&#xB300; &#xD558;&#xB3C4; &#xC131;&#xACF5;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xBCF5;&#xC81C; &#xBB34;&#xB2A5; &#xC544; &#xB370; &#xB178; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; polyepitope &#xBC31;&#xC2E0;&#xC740; &#xC5EC;&#xB7EC; LMP CTL epitopes&#xB97C; &#xD5A5;&#xD574; &#xC774;&#xB3D9; &#xBCF4;&#xD638; CTL &#xBC18;&#xC751;&#xC758; &#xC720;&#xB3C4; &#xC704;&#xD55C; &#xD6CC;&#xB96D;&#xD55C; &#xB3C4;&#xAD6C; &#xC81C;&#xD55C; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; HLA &#xD074;&#xB798;&#xC2A4;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xB0B4;&#xAC00; &#xB300;&#xB9BD; &#xB2E4;&#xB978; &#xC18C;&#xC218; &#xBBFC;&#xC871;&#xC5D0; &#xB110;&#xB9AC; EBV &#xC5F0;&#xAD00; &#xB41C; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xD558;&#xB294; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xBCF5;&#xC81C; &#xBB34;&#xB2A5; polyepitope &#xC544; &#xB370; &#xB178; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xBC31;&#xC2E0; &#xC811;&#xC885; &#xD6C4; &#xCE58;&#xB8CC; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5; subdominant &#xC885;&#xC591; &#xAD00;&#xB828; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; oncogene &#xC720;&#xB3C4;.

Las prote&#xED;nas codificadas por VEB latente de membrana (LMP1 y LMP2), que se expresan en varios tumores malignos asociados al EBV han sido propuestos como un objetivo potencial para la terapia basada en CTL. Sin embargo, la frecuencia de precursores para la LMP-CTL espec&#xED;ficos es generalmente baja, y la inmunoterapia basada en estos ant&#xED;genos se ve obstaculizada por la pobre inmunogenicidad y la amenaza potencial de su potencial oncog&#xE9;nico. Aqu&#xED; hemos desarrollado una vacuna adenovirus incapaces de replicarse que codifica m&#xFA;ltiples HLA de clase I-restringidos ep&#xED;topos CTL de LMP1 y LMP2 como polyepitope. La inmunizaci&#xF3;n con esta vacuna polyepitope consistentemente generado fuertes LMP respuestas espec&#xED;ficas CTL en HLA-A2 / K (b) los ratones, los cuales pueden ser f&#xE1;cilmente detectados por tanto ex vivo y ensayos in vivo de c&#xE9;lulas T. Por otra parte, una respuesta humana CTL a ant&#xED;genos LMP puede ser expandido r&#xE1;pidamente despu&#xE9;s de la estimulaci&#xF3;n con este vector recombinante polyepitope. Estas c&#xE9;lulas T expandidas muestran una fuerte lisis de las c&#xE9;lulas diana aut&#xF3;logas sensibilizados con LMP1 y / o LMP2 ep&#xED;topos de CTL. M&#xE1;s importante a&#xFA;n, esta vacuna adenovirus tambi&#xE9;n fue utilizado con &#xE9;xito para revertir el resultado de LMP1 tumores que expresan en el HLA-A2 / K (b) los ratones. Estos estudios demuestran que una vacuna de adenovirus incapaces de replicarse polyepitope es una excelente herramienta para la inducci&#xF3;n de una respuesta protectora CTL dirigido a m&#xFA;ltiples ep&#xED;topos CTL restringidos LMP por conducto com&#xFA;n alelos HLA de clase I frecuente en los diferentes grupos &#xE9;tnicos, donde asociadas al VEB tumores malignos son end&#xE9;micas.

La inducci&#xF3;n de la terap&#xE9;utica de las c&#xE9;lulas T respuestas a Subdominante asociadas con el tumor oncogenes virales tras la inmunizaci&#xF3;n con la vacuna incapaces de replicarse Adenovirus Polyepitope

&#x8BB8;&#x591A;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x80BF;&#x7624;&#x4E2D; p53 &#x6709;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x7F3A;&#x5931;&#x3002;&#x65E0;&#x6570;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x5229;&#x7528;&#x8FD9;&#x79CD;&#x73B0;&#x8C61;&#x8981;&#x4F7F;&#x7528;&#x6709;&#x6761;&#x4EF6;&#x5730;&#x590D;&#x5236;&#x4E3B;&#x7BA1;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2; (Ad dl1520)&#xFF0C;&#x5C06;&#x4E0D;&#x65AD;&#x589E;&#x957F;&#x5E76;&#x540C;&#x65F6;&#x76D8;&#x6B63;&#x5E38;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x81EA;&#x6EB6;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x6210;&#x529F;&#x4E00;&#x76F4;&#x6709;&#x9650;&#xFF0C;&#x90E8;&#x5206;&#x539F;&#x56E0;&#x662F;&#x96BE;&#x4EE5;&#x8FBE;&#x5230;&#x8DB3;&#x591F;&#x9AD8;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD4;&#x4F8B;&#x3002;&#x5148;&#x524D;&#x5B58;&#x5728;&#x7684;&#x6216;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x5E94;&#x7B54;&#x9488;&#x5BF9;&#x75C5;&#x6BD2;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x7ED3;&#x5408;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x51CF;&#x5C11;&#x65B9;&#x6CD5;&#x7684;&#x7597;&#x6548;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5236;&#x5B9A;&#x4E86;&#x8102;&#x8D28;&#x4F53;&#x7684;&#x6709;&#x6761;&#x4EF6;&#x5730;&#x590D;&#x5236;&#x4E3B;&#x7BA1;&#x8D28;&#x7C92;&#x57FA;&#x4E8E; dl1520 &#x75C5;&#x6BD2;&#x3002;&#x50CF;&#x7236;&#x75C5;&#x6BD2;&#xFF0C;&#x6B64;&#x8D28;&#x7C92;&#x751F;&#x6210;&#x540E;&#x7684; p53 &#x7F3A;&#x9677;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F; p53 &#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x67D3;&#x7684;&#x4F20;&#x67D3;&#x7C92;&#x5B50;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0E;&#x7236;&#x75C5;&#x6BD2;&#x4E0D;&#x540C;&#xFF0C;&#x5B83;&#x662F;&#x80FD;&#x591F;&#x611F;&#x67D3;&#x8F66;&#x9634;&#x6027;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x4F20;&#x67D3;&#x75C5;&#x7684;&#x8D28;&#x7C92;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x7597;&#x6548;&#x4E0E;&#x88F8;&#x9F20;&#x79FB;&#x690D;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x80BF;&#x7624;&#xFF0C;&#x5B83;&#x5728;&#x6D3B;&#x52A8;&#x540E;&#x9759;&#x8109;&#x548C;&#x672C;&#x5730;&#x884C;&#x653F;&#x76AE;&#x4E0B;&#x80BF;&#x7624;&#x548C;&#x64AD;&#x6563;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x9759;&#x8109;&#x7ED9;&#x836F;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x5F97;&#x5230;&#x4F53;&#x73B0;&#x3002;&#x6D3B;&#x52A8;&#x5177;&#x6709;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#xFF0C;&#x4FDD;&#x7559;&#x4E86;&#x5373;&#x4F7F;&#x5B58;&#x5728;&#x4E2D;&#x548C;&#x6297;&#x4F53;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD; liposomally &#x5C01;&#x88C5;&#x7684;&#x6709;&#x6761;&#x4EF6;&#x5730;&#x590D;&#x5236;&#x4E3B;&#x7BA1;&#x8D28;&#x7C92;&#x53EF;&#x80FD;&#x8865;&#x5145;&#x5E38;&#x89C4;&#x7684;&#x75C5;&#x6BD2;&#x9897;&#x7C92;&#xFF0C;&#x7279;&#x522B;&#x662F;&#x5728;&#x8BBE;&#x7F6E;&#x4E2D;&#x4F7F;&#x7528;&#x54EA;&#x4E9B;&#x809D;&#x810F;&#x6444;&#x53D6;&#x7684;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8F7D;&#x4F53;&#x662F;&#x4E0D;&#x53EF;&#x53D6;&#x7684;&#x6216;&#x6709;&#x95EE;&#x9898;&#x4ECE;&#x4F53;&#x6DB2;&#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x6709;&#x6761;&#x4EF6;&#x5730;&#x590D;&#x5236;&#x4E3B;&#x7BA1;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8D28;&#x7C92;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x6D3B;&#x6027;&#x8102;&#x8D28;&#x4F53;&#x589E;&#x5F3A;&#x3002;

Many human tumors have a functional deficiency in p53. Numerous studies have taken advantage of this phenomenon to use a conditionally replication-competent adenovirus (Ad dl1520) that will grow in and lyse tumor cells while sparing normal tissues. However, success has been limited, in part due to difficulties in reaching a sufficiently high proportion of tumor cells. Preexisting or developing immune responses directed toward viral proteins further decrease the efficacy of the approach. We have developed a liposome-encapsulated conditionally replication-competent plasmid based on the dl1520 virus. Like the parent virus, this plasmid generates infectious particles following transfection of p53-defective, but not p53-wild-type tumor cells, but unlike the parent virus it is able to infect CAR-negative tumor cells. The antitumor efficacy of this infectious plasmid was demonstrated in mice with xenografted human tumors, in which it was active after both local and intravenous administration for subcutaneous tumors and following intravenous administration for disseminated malignancy. Activity was retained systemically, even in the presence of neutralizing antibody. Such liposomally encapsulated conditionally replication-competent plasmids may complement the use of conventional viral particles, particularly in settings in which liver uptake of adenoviral vector is undesirable or there are problematic inhibitory effects from humoral immune responses.

Liposomal enhancement of the antitumor activity of conditionally replication-competent adenoviral plasmids.

Beaucoup de tumeurs humaines ont une d&#xE9;ficience fonctionnelle en p53. De nombreuses &#xE9;tudes ont profit&#xE9; de ce ph&#xE9;nom&#xE8;ne d&#x26;#39;utiliser un ad&#xE9;novirus comp&#xE9;tent pour la r&#xE9;plication conditionnelle (Ad dl1520) qui va cro&#xEE;tre &#xE0; l&#x26;#39;int&#xE9;rieur et lyser les cellules tumorales tout en &#xE9;pargnant les tissus normaux. Cependant, le succ&#xE8;s a &#xE9;t&#xE9; limit&#xE9;, en partie en raison de difficult&#xE9;s &#xE0; atteindre une proportion suffisamment &#xE9;lev&#xE9;e de cellules tumorales. Pr&#xE9;existants ou de d&#xE9;velopper des r&#xE9;ponses immunitaires dirig&#xE9;es vers les prot&#xE9;ines virales de diminuer encore l&#x26;#39;efficacit&#xE9; de l&#x26;#39;approche. Nous avons d&#xE9;velopp&#xE9; une condition encapsul&#xE9; dans des liposomes comp&#xE9;tent pour la replication plasmide bas&#xE9; sur le virus dl1520. Comme le virus parent, ce plasmide g&#xE9;n&#xE8;re des particules infectieuses apr&#xE8;s transfection de p53-d&#xE9;fectueux, mais pas les cellules tumorales p53-type sauvage, mais &#xE0; la diff&#xE9;rence du virus parent, il est capable d&#x26;#39;infecter CAR-n&#xE9;gatives des cellules tumorales. L&#x26;#39;efficacit&#xE9; anti-tumorale de ce plasmide infectieux a &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;montr&#xE9;e chez la souris avec x&#xE9;nogreff&#xE9;es tumeurs humaines, dans lesquelles il &#xE9;tait actif apr&#xE8;s administration par voie intraveineuse &#xE0; la fois locale et pour les tumeurs sous-cutan&#xE9;es et suivant l&#x26;#39;administration intraveineuse de malignit&#xE9; diffus&#xE9;es. L&#x26;#39;activit&#xE9; a &#xE9;t&#xE9; retenu par voie syst&#xE9;mique, m&#xEA;me en pr&#xE9;sence d&#x26;#39;anticorps neutralisants. Cette encapsul&#xE9; dans des liposomes conditionnellement comp&#xE9;tents pour la r&#xE9;plication des plasmides peuvent compl&#xE9;ter l&#x26;#39;utilisation de particules virales classiques, en particulier dans les milieux o&#xF9; l&#x26;#39;absorption du foie de vecteur ad&#xE9;noviral est ind&#xE9;sirable ou il ya des probl&#xE9;matiques des effets inhibiteurs de r&#xE9;ponses immunitaires humorales.

Am&#xE9;lioration liposomale de l&#x26;#39;activit&#xE9; antitumorale de la conditionnellement comp&#xE9;tent pour la r&#xE9;plication plasmides ad&#xE9;noviraux

Liposomale Verbesserung der Antitumor-Aktivit&#xE4;t von bedingt replikationskompetenten adenoviralen Plasmide.

Molti tumori umani hanno un deficit funzionale di p53. Numerosi studi hanno approfittato di questo fenomeno di utilizzare un adenovirus condizionalmente replica-competenti (Ad dl1520) che si svilupperanno e lisare cellule tumorali mentre risparmiando tessuti normali. Tuttavia, il successo &egrave; stato limitato, in parte a causa delle difficolt&agrave; nel raggiungere una sufficientemente elevata percentuale di cellule tumorali. Preesistenti o lo sviluppo di risposte immunitarie diretto verso ulteriore diminuzione delle proteine virali l&#39;efficacia dell&#39;approccio. Abbiamo sviluppato un plasmide condizionalmente replica-competente incapsulato in liposomi basato sul virus dl1520. Come il virus del padre, questo plasmide genera particelle infettive dopo la trasfezione di p53-difettoso, ma le cellule tumorali non p53 wild-type, ma a differenza del virus di genitore &egrave; in grado di infettare le cellule tumorali auto-negativo. Nei topi con tumori umani xenografted, in cui era attivo dopo somministrazione locale e per via endovenosa per i tumori sottocutanei e seguente somministrazione endovenosa per malignit&agrave; diffuse &egrave; stata dimostrata l&#39;efficacia antitumorale di questo plasmide infettivo. Attivit&agrave; &egrave; stato mantenuto sistematicamente, anche in presenza di neutralizzare l&#39;anticorpo. Tali plasmidi liposomally incapsulati condizionalmente replica-competenti possono integrare l&#39;uso di particelle virali convenzionali, particolarmente nelle impostazioni in cui fegato assorbimento di adenovirali vettoriale &egrave; indesiderabile o ci sono problematici effetti inibitori da risposte immunitarie umorali.

Liposomiale valorizzazione dell&#39;attivit&agrave; antitumorale di plasmidi adenovirali condizionalmente replica-competenti.

&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x30D2;&#x30C8;&#x816B;&#x760D;&#x3067;&#x306F;p53&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306A;&#x6B20;&#x9665;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x304C;&#x3067;&#x6210;&#x9577;&#x3057;&#x3001;&#x6B63;&#x5E38;&#x7D44;&#x7E54;&#x3092;&#x6E29;&#x5B58;&#x3057;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x6EB6;&#x89E3;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6761;&#x4EF6;&#x4ED8;&#x304D;&#x8907;&#x88FD;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D4;&#x30C6;&#x30F3;&#x30C8;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#xFF08;&#x5E83;&#x544A;dl1520&#xFF09;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x73FE;&#x8C61;&#x3092;&#x5229;&#x200B;&#x200B;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x6210;&#x529F;&#x306F;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5341;&#x5206;&#x306B;&#x9AD8;&#x3044;&#x5272;&#x5408;&#x306B;&#x9054;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x304C;&#x56F0;&#x96E3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x4E00;&#x90E8;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x9650;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306B;&#x5411;&#x3051;&#x305F;&#x514D;&#x75AB;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x65E2;&#x5B58;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x958B;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3001;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306E;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30EA;&#x30DD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x3067;&#x30AB;&#x30D7;&#x30BB;&#x30EB;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x6761;&#x4EF6;&#x4ED8;&#x304D;&#x8907;&#x88FD;&#x80FD;&#x3092;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B9;&#x30DF;&#x30C9;dl1520&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x89AA;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B9;&#x30DF;&#x30C9;&#x306F;&#x3001;p53&#x6B20;&#x640D;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;p53&#x304C;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x3001;&#x89AA;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x3068;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306F;CAR&#x9670;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x611F;&#x67D3;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x5F8C;&#x306B;&#x611F;&#x67D3;&#x6027;&#x7C92;&#x5B50;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x611F;&#x67D3;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B9;&#x30DF;&#x30C9;&#x306E;&#x6297;&#x816B;&#x760D;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x304C;&#x76AE;&#x4E0B;&#x816B;&#x760D;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x64AD;&#x7A2E;&#x6027;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306F;&#x3001;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x306E;&#x9759;&#x8108;&#x5185;&#x6295;&#x4E0E;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30EB;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x9759;&#x8108;&#x5185;&#x6295;&#x4E0E;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x5F8C;&#x306B;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7570;&#x7A2E;&#x79FB;&#x690D;&#x30D2;&#x30C8;&#x816B;&#x760D;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x3066;&#x3082;&#x4E2D;&#x548C;&#x6297;&#x4F53;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067;&#x3001;&#x5168;&#x8EAB;&#x306B;&#x4FDD;&#x6301;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30EA;&#x30DD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x30AB;&#x30D7;&#x30BB;&#x30EB;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x6761;&#x4EF6;&#x4ED8;&#x304D;&#x8907;&#x88FD;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D4;&#x30C6;&#x30F3;&#x30C8;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B9;&#x30DF;&#x30C9;&#x306F;&#x3001;&#x7279;&#x306B;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x809D;&#x6442;&#x53D6;&#x304C;&#x671B;&#x307E;&#x3057;&#x304F;&#x306A;&#x3044;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x4F53;&#x6DB2;&#x6027;&#x514D;&#x75AB;&#x5FDC;&#x7B54;&#x304B;&#x3089;&#x554F;&#x984C;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x52B9;&#x679C;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x8A2D;&#x5B9A;&#x3067;&#x3001;&#x5F93;&#x6765;&#x306E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x7C92;&#x5B50;&#x306E;&#x4F7F;&#x7528;&#x3092;&#x88DC;&#x5B8C;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x6761;&#x4EF6;&#x4ED8;&#x304D;&#x8907;&#x88FD;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D4;&#x30C6;&#x30F3;&#x30C8;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B9;&#x30DF;&#x30C9;&#x306E;&#x6297;&#x816B;&#x760D;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x30EA;&#x30DD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x5F37;&#x5316;

&#xB9CE;&#xC740; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC885;&#xC591; p53 &#xAE30;&#xB2A5; &#xACB0;&#xD54D;&#xC774; &#xC788;&#xB2E4;. &#xB2E4; &#xC218;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xC544; &#xB370; &#xB178; &#xD55C; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xBCF5;&#xC81C; &#xC720;&#xB2A5;&#xD55C; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; (Ad dl1520)&#xC5D0;&#xC11C; &#xC131;&#xC7A5; &#xD558; &#xACE0; &#xC0B4;&#xB824;&#xC8FC;&#xB294; &#xC815;&#xC0C1; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; lyse &#xADF8;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;&#xC774; &#xD604;&#xC0C1;&#xC758; &#xC7A5;&#xC810;&#xC744; &#xCD2C;&#xC601; &#xD588;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC131;&#xACF5; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xCDA9;&#xBD84;&#xD788; &#xB192;&#xC740; &#xBE44;&#xC728;&#xC5D0; &#xB3C4;&#xB2EC;&#xC5D0; &#xC5B4;&#xB824;&#xC6C0;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778;&#xD574; &#xC81C;&#xD55C; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAE30;&#xC874; &#xB610;&#xB294; &#xBA74;&#xC5ED; &#xBC18;&#xC751; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC811;&#xADFC; &#xBC29;&#xBC95;&#xC758; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC744; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xCD94;&#xAC00; &#xAC10;&#xC18C; &#xD5A5;&#xD574; &#xC774;&#xB3D9; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Liposome &#xCEA1;&#xC290;&#xD654; &#xB41C; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xBCF5;&#xC81C; &#xC720;&#xB2A5;&#xD55C; &#xD50C;&#xB77C;&#xC2A4; dl1520 &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xB97C; &#xAE30;&#xBC18;&#xC73C;&#xB85C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBD80;&#xBAA8; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xCC98;&#xB7FC;&#xC774; &#xD50C;&#xB77C;&#xC2A4; &#xBBF8;&#xB4DC;&#xB294; p53-&#xACB0;&#xD568; &#xC5C6;&#xB294; p53 &#xC640;&#xC77C;&#xB4DC; &#xD0C0;&#xC785; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xB9CC; transfection&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC804;&#xC5FC; &#xC131; &#xC785;&#xC790;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xBD80;&#xBAA8; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xC640;&#xB294; &#xB2EC;&#xB9AC; &#xC790;&#xB3D9;&#xCC28; &#xC74C;&#xC218;&#xAC00; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xAC10;&#xC5FC; &#xC2DC;&#xD0AC; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC804;&#xC5FC; &#xC131;&#xC774; &#xD50C;&#xB77C;&#xC2A4; &#xBBF8;&#xB4DC;&#xC758; antitumor &#xD6A8;&#xB2A5; &#xC788;&#xB294; &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xD65C;&#xC131; &#xD6C4; &#xD53C;&#xD558; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB85C;&#xCEEC; &#xBC0F; &#xC815; &#xB9E5; &#xC8FC;&#xC0AC; &#xAD00;&#xB9AC; &#xBC0F; &#xD37C;&#xB728;&#xB9AC;&#xB294; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB2E4;&#xC74C; &#xC815; &#xB9E5; &#xAD00;&#xB9AC; xenografted &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC885;&#xC591; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xCCB4;&#xACC4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC911;&#xD654; &#xD56D; &#xCCB4;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC;&#xB3C4; &#xC720;&#xC9C0; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; liposomally &#xCEA1;&#xC290;&#xD654; &#xB41C; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xBCF5;&#xC81C; &#xC720;&#xB2A5;&#xD55C; &#xD50C;&#xB77C;&#xC2A4; &#xBBF8;&#xB4DC;&#xC758; &#xC124;&#xC815;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD2B9;&#xD788; &#xAE30;&#xC874;&#xC758; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xC785;&#xC790;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xBCF4;&#xC644; &#xC218; adenoviral&#xC758; &#xAC04; &#xAE00;&#xADC0;&#xB294; &#xBCA1;&#xD130;&#xB294; &#xBC14;&#xB78C;&#xC9C1;&#xD55C; &#xB610;&#xB294; &#xCCB4;&#xC561; &#xC131; &#xBA74;&#xC5ED; &#xBC18;&#xC751;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBB38;&#xC81C;&#xAC00; &#xC788;&#xB294; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD6A8;&#xACFC;&#xAC00; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC870;&#xAC74;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xBCF5;&#xC81C; &#xC720;&#xB2A5;&#xD55C; adenoviral plasmids&#xC758; antitumor &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC790;&#xC8FC; &#xD5A5;&#xC0C1;.

Muchos de los tumores humanos tienen una deficiencia funcional de p53. Numerosos estudios han aprovechado este fen&#xF3;meno para usar un adenovirus condicionalmente competente para la replicaci&#xF3;n (Ad dl1520) que va a crecer y lisis de las c&#xE9;lulas tumorales sin da&#xF1;ar los tejidos normales. Sin embargo, el &#xE9;xito ha sido limitado, en parte debido a dificultades para alcanzar una proporci&#xF3;n suficientemente alta de las c&#xE9;lulas tumorales. Preexistentes o el desarrollo de la respuesta inmune hacia las prote&#xED;nas virales disminuir a&#xFA;n m&#xE1;s la eficacia de este enfoque. Hemos desarrollado un condicionalmente encapsulada en liposomas competente en la replicaci&#xF3;n del pl&#xE1;smido basado en el virus dl1520. Al igual que el virus de la matriz, este pl&#xE1;smido genera part&#xED;culas infecciosas despu&#xE9;s de la transfecci&#xF3;n de p53 defectuoso, pero no de p53 de tipo salvaje c&#xE9;lulas tumorales, pero a diferencia del virus de la matriz que es capaz de infectar a CAR-negativos c&#xE9;lulas tumorales. La eficacia antitumoral de este pl&#xE1;smido infecciosa se demostr&#xF3; en ratones con xenotransplantes de tumores humanos, en la que estuvo activo despu&#xE9;s de la administraci&#xF3;n local y por v&#xED;a intravenosa para los tumores subcut&#xE1;neos y la administraci&#xF3;n intravenosa de malignidad diseminada. La actividad se mantuvo de forma sist&#xE9;mica, incluso en la presencia de anticuerpos neutralizantes. Tal liposomas encapsulados condicionalmente aptos para la duplicaci&#xF3;n pl&#xE1;smidos pueden complementar el uso de part&#xED;culas virales convencionales, especialmente en entornos en los que la captaci&#xF3;n hep&#xE1;tica de vector adenoviral es indeseable o no son problem&#xE1;ticos efectos inhibitorios de la respuesta inmune humoral.

Mejora liposomal de la actividad antitumoral de condicionalmente aptos para la duplicaci&#xF3;n pl&#xE1;smidos adenovirales

&#x57FA;&#x56E0;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x4E00;&#x9879;&#x91CD;&#x5927;&#x6311;&#x6218;&#x4ECD;&#x7136;&#x662F;&#x6709;&#x6548;&#x5730;&#x9488;&#x5BF9;&#x5DF2;&#x6269;&#x6563;&#x5230;&#x591A;&#x4E2A;&#x4E0D;&#x540C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7AD9;&#x70B9;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E3A;&#x8F7D;&#x4F53;&#x3002;&#x80BF;&#x7624;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027; T &#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE; (Ctl) &#x8868;&#x660E;&#x5728;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x4FBF;&#x80FD;&#x591F;&#x8DE8;&#x5230;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x969C;&#x788D;&#x548C;&#x4EA4;&#x901A;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5B83;&#x4EEC;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#xFF0C;&#x6D88;&#x9664;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x53D7;&#x5230;&#x80BF;&#x7624;&#x514D;&#x75AB;&#x9003;&#x9038;&#x7684;&#x6218;&#x7565;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x73B0;&#x5728;&#x4F7F;&#x7528;&#x7231;&#x6CFC;&#x65AF;&#x5766;-&#x5DF4;&#x5C14;&#x75C5;&#x6BD2;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x6A21;&#x578B;&#x663E;&#x793A;&#x4EBA;&#x7C7B; Ctl &#x672C;&#x8EAB;&#x53EF;&#x80FD;&#x8FDB;&#x884C;&#x4FEE;&#x6539;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x91CA;&#x653E;&#x5176;&#x6297;&#x539F;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x53C2;&#x4E0E;&#x548C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8F7D;&#x4F53;&#x5C06;&#x6709;&#x6548;&#x5730;&#x6362;&#x80FD;&#x5668;&#x548C;&#x6467;&#x6BC1;&#x80BF;&#x7624;&#x76EE;&#x6807;&#x4E4B;&#x540E;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x8F7D;&#x4F53;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x751F;&#x6210;&#x4E86;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4F9D;&#x8D56; CD40 &#x914D;&#x4F53; (CD40L) &#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x63A7;&#x5236;&#x4E0B;&#x7684;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2; E1 &#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x7279;&#x5B9A; EBV &#x7684; Ctl&#x3002;&#x4E4B;&#x540E;&#x4E0E; E1 &#x7F3A;&#x9677;&#x578B;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8F7D;&#x4F53;&#x8F6C;&#x5BFC;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B; Ctl &#x4EA7;&#x751F;&#x4F20;&#x67D3;&#x6027;&#x75C5;&#x6BD2;&#x65F6;&#x66B4;&#x9732;&#x5230; HLA &#x76F8;&#x5408; EBV &#x8868;&#x793A;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x66B4;&#x9732;&#x4E8E;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x76F8;&#x5BB9;&#x6027; (MHC)-&#x4E0D;&#x5339;&#x914D;&#x6216;&#x4EE5;&#x5176;&#x5B83;&#x65B9;&#x5F0F;&#x65E0;&#x5173;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x65B9;&#x6CD5;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x624B;&#x6BB5;&#x63D0;&#x4F9B;&#x6EB6;&#x7624;/&#x6CBB;&#x7597;&#x8F7D;&#x4F53;&#x7684;&#x4E0D;&#x53EA;&#x662F;&#x5411;&#x672C;&#x5730;&#x8BBF;&#x95EE;&#x5B8F;&#x89C2;&#x80BF;&#x7624;&#x5982;&#x76EE;&#x524D;&#x7684;&#x60C5;&#x51B5;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E5F;&#x5BF9;&#x4F20;&#x64AD;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x540C;&#x65F6;&#x907F;&#x514D;&#x4E0E;&#x5927;&#x5242;&#x91CF;&#x7684;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8F7D;&#x4F53;&#x7684;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x6027;&#x7BA1;&#x7406;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x98CE;&#x9669;&#x3002;

&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8F7D;&#x4F53;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x6709;&#x9488;&#x5BF9;&#x6027;&#x5730;&#x7684;&#x5F00;&#x5C55;&#x3002;

Effective targeting of vectors to tumor cells that have metastasized to multiple different tissue sites remains a major challenge for gene therapy. Tumor-specific cytotoxic T lymphocytes (CTLs) have been shown in animal models and in humans to be able to cross tissue barriers and traffic to tumor cells. However, their capacity to eliminate malignancy has been limited by tumor immune evasion strategies. We now use a model of Epstein-Barr virus-mediated malignancy to show that human CTLs themselves may be modified to release therapeutic vectors following engagement of their antigen-specific receptors and that these vectors will effectively transduce and destroy tumor targets. We generated EBV-specific CTLs that were transgenic for the adenoviral E1 gene under the control of the cell activation-dependent CD40 ligand (CD40L) promoter. Following transduction with E1-deficient adenoviral vectors, these CTLs produced infectious virus when exposed to HLA-matched EBV-expressing targets, but not on exposure to major histocompatibility complex (MHC)-mismatched or otherwise irrelevant cells. This approach provides a means of delivering oncolytic/therapeutic vectors not only to locally accessible macroscopic tumors as is presently the case, but also to disseminated metastatic disease, while avoiding the risks associated with systemic administration of large doses of adenoviral vectors.

Targeted delivery of adenoviral vectors by cytotoxic T cells.

L&#x26;#39;efficacit&#xE9; du ciblage des vecteurs aux cellules tumorales qui ont m&#xE9;tastas&#xE9; &#xE0; plusieurs sites diff&#xE9;rents tissus demeure un d&#xE9;fi majeur pour la th&#xE9;rapie g&#xE9;nique. Sp&#xE9;cifiques de la tumeur des lymphocytes T cytotoxiques (CTL) a &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;montr&#xE9; dans des mod&#xE8;les animaux et chez l&#x26;#39;homme pour &#xEA;tre en mesure de franchir les barri&#xE8;res tissulaires et la circulation des cellules tumorales. Cependant, leur capacit&#xE9; &#xE0; &#xE9;liminer une tumeur maligne a &#xE9;t&#xE9; limit&#xE9; par les strat&#xE9;gies d&#x26;#39;&#xE9;vasion immunitaire des tumeurs. Nous utilisons maintenant un mod&#xE8;le d&#x26;#39;Epstein-Barr virus-cancer &#xE0; m&#xE9;diation pour montrer que les CTL humains eux-m&#xEA;mes peuvent &#xEA;tre modifi&#xE9;s pour lib&#xE9;rer des vecteurs th&#xE9;rapeutiques suivants engagement de leurs r&#xE9;cepteurs sp&#xE9;cifiques de l&#x26;#39;antig&#xE8;ne et que ces vecteurs effectivement transduire et de d&#xE9;truire des cibles tumorales. On g&#xE9;n&#xE9;r&#xE9; EBV-CTL sp&#xE9;cifiques qui ont &#xE9;t&#xE9; transg&#xE9;nique pour le g&#xE8;ne ad&#xE9;noviral E1 sous le contr&#xF4;le de l&#x26;#39;activation des cellules d&#xE9;pendant ligand de CD40 (CD40L) promoteur. Apr&#xE8;s transduction avec E1-d&#xE9;ficientes vecteurs ad&#xE9;noviraux, ces CTL produit virus infectieux lorsqu&#x26;#39;ils sont expos&#xE9;s &#xE0; des cellules HLA compatible EBV exprimant des objectifs, mais pas sur l&#x26;#39;exposition au complexe majeur d&#x26;#39;histocompatibilit&#xE9; (CMH)-incompatibles ou autrement pertinente. Cette approche fournit un moyen de fournir des vecteurs oncolytiques / th&#xE9;rapeutique non seulement pour les tumeurs localement accessibles macroscopiques comme c&#x26;#39;est actuellement le cas, mais aussi pour diffuser la maladie m&#xE9;tastatique, tout en &#xE9;vitant les risques associ&#xE9;s &#xE0; l&#x26;#39;administration syst&#xE9;mique de fortes doses de vecteurs ad&#xE9;noviraux.

Livraison cibl&#xE9;e des vecteurs ad&#xE9;noviraux par lymphocytes T cytotoxiques

Gezielte Abgabe von adenoviralen Vektoren durch zytotoxische T-Zellen.

Efficace di targeting di vettori per le cellule tumorali che hanno metastatizzato a pi&ugrave; siti diversi tessuti rimane una sfida importante per la terapia genica. Linfociti T citotossici tumore-specifici (CTL) hanno dimostrati in modelli animali e nell&#39;uomo di essere in grado di attraversare le barriere del tessuto e del traffico di cellule tumorali. Tuttavia, la capacit&agrave; di eliminare la malignit&agrave; ha stata limitata da strategie di evasione immune tumore. Ora utilizziamo un modello di malignit&agrave; mediata da virus di Epstein - Barr per mostrare che CTLs umani essi stessi possono essere modificati per rilasciare vettori terapeutici seguito fidanzamento dei loro recettori antigene-specifiche e che questi vettori saranno efficacemente trasdurre e distruggere bersagli tumorali. Abbiamo generato EBV specifici CTL che erano transgenici per il gene E1 adenovirale sotto il controllo del promotore cella dipendente dalla attivazione CD40 ligand (CD40L). A seguito di trasduzione con vettori adenovirali E1-carenti, queste CTL prodotto virus infettivo quando esposti a HLA-abbinati EBV-esprimere gli obiettivi, ma non su esposizione al complesso maggiore di istocompatibilit&agrave; (MHC)-le cellule non corrispondenti o altrimenti irrilevante. Questo approccio fornisce che un mezzo di consegna vettori oncolytic/terapeutico non solo per tumori localmente accessibili macroscopici, come avviene attualmente, ma anche a diffusi malattia metastatica, evitando i rischi connessi con la somministrazione sistemica di grandi dosi di vettori adenovirali.

Consegna mirata dei vettori adenovirali di linfociti T cellule.

&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x7D44;&#x7E54;&#x90E8;&#x4F4D;&#x306B;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3057;&#x305F;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x3078;&#x306E;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C6;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x8AB2;&#x984C;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x816B;&#x760D;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x7D30;&#x80DE;&#x50B7;&#x5BB3;&#x6027;T&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#xFF08;CTL&#xFF09;&#x304C;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x58C1;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x3078;&#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30D5;&#x30A3;&#x30C3;&#x30AF;&#x3092;&#x6A2A;&#x65AD;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30D2;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x3092;&#x9664;&#x53BB;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x306F;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x56DE;&#x907F;&#x6226;&#x7565;&#x306B;&#x9650;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x4ECA;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;CTL&#x306F;&#x81EA;&#x8EAB;&#x304C;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6297;&#x539F;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x306A;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x95A2;&#x4E0E;&#x306F;&#x3001;&#x6B21;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x3092;&#x89E3;&#x653E;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x304C;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306B;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x76EE;&#x6A19;&#x3092;&#x4F1D;&#x9054;&#x3057;&#x3001;&#x7834;&#x58CA;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3002;&#x8868;&#x793A;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;Epstein-Barr&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x5A92;&#x4ECB;&#x6027;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;CD40&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#xFF08;CD40L&#xFF09;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x4E0B;&#x306B;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;E1&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;EBV&#x7279;&#x7570;&#x7684;CTL&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; E1&#x6B20;&#x640D;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x3068;&#x3001;HLA&#x9069;&#x5408;EBV&#x767A;&#x73FE;&#x6A19;&#x7684;&#x306B;&#x3055;&#x3089;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3068;&#x304D;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;CTL&#x304C;&#x611F;&#x67D3;&#x6027;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x3092;&#x751F;&#x7523;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x4E3B;&#x8981;&#x7D44;&#x7E54;&#x9069;&#x5408;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#xFF08;MHC&#xFF09;&#x304C;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x3001;&#x3042;&#x308B;&#x3044;&#x306F;&#x7121;&#x95A2;&#x4FC2;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x3078;&#x306E;&#x66DD;&#x9732;&#x306B;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;&#x60C5;&#x5831;&#x4F1D;&#x9054;&#x3092;&#x6B21;&#x306B;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306F;&#x3001;&#x73FE;&#x5728;&#x305D;&#x3046;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30EB;&#x306B;&#x30A2;&#x30AF;&#x30BB;&#x30B9;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x5DE8;&#x8996;&#x7684;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x307F;&#x306A;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x6EB6;&#x89E3;&#x6027;/&#x6CBB;&#x7642;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x624B;&#x6BB5;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x3060;&#x3051;&#x3067;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x64AD;&#x7A2E;&#x6027;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x3001;&#x30A2;&#x30C7;&#x200B;&#x200B;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x5927;&#x91CF;&#x6295;&#x4E0E;&#x306E;&#x5168;&#x8EAB;&#x6295;&#x4E0E;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x30EA;&#x30B9;&#x30AF;&#x3092;&#x56DE;&#x907F;&#x3057;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x3002;

&#x7D30;&#x80DE;&#x50B7;&#x5BB3;&#x6027;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x6A19;&#x7684;&#x30C7;&#x30EA;&#x30D0;&#x30EA;&#x30FC;

&#xBCA1;&#xD130;&#xB97C; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xB2E4;&#xB978; &#xC870;&#xC9C1; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xC804;&#xC774; &#xB41C; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC8FC;&#xC694; &#xB3C4;&#xC804; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC885;&#xC591; &#xAD00;&#xB828; cytotoxic T &#xC138;&#xD3EC; (Ctl) &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC778;&#xAC04; &#xBC0F; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC870;&#xC9C1; &#xC7A5;&#xBCBD;&#xACFC; &#xD2B8;&#xB798;&#xD53D;&#xC744; &#xAD50;&#xCC28; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC744; &#xC81C;&#xAC70; &#xD558;&#xB294; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC6A9;&#xB7C9; &#xC885;&#xC591; &#xBA74;&#xC5ED; &#xD68C;&#xD53C; &#xC804;&#xB7B5;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC81C;&#xD55C; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC9C0;&#xAE08; &#xC2A4;&#xC2A4;&#xB85C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; Ctl &#xCD9C;&#xC2DC; &#xB2E4;&#xC74C;&#xACFC; &#xAC19;&#xC740; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xD56D; &#xC6D0; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xCC38;&#xC5EC;&#xC640; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBCA1;&#xD130; transduce &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB418;&#xBA70; &#xC885;&#xC591; &#xBAA9;&#xD45C;&#xBB3C;&#xC744; &#xD30C;&#xAD34; &#xD558;&#xB294; &#xCE58;&#xB8CC; &#xBCA1;&#xD130;&#xB97C; &#xC218;&#xC815;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC904; &#xC5E1; &#xC2A4;&#xD0C0;&#xC778;-&#xBC14; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC911;&#xC7AC; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9;. &#xC140; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC885;&#xC18D; CD40 &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC; (CD40L) &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778;&#xC758; &#xD1B5;&#xC81C; adenoviral E1 &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xB41C; EBV &#xD2B9;&#xC815; Ctl&#xC744; &#xC0DD;&#xC131; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. E1 &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; adenoviral &#xBCA1;&#xD130;&#xC640; &#xBCC0;&#xD658;, &#xB2E4;&#xC74C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; Ctl &#xC0DD;&#xC0B0; HLA &#xC77C;&#xCE58; EBV &#xD45C;&#xD604; &#xB300;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC870;&#xC9C1; &#xC801;&#xD569;&#xC131; &#xBCF5;&#xD569;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xB178;&#xCD9C; (MHC)&#xC5D0; &#xB178;&#xCD9C; &#xB418; &#xBA74; &#xC804;&#xC5FC; &#xC131; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;-&#xC77C;&#xCE58; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294; &#xB610;&#xB294; &#xADF8;&#xB807;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC73C;&#xBA74; &#xC5C6;&#xB294; &#xC140;. &#xC774; &#xBC29;&#xBC95;&#xC740; &#xB85C;&#xCEEC;&#xB85C; &#xC561;&#xC138;&#xC2A4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xAC70;&#xC2DC;&#xC801;&#xC778; &#xC885;&#xC591; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xC81C;&#xACF5; oncolytic/&#xCE58;&#xB8CC; &#xBCA1;&#xD130;&#xC758; &#xC218;&#xB2E8;&#xC73C;&#xB85C; &#xD604;&#xC7AC;&#xB294; &#xC0AC;&#xAC74; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; adenoviral &#xBCA1;&#xD130;&#xC758; &#xD070; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;&#xC758; &#xCCB4;&#xACC4;&#xC801; &#xAD00;&#xB9AC;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC704;&#xD5D8;&#xC744; &#xD53C;&#xD558; &#xBA74; &#xC11C; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC804;&#xD30C;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5;.

&#xC138;&#xD3EC; &#xB3C5;&#xC131; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; adenoviral &#xBCA1;&#xD130;&#xC758; &#xB300;&#xC0C1;&#xB41C; &#xBC30;&#xB2EC;.

La orientaci&#xF3;n eficaz de los vectores a las c&#xE9;lulas tumorales que han hecho met&#xE1;stasis a m&#xFA;ltiples sitios de tejido diferentes sigue siendo un desaf&#xED;o importante para la terapia g&#xE9;nica. Tumor-espec&#xED;fica de linfocitos T citot&#xF3;xicos (CTL) se ha demostrado en modelos animales y en seres humanos para ser capaces de cruzar las barreras del tejido y el tr&#xE1;fico de las c&#xE9;lulas tumorales. Sin embargo, su capacidad para eliminar malignidad ha visto limitado por tumorales estrategias de evasi&#xF3;n inmune. Ahora usamos un modelo de Epstein-Barr mediada malignidad para mostrar que CTL humanos mismos pueden ser modificados para liberar vectores terap&#xE9;uticos siguientes compromiso de sus receptores espec&#xED;ficos de ant&#xED;geno y que estos vectores efectivamente transducir y destruir dianas tumorales. Hemos generado EBV CTLs espec&#xED;ficos que eran transg&#xE9;nico para el gen E1 adenov&#xED;rico bajo el control de la activaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas dependiente de ligando CD40 (CD40L) promotor. Despu&#xE9;s de transducci&#xF3;n con E1-deficientes vectores adenovirales, estos CTL producido virus infeccioso cuando se expone a las c&#xE9;lulas HLA compatible con EBV expresar objetivos, pero no por exposici&#xF3;n a la complejo principal de histocompatibilidad (MHC)-coincidentes o irrelevante lo contrario. Este enfoque proporciona un medio de entrega de vectores oncol&#xED;ticos / terap&#xE9;utica, no s&#xF3;lo a los tumores macrosc&#xF3;picos a nivel local de f&#xE1;cil acceso, es el caso actualmente, sino tambi&#xE9;n para difundir la enfermedad metast&#xE1;sica, evitando al mismo tiempo los riesgos asociados con la administraci&#xF3;n sist&#xE9;mica de grandes dosis de vectores adenovirales.

Distribuci&#xF3;n selectiva de vectores adenovirales por c&#xE9;lulas T citot&#xF3;xicas

&#x9886;&#x517B; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x6CBB;&#x7597;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6CBB;&#x7597;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7597;&#x6548;&#x52A0;&#x5F3A;&#x53EF;&#x4EE5;&#x6CE8;&#x5165;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9057;&#x4F20;&#x4FEE;&#x9970;&#x7684;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x77E2;&#x91CF;/&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x4E00;&#x4F53;&#x5316;&#xFF0C;&#x7531;&#x4E8E;&#x7624;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x548C;&#x6CE8;&#x5165;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x672C;&#x8EAB;&#xFF0C;&#x7531;&#x4E8E;&#x6BD2;&#x6027;&#x51CF;&#x5F31;&#x4E86;&#x70ED;&#x60C5;&#x3002;&#x53BB;&#x9664;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x5F02;&#x5E38;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5B89;&#x5168;&#x548C;&#x6709;&#x6548;&#x7684;&#x624B;&#x6BB5;&#x5C06;&#x6539;&#x5584;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x95EE;&#x9898;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x63CF;&#x8FF0;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x7A33;&#x5B9A;&#x3001; &#x9AD8;&#x6548;&#x5730;&#x8868;&#x8FBE;&#x4EBA;&#x7C7B; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x800C;&#x4E0D;&#x635F;&#x5BB3;&#x8868;&#x578B;&#x3001; &#x51FD;&#x6570;&#x6216;&#x6297;&#x539F;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&quot;&#x5B89;&#x5168;&#x5F00;&#x5173;&quot;&#x3002;&#x6B64;&#x8BD5;&#x5242;&#x57FA;&#x4E8E;&#x878D;&#x5408;&#x5230;&#x4EBA;&#x7C7B; FK506 &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D; (FKBP) &#x5141;&#x8BB8;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E00;&#x79CD;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x836F;&#x7269;&#x7684;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E8C;&#x805A;&#x7684;&#x6539;&#x6027;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 9&#x3002;&#x5355;&#x6B21; 10 nM dimerizer &#x5408;&#x6210;&#x836F;&#x7269;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x51CB;&#x4EA1;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x9009;&#x5B9A;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4E3A;&#x9AD8;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x5728;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x7684; 99%&#x3002;&#x6B64;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x5177;&#x6709;&#x51E0;&#x4E2A;&#x4F18;&#x70B9;&#x5BF9;&#x5F53;&#x524D;&#x53EF;&#x7528;&#x81EA;&#x6740;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x9996;&#x5148;&#xFF0C;&#x5B83;&#x5305;&#x62EC;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x57FA;&#x56E0;&#x4EA7;&#x54C1;&#x7684;&#x4F4E;&#x6F5C;&#x5728;&#x514D;&#x75AB;&#x539F;&#x6027;&#x3002;&#x7B2C;&#x4E8C;&#xFF0C;dimerizer &#x7528;&#x836F;&#x6709;&#x6CA1;&#x6709;&#x975E;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x6D88;&#x9664;&#x8F6C;&#x5BFC; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x7B2C;&#x4E09;&#xFF0C;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x578B;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178; 9 &#x4FDD;&#x6301;&#x8D85;&#x91CF;&#x8868;&#x8FBE;&#x6297;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x5206;&#x5B50;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7279;&#x70B9;&#x6709;&#x5229;&#x4E8E;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x578B;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 9 &#x4F5C;&#x4E3A;&#x4EBA;&#x7C7B; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7597;&#x6CD5;&#x4E2D;&#x7684;&#x65B0;&#x5B89;&#x5168;&#x529F;&#x80FD;&#x7EB3;&#x5165;&#x3002;

T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7597;&#x6CD5;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x578B;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 9 &#x5B89;&#x5168;&#x5F00;&#x5173;&#x3002;

The efficacy of adoptive T-cell therapy as treatment for malignancies may be enhanced by genetic modification of infused cells. However, oncogenic events due to vector/transgene integration, and toxicities due to the infused cells themselves, have tempered enthusiasm. A safe and efficient means of removing aberrant cells in vivo would ameliorate these concerns. We describe a "safety switch" that can be stably and efficiently expressed in human T cells without impairing phenotype, function, or antigen specificity. This reagent is based on a modified human caspase 9 fused to a human FK506 binding protein (FKBP) to allow conditional dimerization using a small molecule pharmaceutical. A single 10-nM dose of synthetic dimerizer drug induces apoptosis in 99% of transduced cells selected for high transgene expression in vitro and in vivo. This system has several advantages over currently available suicide genes. First, it consists of human gene products with low potential immunogenicity. Second, administration of dimerizer drug has no effects other than the selective elimination of transduced T cells. Third, inducible caspase 9 maintains function in T cells overexpressing antiapoptotic molecules. These characteristics favor incorporation of inducible caspase 9 as a safety feature in human T-cell therapies.

An inducible caspase 9 safety switch for T-cell therapy.

L&#x26;#39;efficacit&#xE9; de la adoptive T-th&#xE9;rapie cellulaire en tant que traitement pour les tumeurs malignes peut &#xEA;tre am&#xE9;lior&#xE9;e par la modification g&#xE9;n&#xE9;tique des cellules infus&#xE9;es. Cependant, les &#xE9;v&#xE9;nements oncog&#xE9;niques en raison de vecteur / transg&#xE8;ne d&#x26;#39;int&#xE9;gration, et les toxicit&#xE9;s dues &#xE0; des cellules infus&#xE9;es eux-m&#xEA;mes, ont temp&#xE9;r&#xE9; l&#x26;#39;enthousiasme. Un moyen s&#xFB;r et efficace de l&#x26;#39;&#xE9;limination des cellules aberrantes in vivo am&#xE9;liorerait ces pr&#xE9;occupations. Nous d&#xE9;crivons un &#x26;quot;interrupteur de s&#xE9;curit&#xE9;&#xBB; qui peut &#xEA;tre stable et efficace exprim&#xE9;e en cellules T humaines, sans porter atteinte &#xE0; ph&#xE9;notype, une fonction ou sp&#xE9;cificit&#xE9; de l&#x26;#39;antig&#xE8;ne. Ce r&#xE9;actif est bas&#xE9;e sur une caspase modifi&#xE9;e 9 humain fusionn&#xE9; &#xE0; une prot&#xE9;ine de fixation FK506 humain (FKBP) pour permettre dim&#xE9;risation conditionnelle en utilisant une petite mol&#xE9;cule pharmaceutique. Un seul de 10 nM dose de m&#xE9;dicament synth&#xE9;tique de dim&#xE9;risation induit l&#x26;#39;apoptose dans 99% des cellules transduites s&#xE9;lectionn&#xE9;s pour l&#x26;#39;expression du transg&#xE8;ne &#xE9;lev&#xE9; in vitro et in vivo. Ce syst&#xE8;me pr&#xE9;sente plusieurs avantages sur les g&#xE8;nes suicides actuellement disponibles. Tout d&#x26;#39;abord, il se compose de produits de g&#xE8;nes de l&#x26;#39;homme avec l&#x26;#39;immunog&#xE9;nicit&#xE9; faible potentiel. Deuxi&#xE8;mement, l&#x26;#39;administration du m&#xE9;dicament dim&#xE9;risation a pas d&#x26;#39;autres effets que l&#x26;#39;&#xE9;limination s&#xE9;lective des cellules transduites T. Troisi&#xE8;mement, inductible caspase 9 maintient la fonction de mol&#xE9;cules anti-apoptotiques des cellules surexprimant T. Ces caract&#xE9;ristiques favorisent l&#x26;#39;incorporation de la caspase 9 inductible comme une caract&#xE9;ristique de s&#xE9;curit&#xE9; dans les cellules T humaines th&#xE9;rapies.

Un commutateur inductible Caspase s&#xE9;curit&#xE9; 9 pour T-th&#xE9;rapie cellulaire

Ein induzierbarer Caspase 9 Sicherheitsschalter f&#xFC;r T-Zell-Therapie.

L&#39;efficacia della terapia adottiva di cellule T come trattamento per i tumori maligni possa essere migliorata dalla modificazione genetica delle cellule infuse. Tuttavia, eventi oncogeni dovuto integrazione vettoriale/transgene e tossicit&agrave; a causa delle cellule infuse essi stessi, hanno temperato entusiasmo. Un mezzo sicuro ed efficiente di rimozione di cellule aberranti in vivo vuoi migliorare queste preoccupazioni. Descriviamo un &quot;interruttore di sicurezza&quot; che pu&ograve; essere stabile ed efficiente espresso nelle cellule T umane senza alterare il fenotipo, funzione o antigene specificit&agrave;. Questo reagente &egrave; basato su un caspase umano modificato 9 fusa ad una proteina umana FK506 (FKBP) per consentire la dimerizzazione condizionale utilizzando un farmaceutico piccola molecola. Una singola dose di 10 nM di droga sintetica dimerizer induce l&#39;apoptosi nel 99% delle cellule trasdotte selezionati per l&#39;espressione del transgene alta in vitro e in vivo. Questo sistema ha diversi vantaggi rispetto ai geni suicidi attualmente disponibili. In primo luogo, si compone di prodotti del gene umano con basso potenziale immunogenicit&agrave;. In secondo luogo, somministrazione di droga dimerizer non ha effetti diversi dall&#39;eliminazione selettiva delle cellule trasdotte T. Terzo, inducibile caspase 9 mantiene la funzione in cellule T con sovraesprimono relativa antiapoptotici molecole. Queste caratteristiche favoriscono l&#39;incorporazione di viscoelastico caspase 9 come una caratteristica di sicurezza nelle terapie T-cellula umane.

Un interruttore di sicurezza inducibile caspase 9 per la terapia della T-cellula.

&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x85AC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x990A;&#x5B50;T&#x7D30;&#x80DE;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x304C;&#x6CE8;&#x5165;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x6539;&#x5909;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;/&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7D71;&#x5408;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x767A;&#x764C;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6CE8;&#x5165;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x81EA;&#x4F53;&#x306B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3059;&#x308B;&#x6BD2;&#x6027;&#x306F;&#x3001;&#x71B1;&#x610F;&#x3092;&#x935B;&#x3048;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x3067;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x9664;&#x53BB;&#x3057;&#x3001;&#x5B89;&#x5168;&#x304B;&#x3064;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306A;&#x624B;&#x6BB5;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x554F;&#x984C;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3059;&#x308B;&#x3060;&#x308D;&#x3046;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x5B89;&#x5B9A;&#x7684;&#x304B;&#x3064;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306B;&#x640D;&#x306A;&#x3046;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3001;&#x95A2;&#x6570;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x6297;&#x539F;&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x306A;&#x3057;&#x306B;&#x30D2;&#x30C8;T&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x767A;&#x73FE;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B; &#x26;quot;&#x5B89;&#x5168;&#x30B9;&#x30A4;&#x30C3;&#x30C1;&#x26;quot;&#x3092;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x8A66;&#x85AC;&#x306F;&#x3001;&#x533B;&#x85AC;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E8C;&#x91CF;&#x5316;&#x3092;&#x53EF;&#x80FD;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;FK506&#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;FKBP&#xFF09;&#x306B;&#x878D;&#x5408;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30D2;&#x30C8;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;9&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5408;&#x6210;dimerizer&#x85AC;&#x306E;1&#x3064;&#x306E;10 nm&#x306E;&#x7528;&#x91CF;&#x306F;&#x3001;in vitro&#x53CA;&#x3073;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x5C0E;&#x5165;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x9078;&#x629E;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5F62;&#x8CEA;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;99&#xFF05;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;&#x73FE;&#x5728;&#x5165;&#x624B;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x81EA;&#x6BBA;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x4E0A;&#x306B;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x5229;&#x70B9;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305A;&#x3001;&#x4F4E;&#x96FB;&#x4F4D;&#x514D;&#x75AB;&#x539F;&#x6027;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x30D2;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7523;&#x7269;&#x3067;&#x69CB;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x306B;&#x3001;dimerizer&#x85AC;&#x306E;&#x6295;&#x4E0E;&#x306F;&#x3001;&#x5F62;&#x8CEA;&#x5C0E;&#x5165;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x9664;&#x53BB;&#x4EE5;&#x5916;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x7B2C;&#x4E09;&#x306B;&#x3001;&#x8A98;&#x5C0E;&#x6027;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;9&#x306F;&#x3001;T&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x6297;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7279;&#x6027;&#x306F;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;T&#x7D30;&#x80DE;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x5B89;&#x5168;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8A98;&#x5C0E;&#x6027;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;9&#x306E;&#x8A2D;&#x7ACB;&#x3092;&#x652F;&#x6301;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

T&#x7D30;&#x80DE;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;9&#x5B89;&#x5168;&#x30B9;&#x30A4;&#x30C3;&#x30C1;

&#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB85C; &#xC785;&#xC591; T-&#xC138;&#xD3EC; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; &#xD6A8;&#xB2A5; &#xC0DD;&#xAE34;&#xB41C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC870;&#xC791;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xBCA1;&#xD130;/transgene &#xD1B5;&#xD569; &#xB54C;&#xBB38; &#xAE08;&#xD558;&#xB294; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8; &#xBC0F; &#xB3C5;&#xC131; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xC0DD;&#xAE34;&#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC2A4;&#xC2A4;&#xB85C; &#xC5F4;&#xC815;&#xC744; &#xB2E8;&#xB828; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xD0C8; &#xC120; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC81C;&#xAC70; &#xD558;&#xB294; &#xC548;&#xC804; &#xD558; &#xACE0; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC778; &#xC218;&#xB2E8; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC6B0;&#xB824;&#xB97C; &#xAC1C;&#xB7C9; &#xAC83; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &quot;&#xC548;&#xC804; &#xC2A4;&#xC704;&#xCE58;&quot; &#xD45C;&#xD604;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC548;&#xC815;&#xC801;&#xC774; &#xACE0; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778;&#xAC04; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD45C;&#xD604; &#xD615;, &#xD568;&#xC218;, &#xB610;&#xB294; &#xD56D; &#xC6D0; &#xD2B9;&#xC774;&#xC131;&#xC744; &#xBC29;&#xD574; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xACE0; &#xAE30;&#xC220;. &#xC774; &#xC2DC; &#xC57D;&#xC740; &#xC218;&#xC815;&#xB41C; &#xB41C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; caspase 9 &#xC778;&#xAC04;&#xC758; FK506 &#xC758;&#xBB34;&#xC801;&#xC778; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (FKBP) &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; &#xC57D; &#xC81C;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC870;&#xAC74;&#xBD80; dimerization &#xC218; &#xC788;&#xB3C4;&#xB85D; &#xC735;&#xD569;&#xC744; &#xAE30;&#xBC18;&#xC73C;&#xB85C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD569;&#xC131; dimerizer &#xC57D;&#xBB3C;&#xC758; &#xB2E8;&#xC77C; 10 nM &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xB192;&#xC740; transgene &#xC2DD; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC120;&#xD0DD; &#xB41C; transduced &#xC140;&#xC758; 99%&#xC5D0; apoptosis&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC5D0; &#xD604;&#xC7AC; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xC790;&#xC0B4; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC774;&#xC810;&#xC774; &#xC788;&#xB2E4;. &#xCCAB;&#xC9F8;, &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xB0AE;&#xC740; &#xC7A0;&#xC7AC; immunogenicity &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC81C;&#xD488;&#xC758; &#xAD6C;&#xC131;. &#xB458;&#xC9F8;, dimerizer &#xC57D;&#xBB3C; &#xAD00;&#xB9AC; transduced T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC81C;&#xAC70; &#xC774;&#xC678;&#xC758; &#xC544;&#xBB34; &#xD6A8;&#xACFC;&#xAC00; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC14B;&#xC9F8;, &#xC720;&#xB3C4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; caspase 9 antiapoptotic &#xBD84;&#xC790; overexpressing T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD2B9;&#xC131; &#xC778;&#xAC04; T-&#xC138;&#xD3EC; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; &#xC548;&#xC804; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720;&#xB3C4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; caspase 9&#xC758; &#xC124;&#xB9BD;&#xC744; &#xC120;&#xD638;.

T-&#xC138;&#xD3EC; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC720;&#xB3C4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; caspase 9 &#xC548;&#xC804; &#xC2A4;&#xC704;&#xCE58;.

La eficacia de adoptiva de c&#xE9;lulas T como tratamiento de enfermedades malignas se puede mejorar mediante la modificaci&#xF3;n gen&#xE9;tica de c&#xE9;lulas infundidas. Sin embargo, los eventos oncog&#xE9;nicos debido a la integraci&#xF3;n del vector / transgen, y toxicidades debidas a las c&#xE9;lulas infundidas mismos, han templado entusiasmo. Un medio seguro y eficaz de eliminaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas aberrantes en vivo pueden mejorar estos problemas. Se describe un &#x26;quot;interruptor de seguridad&#x26;quot; que puede ser expresado de manera estable y eficiente en las c&#xE9;lulas T humanas, sin merma de fenotipo, funci&#xF3;n o especificidad antig&#xE9;nica. Este reactivo se basa en una caspasa humano modificado 9 fusionado a una prote&#xED;na de uni&#xF3;n humana FK506 (FKBP) para permitir la dimerizaci&#xF3;n condicional utilizando una mol&#xE9;cula peque&#xF1;a farmac&#xE9;utica. Una sola 10-nM dosis de f&#xE1;rmaco dimerizer sint&#xE9;tico induce apoptosis en 99% de las c&#xE9;lulas transducidas seleccionadas para la expresi&#xF3;n del transg&#xE9;n alta in vitro e in vivo. Este sistema tiene varias ventajas sobre los genes suicidas actualmente disponibles. En primer lugar, se compone de productos de genes humanos con inmunogenicidad potencial bajo. En segundo lugar, la administraci&#xF3;n del f&#xE1;rmaco dimerizer no tiene efectos distintos de la eliminaci&#xF3;n selectiva de las c&#xE9;lulas transducidas T. En tercer lugar, inducible por la caspasa 9 mantiene la funci&#xF3;n de las mol&#xE9;culas de las c&#xE9;lulas T antiapopt&#xF3;ticos. Estas caracter&#xED;sticas favorecen la incorporaci&#xF3;n de la caspasa 9 inducible como un dispositivo de seguridad en humanos de c&#xE9;lulas T terapias.

Un inducible caspasa 9 Interruptor de seguridad para la terapia de c&#xE9;lulas T

&#x7531;&#x56F4;&#x751F;&#x6B96;&#x8F6C;&#x5F55;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x526F;&#x4EA7;&#x54C1;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x91CD;&#x6392;&#x7684;&#x5185;&#x5728;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x5404;&#x81EA; mRNAs &#x548C;&#x5176;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x610F;&#x4E49;&#x7684;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x53EF;&#x80FD;&#x88AB;&#x5FFD;&#x89C6;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x9274;&#x5B9A;&#x3001; &#x514B;&#x9686;&#x548C;&#x7F16;&#x7801;&#x7684;&#x751F;&#x6B96;&#x8C08;&#x8BDD;&#x4EBA; Vkappa &#x6837;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x751F;&#x5316;&#x7279;&#x6027;&#x3002;&#x6B64;&#x4EE3;&#x7406;&#x86CB;&#x767D;&#x88C5;&#x914D;&#x4E0E;&#x8868;&#x9762;&#x4E0A;&#x7684; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x524D;&#x4F53;&#xFF0C;&#x5F62;&#x6210;&#x4E00;&#x79CD;&#x7C7B;&#x4F3C; kappa &#x7684;&#x6297;&#x539F;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x7403;&#x86CB;&#x767D;&#x4EA9;&#x91CD;&#x94FE;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x652F;&#x6301;&#x751F;&#x6B96;&#x8F6C;&#x5F55;&#x4E0D;&#x662F;&#x5F92;&#x52B3;&#x7684;&#x6982;&#x5FF5;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5F3A;&#x8C03;&#x771F;&#x6838;&#x57FA;&#x56E0;&#x7528;&#x6CD5;&#x548C;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x7075;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x62A5;&#x544A;&#x786E;&#x8BA4;&#x63D0;&#x8BAE;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x534F;&#x540C;&#x5DE5;&#x4F5C;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x4FC3;&#x8FDB; B &#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6210;&#x719F;&#x7684;&#x4EE3;&#x5B55; lambda &#x548C; kappa &#x4F53;&#x7684;&#x5171;&#x5B58;&#x3002;

Kappa preB &#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x96C6;&#x9700;&#x8981; V kappa &#x6837;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x7F16;&#x7801;&#x7531;&#x751F;&#x6B96;&#x8A8A;&#x672C;&#x3002;

By confining germline transcription as a byproduct of the mechanisms inherent to genetic rearrangements, the translation of respective mRNAs and their biological relevance might have been overlooked. Here we report the identification, cloning, and biochemical characterization of a human Vkappa-like protein that is encoded by a germline transcript. This surrogate protein assembles with the immunoglobulin mu heavy chain at the surface of B cell progenitors and precursors to form a kappa-like antigen receptor. These findings support the notion that germline transcription is not futile and stress the flexibility in eukaryotic gene usage and expression. In addition, the present study confirms the co-existence of surrogate lambda and kappa receptors that are proposed to work in concert to promote B lymphocyte maturation.

Assembly of the kappa preB receptor requires a V kappa-like protein encoded by a germline transcript.

En confinant la transcription germinale comme sous-produit des m&#xE9;canismes inh&#xE9;rents &#xE0; des r&#xE9;arrangements g&#xE9;n&#xE9;tiques, la traduction des ARNm respectifs et de leur pertinence biologique pourrait avoir &#xE9;t&#xE9; n&#xE9;glig&#xE9;. Nous rapportons ici l&#x26;#39;identification, le clonage et la caract&#xE9;risation biochimique d&#x26;#39;un &#xEA;tre humain Vkappa-like protein qui est cod&#xE9;e par une transcription germinale. Cette prot&#xE9;ine porteuse assemble avec la cha&#xEE;ne lourde d&#x26;#39;immunoglobuline mu &#xE0; la surface des prog&#xE9;niteurs de lymphocytes B et des pr&#xE9;curseurs pour former un r&#xE9;cepteur d&#x26;#39;antig&#xE8;ne de la kappa-similaire. Ces r&#xE9;sultats soutiennent la notion que la transcription germinale n&#x26;#39;est pas futile et insister sur la flexibilit&#xE9; dans l&#x26;#39;utilisation du g&#xE8;ne eucaryote et d&#x26;#39;expression. En outre, la pr&#xE9;sente &#xE9;tude confirme la co-existence de substitution lambda et les r&#xE9;cepteurs kappa qui sont propos&#xE9;es &#xE0; travailler de concert afin de promouvoir la maturation des lymphocytes B.

Assembl&#xE9;e du r&#xE9;cepteur kappa PREB N&#xE9;cessite un V-Kappa comme une prot&#xE9;ine cod&#xE9;e par une transcription germinale

Montage der kappa-Rezeptor preB ben&#xF6;tigt eine V kappa-&#xE4;hnliches Protein durch eine Keimbahn-Transkript kodiert.

Da confinare germline trascrizione come sottoprodotto dei meccanismi inerenti a riarrangiamenti genetici, la traduzione dei rispettivi mRNA e la loro rilevanza biologica potrebbe sono stata trascurata. Qui riportiamo l&#39;identificazione, la clonazione e caratterizzazione biochimica di una proteina umana Vkappa-like che &egrave; codificata da una trascrizione di germline. Questa proteina surrogato assembla con la catena pesante di mu immunoglobulina sulla superficie della cellula B progenitori e precursori per formare un recettore kappa-come antigene. Questi risultati supportano la nozione che la linea germinale trascrizione non &egrave; futile e sottolineano la flessibilit&agrave; nell&#39;utilizzo del gene eucariotico ed espressione. Inoltre, il presente studio conferma la coesistenza di lambda e kappa recettori dei surrogati che vengono proposti a lavorare di concerto per promuovere la maturazione dei linfociti B.

Assemblea del recettore kappa Prep richiede una proteina di kappa-come V codificata da una trascrizione di germline.

&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x518D;&#x914D;&#x5217;&#x306B;&#x56FA;&#x6709;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x526F;&#x7523;&#x7269;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x751F;&#x6B96;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x3092;&#x9589;&#x3058;&#x8FBC;&#x3081;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x306E;mRNA&#x306E;&#x7FFB;&#x8A33;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x95A2;&#x9023;&#x6027;&#x306F;&#x898B;&#x904E;&#x3054;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x540C;&#x5B9A;&#x3001;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x3001;&#x751F;&#x6B96;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x7523;&#x7269;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30D2;&#x30C8;&#x306E;Vkappa&#x69D8;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x751F;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x7279;&#x6027;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30B5;&#x30ED;&#x30B2;&#x30FC;&#x30C8;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x30AB;&#x30C3;&#x30D1;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x6297;&#x539F;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x5F62;&#x6210;&#x3059;&#x308B;B&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x306E;&#x8868;&#x9762;&#x306B;&#x514D;&#x75AB;&#x30B0;&#x30ED;&#x30D6;&#x30EA;&#x30F3;&#x3BC;&#x91CD;&#x9396;&#x3067;&#x30A2;&#x30BB;&#x30F3;&#x30D6;&#x30EB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x751F;&#x6B96;&#x7D30;&#x80DE;&#x8EE2;&#x5199;&#x306F;&#x7121;&#x76CA;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x771F;&#x6838;&#x751F;&#x7269;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x4F7F;&#x7528;&#x91CF;&#x3068;&#x8868;&#x73FE;&#x306E;&#x67D4;&#x8EDF;&#x6027;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x6982;&#x5FF5;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;B&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x306E;&#x6210;&#x719F;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30B3;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x30C8;&#x3067;&#x52D5;&#x4F5C;&#x3059;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x63D0;&#x6848;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30B5;&#x30ED;&#x30B2;&#x30FC;&#x30C8;&#x3BB;&#x3068;&#x3BA;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x5171;&#x5B58;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30AB;&#x30C3;&#x30D1;PreB&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x30A2;&#x30BB;&#x30F3;&#x30D6;&#x30EA;&#x306F;&#x3001;&#x751F;&#x6B96;&#x7D30;&#x80DE;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30D7;&#x30C8;&#x3067;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3055;&#x308C;&#x305F;V&#x30AB;&#x30C3;&#x30D1;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;

&#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC7AC;&#xBC30;&#xC5F4;&#xC5D0; &#xB0B4;&#xC7AC; &#xB41C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC758; &#xBD80;&#xC0B0;&#xBB3C;&#xB85C; &#xBC88;&#xC9F8; &#xC804;&#xC0AC; confining&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC01;&#xAC01; mRNAs &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xD559;&#xC801; &#xAD00;&#xB828;&#xC131;&#xC758; &#xBC88;&#xC5ED; &#xB41C; &#xAC04;&#xACFC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC2DD;&#xBCC4;, &#xBCF5;&#xC81C; &#xBC0F; &#xBC88;&#xC9F8; &#xB300; &#xBCF8;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xB41C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; Vkappa &#xAC19;&#xC740; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC0DD;&#xD654;&#xD559; &#xC801;&#xC778; &#xD2B9;&#xC131;&#xC744; &#xBCF4;&#xACE0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xB300;&#xB9AC; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; B &#xC140; progenitors&#xC640; &#xC120;&#xAD6C;&#xC790; &#xCE74;&#xD30C; &#xAC19;&#xC740; &#xD56D; &#xC6D0; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB97C; &#xD45C;&#xBA74;&#xC5D0; &#xBA74;&#xC5ED; &#xAE00;&#xB85C;&#xBD88;&#xB9B0; &#xBBA4; &#xBB34;&#xAC70;&#xC6B4; &#xCCB4;&#xC778; &#xC870;&#xB9BD;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xBC88;&#xC9F8; &#xC804;&#xC0AC; &#xBB34;&#xC758;&#xBBF8; &#xD558;&#xB2E4;&#xB294; &#xAC1C;&#xB150;&#xC744; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xD558; &#xACE0; &#xC9C4; &#xD575; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xBC95;&#xACFC; &#xC2DD;&#xC5D0; &#xC720;&#xC5F0;&#xC131;&#xC744; &#xAC15;&#xC870; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xD604;&#xC7AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; B &#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C; &#xC131;&#xC219; &#xD64D;&#xBCF4; &#xCF58;&#xC11C;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC791;&#xB3D9; &#xD558;&#xB3C4;&#xB85D; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xB300;&#xB9AC; &#xB78C;&#xB2E4;&#xC640; &#xCE74;&#xD30C; &#xC218;&#xC6A9;&#xC758; &#xACF5;&#xC874;&#xC744; &#xD655;&#xC778; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xCE74;&#xD30C; preB &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xC870;&#xB9BD; &#xBC88;&#xC9F8; &#xB300; &#xBCF8;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xB41C; V &#xCE74;&#xD30C; &#xAC19;&#xC740; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xC694;&#xAD6C; &#xD55C;&#xB2E4;.

Al limitar la transcripci&#xF3;n de la l&#xED;nea germinal como un subproducto de los mecanismos inherentes a reordenamientos gen&#xE9;ticos, la traducci&#xF3;n de ARNm respectivas y su importancia biol&#xF3;gica podr&#xED;a haber sido pasado por alto. Aqu&#xED; mostramos la identificaci&#xF3;n, clonaci&#xF3;n y caracterizaci&#xF3;n bioqu&#xED;mica de un ser humano Vkappa-como la prote&#xED;na que es codificada por una transcripci&#xF3;n de la l&#xED;nea germinal. Esta prote&#xED;na sustituto ensambla con la cadena mu pesada de inmunoglobulina en la superficie de progenitores de c&#xE9;lulas B y precursores para formar un receptor de ant&#xED;geno kappa como. Estos hallazgos apoyan la idea de que la transcripci&#xF3;n de la l&#xED;nea germinal no es in&#xFA;til y subrayan la flexibilidad en el uso de genes eucariotas y de expresi&#xF3;n. Adem&#xE1;s, el presente estudio confirma la coexistencia de un sustituto lambda y receptores kappa que se propuso trabajar en conjunto para promover la maduraci&#xF3;n de linfocitos B.

Asamblea del receptor Kappa preB Requiere un Kappa V-como la prote&#xED;na codificada por un Transcripci&#xF3;n l&#xED;nea germinal

&#x7F3A;&#x6C27;&#x53D1;&#x751F;&#x5728;&#x8BB8;&#x591A;&#x80BF;&#x7624;&#x548C;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86;&#x7535;&#x53F0;&#x548C;&#x5316;&#x7597;&#x7684;&#x6548;&#x679C;&#x3002;&#x7F3A;&#x6C27;&#x8FD8;&#x59A8;&#x788D;&#x4E86;&#x80BF;&#x7624;&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11; T &#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x5982;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-2 (IL-2) &#x548C; &gamma; &#x5E72;&#x6270;&#x7D20;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x751F;&#x5B58;&#x7684;&#x751F;&#x4EA7;&#x548C;&#x6269;&#x6563;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x5E94;&#x7B54;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6784;&#x9020;&#x7F16;&#x7801;&#x53CC;&#x5411;&#x7F3A;&#x6C27;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x53CD;&#x5E94; &#xFF08;&#x6765;&#x5230;&#xFF09; &#x6D3E;&#x751F;&#x7684;&#x5143;&#x7D20;&#x4ECE;&#x4EBA;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF0C;&#x8BE5;&#x9A71;&#x52A8;&#x5668; hIL-2 &#x57FA;&#x56E0;&#x548C;&#x6807;&#x8BB0;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8F7D;&#x4F53;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7528;&#x4E8E;&#x4EBA;&#x7C7B; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7624;&#x7684;&#x6A21;&#x578B;&#x663E;&#x793A;&#x80BF;&#x7624;&#x7279;&#x5F02;&#x6027; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E;&#x6B64;&#x5411;&#x91CF;&#x957F;&#x671F; hIL-2 &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x4F53;&#x5916;&#x4F4E;&#x6C27;&#x5206;&#x538B;&#x65F6;&#x4FEE;&#x6539;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6548;&#x5E94;&#x7684;&#x540E;&#x679C;&#x662F;&#x589E;&#x52A0; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#x548C;&#x589E;&#x6B96;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136;&#x7EF4;&#x6301;&#x6548;&#x5E94;&#x529F;&#x80FD;&#xFF0C;&#x5373;&#x4F7F;&#x5728; O(2) &#x6D53;&#x5EA6;&#x4F4E;&#x81F3; 1%&#x3002;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x8868;&#x578B;&#x662F;&#x4E0D;&#x53D8;&#x7684;&#x662F;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x8FC1;&#x79FB;&#x5230;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20; 2 &#x4FEE;&#x6539;&#x6765;&#x5230;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027; T &#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE; (Ctl) &#x4EA7;&#x751F;&#x66F4;&#x5FEB;&#x548C;&#x66F4;&#x591A;&#x5B8C;&#x6210;&#x80BF;&#x7624;&#x6BD4;&#x7236;&#x6BCD; Ctl &#x7684;&#x56DE;&#x5F52;&#x548C;&#x589E;&#x52A0;&#x6574;&#x4F53;&#x751F;&#x5B58;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x8010;&#x7F3A;&#x6C27;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x53EF;&#x80FD;&#x5728;&#x54EA;&#x4E9B;&#x9886;&#x57DF;&#x7684;&#x7F3A;&#x6C27;&#x53EF;&#x80FD;&#x53E6;&#x6709;&#x5E10;&#x6237;&#x5BF9;&#x6B64;&#x6CBB;&#x7597;&#x7B56;&#x7565;&#x7684;&#x6297;&#x6027;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x4E2D;&#x7684;&#x4EF7;&#x503C;&#x3002;

&#x5DE5;&#x7A0B;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x80BF;&#x7624;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x7F3A;&#x6C27;&#x7684;&#x73AF;&#x5883;&#x4E2D;&#x8FD0;&#x4F5C;&#x3002;

Hypoxia occurs in many tumors and reduces the effectiveness of radio- and chemotherapy. Hypoxia also impedes immune responses to tumors, reducing T lymphocyte production of cytokines such as interleukin-2 (IL-2) and interferon gamma, as well as the survival and proliferation of these cells. We constructed a lentiviral vector encoding a bidirectional hypoxia-inducible responsive element (HRE) derived from human vascular endothelial growth factor, which drives the hIL-2 gene and a marker gene. We used a model of human B cell lymphoma to show that tumor-specific T cells modified with this vector upregulate hIL-2 expression when oxygen tension is low in vitro and in vivo. The consequence of this effect is to increase T-cell survival and proliferation whilst sustaining effector function, even in O(2) concentrations as low as 1%. The phenotype of the transduced cells is unchanged, as is their ability to migrate to tumor. HRE-IL-2-modified cytotoxic T lymphocytes (CTLs) produce faster and more complete tumor regression than parental CTLs and increase overall survival. Hypoxia-resistant T cells may thus be of value in the treatment of human tumors in which areas of hypoxia may otherwise account for resistance to this therapeutic strategy.

Engineering human tumor-specific cytotoxic T cells to function in a hypoxic environment.

Hypoxia &#xB9CE;&#xC740; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558; &#xACE0; &#xB77C;&#xB514;&#xC624; &#xBC0F; &#xD654;&#xD559; &#xC694;&#xBC95;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xAC10;&#xC18C; &#xC2DC;&#xD0A8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C; hypoxia &#xB4F1; interleukin-2 (&#xC77C;&#xB9AC;&#xB178;&#xC774;-2)&#xC640; &#xC778;&#xD130;&#xD398;&#xB860; &#xAC10;&#xB9C8;&#xB294; &#xC0DD;&#xC874; cytokines&#xC758; T &#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xBC0F; &#xC774;&#xB4E4;&#xC774; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC99D;&#xC2DD;, &#xC885;&#xC591; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xBC29;&#xD574; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC591;&#xBC29;&#xD5A5; hypoxia&#xC744; &#xC720;&#xB3C4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xBC18;&#xC751; (HRE)&#xC5D0;&#xC11C; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xC694;&#xC18C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xD608;&#xAD00; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790;, hIL 2 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xB9C8;&#xCEE4; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; &#xB4DC;&#xB77C;&#xC774;&#xBE0C; &#xD558;&#xB294; &#xC778;&#xCF54;&#xB529; lentiviral &#xBCA1;&#xD130; &#xC0DD;&#xC131;. &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC885;&#xC591; &#xAD00;&#xB828; T &#xC138;&#xD3EC; &#xC0B0;&#xC18C; &#xAE34;&#xC7A5;&#xC740; &#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB0AE;&#xC740; &#xB54C; &#xBCA1;&#xD130; upregulate hIL 2 &#xC2DD;&#xC744;&#xC774; &#xC218;&#xC815; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC778;&#xAC04; B &#xC138;&#xD3EC; &#xB9BC;&#xD504; &#xC885; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; O(2) &#xB18D;&#xB3C4; &#xB0AE;&#xC740; 1%&#xC5D0;&#xB3C4; &#xC774;&#xD399;&#xD130; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; T-&#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874; &#xBC0F; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;. Transduced &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD45C;&#xD604; &#xD615; &#xC885;&#xC591;&#xC73C;&#xB85C; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158;&#xD560; &#xC790;&#xC2E0;&#xC758; &#xB2A5;&#xB825;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCC0;&#xACBD;, &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. HRE IL 2 &#xC218;&#xC815; cytotoxic T &#xC138;&#xD3EC; (Ctl)&#xC744; &#xBE60;&#xB974;&#xAC8C; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xD558; &#xACE0; &#xB354; &#xBD80;&#xBAA8;&#xC758; Ctl &#xBCF4;&#xB2E4; &#xC885;&#xC591; &#xD68C;&#xADC0;&#xB97C; &#xC644;&#xB8CC; &#xD558; &#xACE0; &#xC804;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xD5A5;&#xC0C1;. Hypoxia &#xB0B4; T &#xC138;&#xD3EC; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xAC00;&#xCE58; hypoxia&#xC758; &#xC5B4;&#xB5A4; &#xC601;&#xC5ED;&#xC5D0;&#xC774; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC804;&#xB7B5;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC800;&#xD56D;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xADF8;&#xB807;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC73C;&#xBA74; &#xACC4;&#xC815; &#xC218; &#xC778;&#xAC04; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xC788;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC885;&#xC591; &#xAD00;&#xB828; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3C5;&#xC131; T &#xC138;&#xD3EC; hypoxic &#xD658;&#xACBD;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC791;&#xB3D9; &#xD558;&#xB3C4;&#xB85D; &#xC124;&#xACC4; &#xD558; &#xACE0;.

L&#x26;#39;hypoxie se produit dans de nombreuses tumeurs et r&#xE9;duit l&#x26;#39;efficacit&#xE9; de la radio-et chimioth&#xE9;rapie. L&#x26;#39;hypoxie emp&#xEA;che &#xE9;galement les r&#xE9;ponses immunitaires &#xE0; des tumeurs, ce qui r&#xE9;duit T production de lymphocytes de cytokines telles que l&#x26;#39;interleukine-2 (IL-2) et l&#x26;#39;interf&#xE9;ron gamma, ainsi que la survie et la prolif&#xE9;ration de ces cellules. On a construit un vecteur lentiviral codant une bidirectionnel inductible en hypoxie &#xE9;l&#xE9;ment sensible (HRE) d&#xE9;riv&#xE9; de facteur humain de croissance endoth&#xE9;lial vasculaire, qui entra&#xEE;ne le g&#xE8;ne de hIL-2 et un g&#xE8;ne marqueur. Nous avons utilis&#xE9; un mod&#xE8;le de lymphome &#xE0; cellules B humaines pour montrer que les cellules T sp&#xE9;cifiques de la tumeur modifi&#xE9;s avec ce vecteur r&#xE9;guler &#xE0; la hausse hIL-2 expression lorsque la tension d&#x26;#39;oxyg&#xE8;ne est faible in vitro et in vivo. La cons&#xE9;quence de cet effet est d&#x26;#39;augmenter T-cellule de survie et la prolif&#xE9;ration tout en assurant la fonction d&#x26;#39;effecteur, m&#xEA;me en O (2) des concentrations aussi faibles que 1%. Le ph&#xE9;notype des cellules transduites est inchang&#xE9;, de m&#xEA;me que leur capacit&#xE9; &#xE0; migrer vers la tumeur. HRE-IL-2-modifi&#xE9;e lymphocytes T cytotoxiques (CTL) de produire plus rapidement et la r&#xE9;gression tumorale plus compl&#xE8;te que les CTL parentales et d&#x26;#39;augmenter la survie globale. L&#x26;#39;hypoxie des cellules r&#xE9;sistantes T peut donc &#xEA;tre de la valeur dans le traitement de tumeurs humaines dans quels domaines de l&#x26;#39;hypoxie peut par ailleurs rendre compte de la r&#xE9;sistance &#xE0; cette strat&#xE9;gie th&#xE9;rapeutique.

Ing&#xE9;nierie de l&#x26;#39;homme sp&#xE9;cifiques de la tumeur des cellules T cytotoxiques &#xE0; fonctionner dans un environnement hypoxique

Hypoxie tritt in vielen Tumoren und verringert die Wirksamkeit von Radio- und Chemotherapie. Hypoxie behindert auch Immunantworten zu Tumoren, Verringerung der T-Lymphozyten Produktion von Zytokinen wie Interleukin-2 (Il-2) und Interferon-Gamma, sowie das &Uuml;berleben und die Vermehrung dieser Zellen. Konstruierten wir einen Lentiviralen Vektor Codierung eine bidirektionale Hypoxie-durch Induktion reagieren Element (HRE) abgeleitet von menschlichen vaskul&auml;ren endothelialen Wachstumsfaktor, welche dem hIL-2-gen und ein Markergen Laufwerke. Wir haben ein Modell des menschlichen B-Zell-Lymphom um zu zeigen, dass die Tumor-spezifischer T-Zellen, modifizierte mit dieser Vektor Upregulate hIL-2 Ausdruck wenn Sauerstoff Spannung niedrig in Vitro und in vivo. Die Folge dieses Effektes ist, T-Zellen &uuml;berleben und Verbreitung zu erh&ouml;hen, w&auml;hrend die Erhaltung der Effektor-Funktion, auch in O(2) Konzentrationen so niedrig wie 1 %. Der Ph&auml;notyp der transduzierten Zellen ist unver&auml;ndert, ebenso wie ihre F&auml;higkeit, den Tumor zu migrieren. HRE-IL-2 ver&auml;nderten cytotoxische T-Lymphozyten (CTLs) produzieren schneller und mehr komplette Tumorr&uuml;ckbildung f&uuml;hrt als elterliche CTLs und Gesamt&uuml;berleben zu erh&ouml;hen. Hypoxie-resistente T-Zellen m&ouml;glicherweise in welchen Bereichen der Hypoxie sonst Konto f&uuml;r Widerstand gegen diese therapeutische Strategie kann somit der Wert in der Behandlung von menschlichen Tumoren.

Maschinenbau menschlichen tumorspezifische zytotoxische T-Zellen in einer Hypoxie-Umgebung funktionieren.

L&#39;ipossia si verifica in molti tumori e riduce l&#39;efficacia della radio - e chemioterapia. Ipossia impedisce anche la risposta immunitaria ai tumori, ridurre la produzione dei linfociti T di citochine come la interleuchina-2 (IL-2) e gamma interferone, come pure la sopravvivenza e la proliferazione di queste cellule. Abbiamo costruito un vettore lentivirale un bidirezionale hypoxia-inducible reattivo elemento di codifica (HRE) derivato da human vascular endothelial growth factor, che spinge il gene hIL-2 e un gene marcatore. Abbiamo utilizzato un modello di linfoma a cellule B umana per dimostrare che cellule T tumorali specifici modificati con questa espressione vettoriale potenziamento hIL-2 quando la tensione di ossigeno &egrave; bassa in vitro e in vivo. La conseguenza di questo effetto &egrave; di aumentare la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule T mentre sostenere la funzione effector, anche in concentrazioni di apparato bassi quanto 1%. Il fenotipo delle cellule trasdotte &egrave; immutato, come &egrave; la loro capacit&agrave; di migrare al tumore. HRE-IL-2-modificati i linfociti T citotossici (CTL) producono pi&ugrave; veloce e pi&ugrave; completa regressione tumorale rispetto CTL parentale e aumentare la sopravvivenza complessiva. Ipossia resistente cellule T possono essere cos&igrave; di valore nel trattamento di tumori umani in quali aree di ipossia possono altrimenti conto per la resistenza a questa strategia terapeutica.

Ingegneria umane tumore-specifici linfociti T cellule per funzionare in un ambiente ipossico.

&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x75C7;&#x306F;&#x3001;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x3001;&#x30E9;&#x30B8;&#x30AA;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x304C;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x75C7;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30ED;&#x30A4;&#x30AD;&#x30F3;-2&#xFF08;IL-2&#xFF09;&#x3068;&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30D5;&#x30A7;&#x30ED;&#x30F3;&#x3B3;&#x3001;&#x306A;&#x3089;&#x3073;&#x306B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3084;&#x5897;&#x6B96;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;T&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3057;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x514D;&#x75AB;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x306E;hIL-2&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3068;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x99C6;&#x52D5;&#x3059;&#x308B;&#x30D2;&#x30C8;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x5897;&#x6B96;&#x56E0;&#x5B50;&#x7531;&#x6765;&#x306E;&#x53CC;&#x65B9;&#x5411;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x8A98;&#x5C0E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x6027;&#x30A8;&#x30EC;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#xFF08;HRE&#xFF09;&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C1;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x69CB;&#x7BC9;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x9178;&#x7D20;&#x5206;&#x5727;&#x306F;&#x3001;in vitro&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vivo&#x3067;&#x4F4E;&#x3044;&#x3068;&#x304D;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x306E;hIL-2&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x306B;&#x5909;&#x66F4;&#x3057;&#x305F;&#x816B;&#x760D;&#x7279;&#x7570;&#x7684;T&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;B&#x7D30;&#x80DE;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x816B;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;1&#xFF05;&#x3060;&#x3051;&#x4F4E;&#x304F;&#x3066;&#x3082;O&#xFF08;2&#xFF09;&#x306E;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x3067;&#x3001;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3057;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x3001;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3068;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x5F62;&#x8CEA;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x304C;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3001;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x79FB;&#x884C;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x3067;&#x3059;&#x3002; HRE-IL-2&#x3067;&#x4FEE;&#x98FE;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x50B7;&#x5BB3;&#x6027;T&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#xFF08;CTL&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x89AA;&#x306E;CTL&#x306F;&#x3088;&#x308A;&#x901F;&#x304F;&#x3001;&#x3088;&#x308A;&#x5B8C;&#x5168;&#x306A;&#x816B;&#x760D;&#x9000;&#x7E2E;&#x3092;&#x751F;&#x7523;&#x3057;&#x3001;&#x5168;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x62B5;&#x6297;&#x6027;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x306E;&#x9818;&#x57DF;&#x304C;&#x305D;&#x308C;&#x4EE5;&#x5916;&#x306E;&#x5834;&#x5408;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x6226;&#x7565;&#x3078;&#x306E;&#x62B5;&#x6297;&#x3092;&#x5360;&#x3081;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x30D2;&#x30C8;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;&#x4FA1;&#x5024;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;

&#x30A8;&#x30F3;&#x30B8;&#x30CB;&#x30A2;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x30D2;&#x30C8;&#x816B;&#x760D;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x7D30;&#x80DE;&#x50B7;&#x5BB3;&#x6027;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x74B0;&#x5883;&#x3067;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3059;&#x308B;

La hipoxia se produce en muchos tumores y reduce la eficacia de radio y quimioterapia. La hipoxia tambi&#xE9;n impide la respuesta inmune a los tumores, reduciendo la producci&#xF3;n de linfocitos T de citoquinas tales como la interleuquina-2 (IL-2) y el interfer&#xF3;n gamma, as&#xED; como la supervivencia y proliferaci&#xF3;n de estas c&#xE9;lulas. Hemos construido un vector lentiviral que codifica una bidireccional inducible por hipoxia elemento sensible (HRE) derivado de factor humano de crecimiento endotelial vascular, que conduce el gen hIL-2 y un gen marcador. Se utiliz&#xF3; un modelo de linfoma de c&#xE9;lulas B humanas para mostrar que las c&#xE9;lulas T espec&#xED;ficas de tumor modificados con este vector upregulate hIL-2 expresi&#xF3;n cuando la tensi&#xF3;n de ox&#xED;geno es baja in vitro e in vivo. La consecuencia de este efecto es aumentar la supervivencia de las c&#xE9;lulas T y la proliferaci&#xF3;n, sosteniendo la funci&#xF3;n efectora, incluso en O (2) concentraciones tan bajas como 1%. El fenotipo de las c&#xE9;lulas transducidas se modifica, como es su capacidad para migrar a un tumor. Educaci&#xF3;n en derechos humanos-IL-2-modificada por los linfocitos T citot&#xF3;xicos (CTL) producir m&#xE1;s r&#xE1;pido y la regresi&#xF3;n tumoral m&#xE1;s completo que el CTL padres y aumentar la supervivencia global. La hipoxia-resistentes las c&#xE9;lulas T por lo tanto puede ser de valor en el tratamiento de tumores humanos en los que las zonas de hipoxia lo contrario puede dar cuenta de la resistencia a esta estrategia terap&#xE9;utica.

Ingenier&#xED;a de tumores humanos espec&#xED;ficos de las c&#xE9;lulas T citot&#xF3;xicas para que funcionen en un ambiente hip&#xF3;xico

&#x4E19;&#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x75C5;&#x6BD2; (HCV)-&#x7279;&#x5B9A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027; T &#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE; (Ctl) &#x4E19;&#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6E05;&#x9664;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x4E19;&#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x75C5;&#x6BD2;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x6350;&#x52A9;&#x8005;&#x5916;&#x5468;&#x8840;&#x4E2D;&#x4E19;&#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7279;&#x5B9A; T(CD8) &#x7684;&#x9891;&#x7387;&#x662F;&#x5F88;&#x4F4E;&#x548C;&#x4E0D;&#x80FD;&#x8015;&#x79CD;&#x7684;&#x6297;&#x539F;&#x63D0;&#x5448;&#x7EC6;&#x80DE;&#x518D;&#x611F;&#x67D3;&#x4E19;&#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x75C5;&#x6BD2;&#x3001; &#x4ECE;&#x5916;&#x56F4;&#x8BBE;&#x5907;&#x7684;&#x5177;&#x4F53;&#x60C5;&#x51B5;&#x96BE;&#x4EE5;&#x68C0;&#x6D4B; T(CD8) &#x5E7F;&#x6CDB;&#x4E19;&#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7684;&#x8840;&#x6DB2;&#x5916;&#x5468;&#x8840;&#x5355;&#x4E2A;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE; (&#x5916;&#x5468;&#x8840;)&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F00;&#x53D1;&#x4E86;&#x4E00;&#x4E2A;&#x91CD;&#x7EC4;&#x7684;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7CFB;&#x7EDF;&#xFF0C;&#x6709;&#x6548;&#x5730;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5E76;&#x6269;&#x5C55;&#x7279;&#x5B9A;&#x4E19;&#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7684; Ctl &#x4ECE;&#x5916;&#x5468;&#x8840;&#x7684;&#x4E19;&#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x75C5;&#x6BD2;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x6350;&#x52A9;&#x8005;&#x3002;&#x5236;&#x4F5C;&#x4E86;&#x590D;&#x5236;&#x65E0;&#x80FD;&#x817A;&#x4E2A;&#x522B;&#x4E19;&#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x75C5;&#x6BD2;&#x86CB;&#x767D; &#xFF08;&#x6838;&#x5FC3;&#x548C; NS3&#xFF09; &#x548C;&#x4E19;&#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x75C5;&#x6BD2;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x6350;&#x52A9;&#x8005;&#x5916;&#x5468;&#x8840;&#x88AB;&#x67D3;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x91CD;&#x7EC4;&#x817A;-&#x4E19;&#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7ED3;&#x6784;&#x6765;&#x523A;&#x6FC0;&#x7279;&#x5B9A;&#x4E19;&#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7684; CTL &#x4EBA;&#x53E3;&#x3002;T &#x7EC6;&#x80DE;&#x6269;&#x5927;&#x4ECE;&#x4E19;&#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7684;&#x817A;&#x523A;&#x6FC0;&#x6587;&#x5316;&#x662F;&#x7279;&#x5B9A;&#x4E8E;&#x4E19;&#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x7684;&#x5E72;&#x6270;&#x7D20; &gamma; &#x548C; TNF-&alpha; &#x7684;&#x70C8;&#x6027;&#x751F;&#x4EA7;&#x8005;&#x548C;&#x6709;&#x6548;&#x5730;&#x6EB6;&#x89E3;&#x7684;&#x9776;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8109;&#x51B2;&#x4E0E;&#x4E19;&#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x75C5;&#x6BD2;&#x591A;&#x80BD;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6784;&#x9020;&#x53EF;&#x4EE5;&#x523A;&#x6FC0; T(CD8) &#x9488;&#x5BF9;&#x4E19;&#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x75C5;&#x6BD2;&#x591A;&#x80BD;&#x7684;&#x540C;&#x65F6;&#x4FDD;&#x7559;&#x7684;&#x884C;&#x5217;&#x5F0F;&#x7684;&#x5C42;&#x6B21;&#x7ED3;&#x6784;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#x8FD9;&#x79CD;&#x65B9;&#x6CD5;&#x514B;&#x670D;&#x4E86;&#x67D0;&#x4E9B; Ctl &#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x6269;&#x5927;&#x540C;&#x57FA;&#x4E8E;&#x80BD;&#x75AB;&#x82D7;&#x6218;&#x7565;&#x7684;&#x7F3A;&#x70B9;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8C03;&#x67E5;&#x7ED3;&#x679C;&#x4ECE;&#x5916;&#x5468;&#x8840;&#x7684;&#x4E19;&#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x75C5;&#x6BD2;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x75C5;&#x4EBA;&#x4E3A;&#x7279;&#x5B9A;&#x4E19;&#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7684; Ctl &#x7684;&#x6269;&#x5927;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E00;&#x79CD;&#x6709;&#x6548;&#x65B9;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5177;&#x6709;&#x514D;&#x75AB;&#x6CBB;&#x7597;/&#x75AB;&#x82D7;&#x53D1;&#x5C55;&#x6F5C;&#x529B;&#x3002;

&#x7F16;&#x7801;&#x4E19;&#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x75C5;&#x6BD2;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x6539;&#x6027;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x91CD;&#x7EC4;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6784;&#x9020;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x70C8;&#x6027;&#x7279;&#x5B9A;&#x4E19;&#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;

Hepatitis C virus (HCV)-specific cytotoxic T lymphocytes (CTLs) play an important role in HCV clearance. The frequency of HCV-specific T(CD8) in peripheral blood of HCV-infected donors is very low and HCV cannot be cultivated for reinfection of antigen presenting cells, making it difficult to detect T(CD8) of broad HCV specificities from peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). We have developed a recombinant adenoviral system that efficiently reactivates and expands HCV-specific CTLs from PBMCs of HCV-infected donors. Replication-incompetent adenoviruses expressing individual HCV proteins (core and NS3) were produced and PBMCs from HCV-infected donors were transduced with these recombinant adeno-HCV constructs to stimulate HCV-specific CTL populations. T cells expanded from adeno-HCV stimulated cultures were potent producers of HCV-specific IFN-gamma and TNF-alpha and efficiently lysed target cells pulsed with HCV peptides. These constructs could stimulate T(CD8) directed towards multiple HCV peptides while preserving the determinant hierarchy. This approach therefore overcomes some of the shortcomings of the selective expansion of CTLs with peptide-based vaccine strategies. These findings provide an effective approach for the expansion of HCV-specific CTLs from PBMCs of HCV-infected patients and have potential for immunotherapeutic/vaccine development.

Fiber-modified recombinant adenoviral constructs encoding hepatitis C virus proteins induce potent HCV-specific T cell response.

L&#x26;#39;h&#xE9;patite C (VHC)-lymphocytes T cytotoxiques sp&#xE9;cifiques (CTL) jouent un r&#xF4;le important dans la clairance du VHC. La fr&#xE9;quence du VHC-T sp&#xE9;cifique (CD8) dans le sang p&#xE9;riph&#xE9;rique infect&#xE9;es par le VHC donateurs est tr&#xE8;s faible et le VHC ne peut pas &#xEA;tre cultiv&#xE9; pour la r&#xE9;infection de cellules pr&#xE9;sentatrices d&#x26;#39;antig&#xE8;nes, ce qui rend difficile &#xE0; d&#xE9;tecter T (CD8) des grandes sp&#xE9;cificit&#xE9;s du VHC de mononucl&#xE9;aires du sang p&#xE9;riph&#xE9;rique cellules (PBMC). Nous avons d&#xE9;velopp&#xE9; un syst&#xE8;me ad&#xE9;noviral recombinant qui r&#xE9;active de mani&#xE8;re efficace et &#xE9;tend le VHC-CTL sp&#xE9;cifiques &#xE0; partir de PBMC de donneurs infect&#xE9;s par le VHC. R&#xE9;plication-incomp&#xE9;tents ad&#xE9;novirus exprimant individuels prot&#xE9;ines du VHC (de base et NS3) ont &#xE9;t&#xE9; produites et PBMC de donneurs infect&#xE9;s par le VHC ont &#xE9;t&#xE9; transduites avec ces recombinants ad&#xE9;no-VHC constructions pour stimuler le VHC-populations sp&#xE9;cifiques de CTL. Les cellules T d&#xE9;velopp&#xE9;es &#xE0; partir de virus ad&#xE9;no-VHC cultures stimul&#xE9;es &#xE9;taient de puissants producteurs de VHC-sp&#xE9;cifique d&#x26;#39;IFN-gamma et TNF-alpha et les cellules cibles lys&#xE9;es efficacement puls&#xE9;es avec des peptides du VHC. Ces constructions pourraient stimuler T (CD8) dirig&#xE9;e vers plusieurs peptides du VHC, tout en pr&#xE9;servant la hi&#xE9;rarchie des d&#xE9;terminants. Cette approche surmonte donc quelques-unes des lacunes de l&#x26;#39;expansion s&#xE9;lective de CTL avec des strat&#xE9;gies vaccinales &#xE0; base de peptides. Ces r&#xE9;sultats fournissent une approche efficace pour l&#x26;#39;expansion du VHC-CTL sp&#xE9;cifiques &#xE0; partir des PBMC de patients infect&#xE9;s par le VHC et ont un potentiel pour immunoth&#xE9;rapeutique / d&#xE9;veloppement d&#x26;#39;un vaccin.

Fibre-recombinant modifi&#xE9; constructions ad&#xE9;novirales codant pour des prot&#xE9;ines virus de l&#x26;#39;h&#xE9;patite C induisent des VHC-r&#xE9;ponse sp&#xE9;cifique des lymphocytes T

Hepatitis-C-Virus (HCV)-spezifische zytotoxische T-Lymphozyten (CTLs) spielen eine wichtige Rolle in HCV-Abfertigung. Die HCV-spezifische T(CD8) im peripheren Blut von HCV-infizierten Spendern nur sehr selten und HCV kann nicht f&uuml;r eine Neuinfektion Antigen pr&auml;sentiert Zellen kultiviert werden, so dass es schwer zu erkennen sind T(CD8) von breiten HCV Besonderheiten von peripheren Blut MONONUKLE&Auml;RE Zellen (PBMCs). Wir haben ein rekombinantes adenoviral System entwickelt, das effizient reaktiviert und erweitert HCV-spezifischen CTLs von PBMCs von HCV-infizierten Spendern. Replikation-inkompetent Adenoviren Ausdruck individueller HCV-Proteine (Kern- und NS3) wurden produziert und PBMCs von HCV-infizierten Spendern waren transduzierten mit dieser rekombinanten Adeno-HCV-Konstrukte zu HCV-spezifische CTL Populationen zu f&ouml;rdern. T-Zellen, die von Adeno-HCV stimulierte Kulturen waren potenten Produzenten von HCV-spezifische IFN-Gamma und TNF-Alpha und effizient aufgel&ouml;ste Zielzellen gepulst mit HCV-Peptiden erweitert werden. Diese Konstrukte k&ouml;nnte T(CD8) auf mehrere HCV-Peptide gerichtet werden, unter Beibehaltung der Determinanten Hierarchie anregen. Dieser Ansatz &uuml;berwindet daher einige der M&auml;ngel der selektiven Expansion der CTLs mit Peptid-basierten Impfstoff-Strategien. Diese Erkenntnisse bieten ein wirksames Konzept f&uuml;r den Ausbau der HCV-spezifischen CTLs von PBMCs von HCV-infizierten Patienten und immuntherapeutischen/Impfstoff Entwicklungspotential.

Faser-modifizierte rekombinante adenoviral Konstrukte Codierung Hepatitis C Virus Proteine induzieren potente HCV-spezifische T-Zell-Antwort.

Virus dell&#39;epatite C (HCV)-specifici linfociti T citotossici (CTL) svolgono un ruolo importante nella liquidazione di HCV. La frequenza di T(CD8) HCV-specifici nel sangue periferico di donatori HCV-infetti &egrave; molto bassa e HCV non pu&ograve; essere coltivata per reinfezione delle cellule presentanti l&#39;antigene, rendendo difficile rilevare T(CD8) di HCV ampia specificit&agrave; da periferica sangue cellule mononucleate (PBMCs). Abbiamo sviluppato un sistema adenovirale ricombinante efficientemente riattiva ed espande HCV-specifici CTL da donatori infetti PBMCs di HCV. Replica-incompetente adenovirus che esprimono singole proteine HCV (core e NS3) sono state prodotte e sono state transduced PBMCs da donatori HCV-infettati con questi costrutti ricombinanti adeno-HCV per stimolare le popolazioni HCV-specifici CTL. Le cellule T ampliato da adeno-HCV stimolata culture erano potenti produttori di HCV-specifica IFN-gamma e TNF-alfa e cellule bersaglio in modo efficiente lisati pulsato con peptidi HCV. Questi costrutti potrebbero stimolare T(CD8) diretto verso pi&ugrave; peptidi HCV preservando la gerarchia determinante. Questo approccio supera pertanto alcuni dei difetti dell&#39;espansione selettiva del CTL con strategie basate su peptidi vaccino. Questi risultati forniscono un approccio efficace per l&#39;espansione di HCV-specifici CTL da pazienti affetti da PBMCs di HCV e hanno il potenziale per lo sviluppo del immunotherapeutic/vaccino.

Costrutti adenovirale ricombinante fibra-modificato codifica delle proteine del virus dell&#39;epatite C inducono potente risposta delle cellule T HCV-specifica.

C&#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#xFF08;HCV&#xFF09;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x7D30;&#x80DE;&#x50B7;&#x5BB3;&#x6027;T&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#xFF08;CTL&#xFF09;&#x304C;HCV&#x306E;&#x30AF;&#x30EA;&#x30A2;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; HCV&#x306B;&#x611F;&#x67D3;&#x3057;&#x305F;&#x30C9;&#x30CA;&#x30FC;&#x306E;&#x672B;&#x68A2;&#x8840;&#x4E2D;HCV-&#x7279;&#x7570;&#x7684;T&#xFF08;CD8&#xFF09;&#x306E;&#x5468;&#x6CE2;&#x6570;&#x306F;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x4F4E;&#x304F;&#x3001;HCV&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x304C;&#x56F0;&#x96E3;&#x306A;&#x5358;&#x6838;&#x7403;&#x3001;&#x672B;&#x68A2;&#x8840;&#x304B;&#x3089;&#x5E45;&#x5E83;&#x3044;HCV&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x306E;T&#xFF08;CD8&#xFF09;&#x3092;&#x691C;&#x51FA;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3001;&#x6297;&#x539F;&#x63D0;&#x793A;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x518D;&#x611F;&#x67D3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x683D;&#x57F9;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;PBMC&#xFF09;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306B;HCV&#x306B;&#x611F;&#x67D3;&#x3057;&#x305F;&#x30C9;&#x30CA;&#x30FC;&#x306E;&#x672B;&#x68A2;&#x8840;&#x5358;&#x6838;&#x7403;&#x304B;&#x3089;&#x306E;HCV&#x7279;&#x7570;&#x7684;CTL&#x3092;&#x518D;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x62E1;&#x5927;&#x3059;&#x308B;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x500B;&#x3005;&#x306E;HCV&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;&#x30B3;&#x30A2;&#x304A;&#x3088;&#x3073;NS3&#xFF09;&#x3092;&#x88FD;&#x9020;&#x3057;&#x305F;&#x3068;HCV&#x306B;&#x611F;&#x67D3;&#x3057;&#x305F;&#x30C9;&#x30CA;&#x30FC;&#x7531;&#x6765;&#x306E;PBMC&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x8907;&#x88FD;&#x7121;&#x80FD;&#x306A;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;HCV&#x7279;&#x7570;&#x7684;CTL&#x96C6;&#x56E3;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;HCV&#x69CB;&#x7BC9;&#x7269;&#x3067;&#x5F62;&#x8CEA;&#x5C0E;&#x5165;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;HCV&#x523A;&#x6FC0;&#x57F9;&#x990A;&#x304B;&#x3089;&#x62E1;&#x5927;&#x3057;&#x3066;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;HCV&#x7279;&#x7570;&#x7684;IFN-&#x3B3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;TNF-&#x3B1;&#x304A;&#x3088;&#x3073;HCV&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x200B;&#x200B;&#x3092;&#x30D1;&#x30EB;&#x30B9;&#x3057;&#x305F;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306B;&#x6EB6;&#x89E3;&#x3057;&#x305F;&#x6A19;&#x7684;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C7;&#x30E5;&#x30FC;&#x30B5;&#x30FC;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x884C;&#x5217;&#x306E;&#x968E;&#x5C64;&#x69CB;&#x9020;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3057;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C8;&#x30E9;&#x30AF;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;&#x8907;&#x6570;&#x306E;HCV&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x200B;&#x200B;&#x306B;&#x5411;&#x3051;T&#xFF08;CD8&#xFF09;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x30EF;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x6226;&#x7565;&#x3068;CTL&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x62E1;&#x5927;&#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x6B20;&#x70B9;&#x3092;&#x514B;&#x670D;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;HCV&#x611F;&#x67D3;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x672B;&#x68A2;&#x8840;&#x5358;&#x6838;&#x7403;&#x304B;&#x3089;&#x306E;HCV&#x7279;&#x7570;&#x7684;CTL&#x306E;&#x62E1;&#x5F35;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x7642;&#x6CD5;/&#x30EF;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x79D8;&#x3081;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

C&#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30B3;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C8;&#x30E9;&#x30AF;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;HCV&#x7279;&#x7570;&#x7684;T&#x7D30;&#x80DE;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x5149;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30D0;&#x306B;&#x5909;&#x66F4;

C &#xD615; &#xAC04;&#xC5FC; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; (HCV)-&#xD2B9;&#xC815; cytotoxic T &#xC138;&#xD3EC; (Ctl) HCV &#xD074;&#xB9AC;&#xC5B4;&#xB7F0;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. HCV&#xC5D0; &#xAC10;&#xC5FC; &#xB41C; &#xAE30;&#xC99D;&#xC790;&#xC758; &#xB9D0; &#xCD08; &#xD608;&#xC561;&#xC5D0;&#xC11C; HCV &#xAD00;&#xB828; T(CD8)&#xC758; &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218;&#xAC00; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xB0AE;&#xC740; HCV &#xD56D; &#xC6D0; &#xC81C;&#xC2DC; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC7AC;&#xBC30; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; HCV T(CD8)&#xB97C; &#xAC10;&#xC9C0; &#xD558; &#xACE0; &#xC5B4;&#xB824;&#xC6B4; &#xC8FC;&#xBCC0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD2B9;&#xC774;&#xC131; &#xD608;&#xC561; &#xB2E8; &#xC140; (PBMCs). &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB2E4;&#xC2DC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558; &#xACE0;, Pbmcs&#xC758; HCV&#xC5D0; &#xAC10;&#xC5FC; &#xB41C; &#xAE30;&#xC99D;&#xC790; &#xB85C;&#xBD80;&#xD130; HCV &#xD2B9;&#xC815; Ctl &#xD655;&#xC7A5; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; adenoviral &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBCF5;&#xC81C; &#xBB34;&#xB2A5; adenoviruses &#xAC1C;&#xBCC4; HCV &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (&#xCF54;&#xC5B4; &#xBC0F; n s 3) &#xD45C;&#xD604; &#xC81C;&#xC791; &#xBC0F; HCV&#xC5D0; &#xAC10;&#xC5FC; &#xB41C; &#xAE30;&#xC99D;&#xC790; &#xB85C;&#xBD80;&#xD130; PBMCs HCV &#xD2B9;&#xC815; CTL &#xC778;&#xAD6C; &#xC790;&#xADF9; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; adeno HCV &#xAD6C;&#xBB38;&#xC73C;&#xB85C; &#xBD88;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;. T &#xC138;&#xD3EC; adeno HCV &#xBB38;&#xD654; HCV &#xAD00;&#xB828; IFN-&#xAC10;&#xB9C8; &#xBC0F; TNF-&#xC54C;&#xD30C;&#xC758; &#xC801; &#xC815;&#xB7C9; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xB418;&#xC5C8;&#xACE0;, HCV &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; lysed &#xB300;&#xC0C1; &#xC140; &#xD384;&#xC2A4; &#xC790;&#xADF9;&#xB41C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD655;&#xC7A5;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAD6C;&#xBB38;&#xC740; T(CD8) &#xACB0;&#xC815; &#xACC4;&#xCE35; &#xAD6C;&#xC870;&#xB97C; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xBA74;&#xC11C; &#xC5EC;&#xB7EC; HCV &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC10;&#xB3C5;&#xC744; &#xC790;&#xADF9; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC774;&#xB807;&#xAC8C; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC77C;&#xBD80; &#xD3A9;&#xD0C0;&#xC774;&#xB4DC; &#xAE30;&#xBC18; &#xBC31;&#xC2E0; &#xC804;&#xB7B5; Ctl&#xC758; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xD655;&#xC7A5;&#xC758; &#xB2E8;&#xC810;&#xC744; &#xADF9;&#xBCF5; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; Pbmcs&#xC758; HCV&#xC5D0; &#xAC10;&#xC5FC; &#xB41C; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; HCV &#xD2B9;&#xC815; Ctl&#xC758; &#xD655;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xC811;&#xADFC; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558; &#xACE0; immunotherapeutic/&#xBC31;&#xC2E0; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xC744;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0;.

&#xC778;&#xCF54;&#xB529; C &#xD615; &#xAC04;&#xC5FC; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569;&#xC758; adenoviral &#xAD6C;&#xC870;&#xB97C; &#xC12C;&#xC720; &#xC218;&#xC815; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; HCV &#xAD00;&#xB828; T&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4;.

La hepatitis C (VHC) espec&#xED;ficos de los linfocitos T citot&#xF3;xicos (CTL) desempe&#xF1;an un papel importante en el aclaramiento del VHC. La frecuencia de HCV-espec&#xED;fica T (CD8) en sangre perif&#xE9;rica de infectados con HCV donantes es muy baja y HCV no pueden ser cultivadas para la reinfecci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas presentadoras de ant&#xED;geno, lo que hace dif&#xED;cil detectar T (CD8) de amplios especificidades HCV de mononucleares de sangre perif&#xE9;rica las c&#xE9;lulas (CMSP). Hemos desarrollado un sistema adenoviral recombinante que se reactiva de manera eficiente y se expande por el VHC-CTL espec&#xED;ficos de PBMCs de donantes infectados por el VHC. Incompetentes de replicaci&#xF3;n de adenovirus-que expresan las prote&#xED;nas individuales del VHC (core y NS3) se producen y PBMCs de donantes infectados por el VHC fueron transducidas con estos recombinantes adeno-VHC construcciones para estimular el VHC espec&#xED;ficos de las poblaciones de CTL. Las c&#xE9;lulas T se ampli&#xF3; de adeno-VHC cultivos estimulados eran productores potentes de VHC espec&#xED;ficos de IFN-gamma y TNF-alfa y eficiente lisadas las c&#xE9;lulas diana pulsadas con p&#xE9;ptidos del VHC. Estas construcciones podr&#xED;an estimular T (CD8) dirigida hacia m&#xFA;ltiples p&#xE9;ptidos HCV preservando al mismo tiempo la jerarqu&#xED;a determinante. Este enfoque por lo tanto, supera algunas de las deficiencias de la expansi&#xF3;n selectiva de los linfocitos T citot&#xF3;xicos con estrategias de vacunas basadas en p&#xE9;ptidos. Estos resultados proporcionan un m&#xE9;todo eficaz para la expansi&#xF3;n del VHC-CTL espec&#xED;ficos de PBMCs de pacientes infectados con VHC y tienen potencial para la inmunoterapia / desarrollo de vacunas.

Fibra-recombinante modificado Construcciones adenovirales que codifican las prote&#xED;nas del virus de hepatitis C HCV Inducir potente respuesta espec&#xED;fica de c&#xE9;lulas T

&#x5F02;&#x5E38;&#x51CF;&#x5C11;&#x6216;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x5BF9;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7684;&#x6C27;&#x6C14;&#x4F9B;&#x5E94;&#x79F0;&#x4E3A;&#x7F3A;&#x6C27;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x60C5;&#x51B5;&#x5F88;&#x5E38;&#x89C1;&#xFF0C;&#x5728;&#x7C7B;&#x98CE;&#x6E7F;&#x6027;&#x5173;&#x8282;&#x708E;&#x548C;&#x52A8;&#x8109;&#x7CA5;&#x6837;&#x786C;&#x5316;&#xFF0C;&#x8FD8;&#x5728;&#x56FA;&#x4F53;&#x764C;&#x75C7;&#x7B49;&#x5404;&#x79CD;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x4E34;&#x5E8A;&#x524D;&#x548C;&#x4E34;&#x5E8A;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x7F3A;&#x6C27;&#x764C;&#x75C7;&#x662F;&#x6781;&#x5177;&#x4FB5;&#x7565;&#x6027;&#x3001; &#x8010;&#x6807;&#x51C6;&#x7597;&#x6CD5; (&#x5316;&#x7597;&#x548C;&#x653E;&#x7597;)&#xFF0C;&#x56E0;&#x6B64;&#x5F88;&#x96BE;&#x6D88;&#x9664;&#x3002;&#x7F3A;&#x6C27;&#x5F71;&#x54CD;&#x80BF;&#x7624;&#x548C;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x901A;&#x8FC7;&#x5404;&#x79CD;&#x9014;&#x5F84;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x68C0;&#x8BA8;&#x603B;&#x7ED3;&#x4E86;&#x5728;&#x53D1;&#x6325;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x53CD;&#x5E94;&#x3001; &#x5F53;&#x524D;&#x7684;&#x7597;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x9650;&#x5236;&#x548C;&#x53EF;&#x80FD;&#x7684;&#x89E3;&#x51B3;&#x65B9;&#x6848;&#x9488;&#x5BF9;&#x7F3A;&#x6C27;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5BF9;&#x7F3A;&#x6C27;&#x7684;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

&#x7F3A;&#x6C27;&#x80BF;&#x7624;&#x4E0E;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x80BF;&#x7624;&#x6CBB;&#x7597;&#x5BF9;&#x5176;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

The abnormal decrease or the lack of oxygen supply to cells and tissues is called hypoxia. This condition is commonly seen in various diseases such as rheumatoid arthritis and atherosclerosis, also in solid cancers. Pre-clinical and clinical studies have shown that hypoxic cancers are extremely aggressive, resistant to standard therapies (chemotherapy and radiotherapy), and thus very difficult to eradicate. Hypoxia affects both the tumor and the immune cells via various pathways. This review summarizes the most common effects of hypoxia on immune cells that play a key role in the anti-tumor response, the limitation of current therapies, and the potential solutions that were developed for hypoxic malignancies.

Hypoxic tumors and their effect on immune cells and cancer therapy.

La baisse anormale ou l&#x26;#39;absence d&#x26;#39;apport d&#x26;#39;oxyg&#xE8;ne aux cellules et tissus est appel&#xE9; hypoxie. Cette condition est g&#xE9;n&#xE9;ralement vu dans diverses maladies comme la polyarthrite rhumato&#xEF;de et l&#x26;#39;ath&#xE9;roscl&#xE9;rose, &#xE9;galement dans les cancers solides. Des &#xE9;tudes pr&#xE9;-cliniques et cliniques ont montr&#xE9; que les cancers hypoxiques sont extr&#xEA;mement agressifs, r&#xE9;sistante aux th&#xE9;rapies standards (chimioth&#xE9;rapie et radioth&#xE9;rapie), et donc tr&#xE8;s difficiles &#xE0; &#xE9;radiquer. L&#x26;#39;hypoxie affecte &#xE0; la fois la tumeur et les cellules immunitaires par des voies diverses. Cette revue r&#xE9;sume les effets les plus communs de l&#x26;#39;hypoxie sur les cellules immunitaires qui jouent un r&#xF4;le cl&#xE9; dans la r&#xE9;ponse anti-tumorale, la limitation des th&#xE9;rapies actuelles, et les solutions possibles qui ont &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;velopp&#xE9;s pour les tumeurs malignes hypoxiques.

Les tumeurs hypoxiques et leur effet sur les cellules immunitaires et la th&#xE9;rapie du cancer

Die abnorme Verminderung oder die mangelnde Sauerstoffzufuhr zu den Zellen und Geweben ist Hypoxie bezeichnet. Diese Bedingung wird h&auml;ufig bei verschiedenen Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis und Arteriosklerose, auch in soliden Tumoren angezeigt. Vorklinische und klinische Studien haben gezeigt, dass Hypoxie Krebserkrankungen extrem aggressiv, Therapiestandards (Chemotherapie und Strahlentherapie), abriebfest sind und somit sehr schwer zu beseitigen. Hypoxie wirkt sich der Tumor und die Immunzellen &uuml;ber verschiedene Wege. Diesen Bericht fasst die h&auml;ufigsten Auswirkungen von Hypoxie auf Immunzellen, die eine Schl&uuml;sselrolle in der Anti-Tumor-Antwort, die Beschr&auml;nkung der aktuellen Therapien und die m&ouml;glichen L&ouml;sungen, die f&uuml;r hypoxic Krebserkrankungen entwickelt wurden.

Hypoxie Tumoren und ihre Wirkung auf Immunzellen und Krebstherapie.

La diminuzione anormale o la mancanza di apporto di ossigeno alle cellule e tessuti &egrave; chiamata ipossia. Questa condizione &egrave; comunemente visto in varie malattie come l&#39;artrite reumatoide e l&#39;aterosclerosi, anche nei tumori solidi. Studi preclinici e clinici hanno dimostrato che i tumori ipossiche sono estremamente aggressivi, resistenti alle terapie standard (chemioterapia e radioterapia) e quindi molto difficili da sradicare. Ipossia colpisce sia il tumore e le cellule immunitarie attraverso vari percorsi. Questa recensione riassume i pi&ugrave; comuni effetti dell&#39;ipossia su cellule immunitarie che giocano un ruolo chiave nella risposta anti-tumorale, la limitazione delle terapie attuali e le possibili soluzioni che sono state sviluppate per tumori maligni ipossico.

Tumori ipossico ed il loro effetto sulle cellule del sistema immunitario e terapia del cancro.

&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x3084;&#x7D44;&#x7E54;&#x3078;&#x306E;&#x9178;&#x7D20;&#x4F9B;&#x7D66;&#x306E;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x304C;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x75C7;&#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x306F;&#x3001;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306B;&#x3082;&#x3001;&#x56FA;&#x5F62;&#x764C;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x95A2;&#x7BC0;&#x30EA;&#x30A6;&#x30DE;&#x30C1;&#x3084;&#x30A2;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30E0;&#x6027;&#x52D5;&#x8108;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x898B;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x524D;&#x81E8;&#x5E8A;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x6027;&#x764C;&#x306F;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x3001;&#x7A4D;&#x6975;&#x7684;&#x306A;&#x6A19;&#x6E96;&#x7642;&#x6CD5;&#xFF08;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x3068;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x7642;&#x6CD5;&#xFF09;&#x3078;&#x306E;&#x8010;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x6839;&#x7D76;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x56F0;&#x96E3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x75C7;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x3001;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x514D;&#x75AB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x6297;&#x816B;&#x760D;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3059;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x3001;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x5236;&#x9650;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x958B;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x30BD;&#x30EA;&#x30E5;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x75C7;&#x306E;&#x6700;&#x3082;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x307E;&#x3068;&#x3081;&#x305F;&#x3082;&#x306E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x816B;&#x760D;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x514D;&#x75AB;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x304C;&#x3093;&#x6CBB;&#x7642;&#x4E0A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x52B9;&#x679C;

&#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xAC10;&#xC18C; &#xB610;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0; &#xC0B0;&#xC18C; &#xACF5;&#xAE09;&#xC758; &#xBD80;&#xC871; hypoxia&#xB97C; &#xB77C;&#xACE0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC870;&#xAC74;&#xC740; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB958; &#xB9C8;&#xD2F0;&#xC2A4; &#xAD00;&#xC808;&#xC5FC;&#xACFC; &#xB2E8;&#xB2E8;&#xD55C; &#xC554;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xB3D9;&#xB9E5; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D; &#xB4F1; &#xAC01;&#xC885; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCFC; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC870;&#xC0AC; &#xBC0F; &#xC784;&#xC0C1; &#xC5F0;&#xAD6C; hypoxic &#xC554;&#xC740; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xACF5;&#xACA9;&#xC801;, &#xD45C;&#xC900; &#xC694;&#xBC95; (&#xD654;&#xD559; &#xC694;&#xBC95;&#xACFC; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120; &#xCE58;&#xB8CC;)&#xB97C; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558; &#xACE0; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xADFC;&#xC808; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC5B4;&#xB824;&#xC6B4;. Hypoxia &#xC885;&#xC591; &#xBC0F; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xACBD;&#xB85C; &#xD1B5;&#xD574; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAC80;&#xD1A0;&#xB294; &#xC548;&#xD2F0; &#xC885;&#xC591; &#xBC18;&#xC751;, &#xD604;&#xC7AC; &#xCE58;&#xB8CC;&#xBC95;&#xC758; &#xD55C;&#xACC4; &#xBC0F; hypoxic &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xB41C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC194;&#xB8E8;&#xC158;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD575;&#xC2EC;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD558;&#xB294; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC800; &#xC0B0;&#xC18C; &#xC99D;&#xC758; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC694;&#xC57D; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Hypoxic &#xC885;&#xC591;&#xACFC; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC138;&#xD3EC; &#xBC0F; &#xC554; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;.

La disminuci&#xF3;n anormal o la falta de suministro de ox&#xED;geno a las c&#xE9;lulas y los tejidos se denomina hipoxia. Esta condici&#xF3;n se ve com&#xFA;nmente en diversas enfermedades como la artritis reumatoide y la aterosclerosis, tambi&#xE9;n en c&#xE1;nceres s&#xF3;lidos. Los estudios precl&#xED;nicos y cl&#xED;nicos han demostrado que los c&#xE1;nceres de hipoxia son extremadamente agresivos, resistente a las terapias est&#xE1;ndar (quimioterapia y radioterapia), y por lo tanto muy dif&#xED;cil de erradicar. La hipoxia afecta tanto al tumor y las c&#xE9;lulas del sistema inmune a trav&#xE9;s de diversas v&#xED;as. Esta revisi&#xF3;n resume los efectos m&#xE1;s comunes de la hipoxia en las c&#xE9;lulas inmunes que juegan un papel clave en la respuesta anti-tumoral, la limitaci&#xF3;n de las terapias actuales, y las posibles soluciones que se han desarrollado en las neoplasias malignas de hipoxia.

Los tumores hip&#xF3;xicos y su efecto en las c&#xE9;lulas inmunes y terapia del c&#xE1;ncer

Sinoviociti simil-fibroblasti (FLS) giocano un ruolo importante nella patogenesi dell&#39;artrite reumatoide (RA). Canali di potassio hanno ruoli normativi in molte funzioni cellulari. Abbiamo individuato il canale voltaggio-dipendente e di calcio KCa1.1 (BK, Maxi-K, Slo1, KCNMA1) come il canale del potassio principali espresso in membrana del plasma di FLS isolati da pazienti con RA (RA-FLS). Abbiamo inoltre mostrano che questo canale di blocco sconvolge l&#39;omeostasi del calcio delle cellule ed inibisce la proliferazione, produzione di VEGF, IL-8 e pro-MMP-2, migrazione e invasione di RA-FLS. I nostri risultati indicano un ruolo normativo dei canali KCa1.1 in funzione di RA-FLS e suggeriscono questo canale come un potenziale bersaglio per il trattamento dell&#39;ar.

Canali di potassio KCa1.1 regolare chiave Proinflammatory e propriet&agrave; invasiva dei sinoviociti simil-fibroblasti nel trattamento dell&#39;artrite reumatoide.

&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x69D8;&#x6ED1;&#x819C;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;FLS&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x95A2;&#x7BC0;&#x30EA;&#x30A6;&#x30DE;&#x30C1;&#xFF08;RA&#xFF09;&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x30AB;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x7684;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x3068;RA&#xFF08;RA-FLS&#xFF09;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x304B;&#x3089;&#x5206;&#x96E2;&#x3055;&#x308C;&#x305F;FLS&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x819C;&#x3067;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x30AB;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x96FB;&#x4F4D;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;KCa1.1&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#xFF08;BK&#x3001;&#x30DE;&#x30AD;&#x30B7;-K&#x3001;SLO1&#x3001;KCNMA1&#xFF09;&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x3092;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3057;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x3092;&#x4E71;&#x3059;&#x3068;&#x5897;&#x6B96;&#x3001;VEGF&#x306E;&#x7523;&#x751F;&#x3001;IL-8&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;Pro-MMP-2&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;RA-FLS&#x306E;&#x904A;&#x8D70;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6D78;&#x6F64;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x4ECA;&#x56DE;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;RA-FLS&#x95A2;&#x6570;&#x5185;&#x306E;KCa1.1&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x7684;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x304A;&#x308A;&#x3001;RA&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

KCa1.1&#x30AB;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x95A2;&#x7BC0;&#x30EA;&#x30A6;&#x30DE;&#x30C1;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x69D8;&#x6ED1;&#x819C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6D78;&#x6F64;&#x6027;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;

&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x6837;&#x6ED1;&#x819C;&#x7EC6;&#x80DE; (FLS) &#x7C7B;&#x98CE;&#x6E7F;&#x5173;&#x8282;&#x708E; (RA) &#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x94BE;&#x901A;&#x9053;&#x5728;&#x8BB8;&#x591A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x8C03;&#x63A7;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E3A;&#x8868;&#x793A;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x819C;&#x7684;&#x8D22;&#x52A1;&#x548C;&#x540E;&#x52E4;&#x7CFB;&#x7EDF; &#xFF08;RA FLS&#xFF09; RA &#x60A3;&#x8005;&#x4E2D;&#x5206;&#x79BB;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x94BE;&#x901A;&#x9053;&#x7684;&#x9499;&#x548C;&#x7535;&#x538B;&#x95E8;&#x63A7; KCa1.1 &#x901A;&#x9053; (&#x6D45;&#x6EE9;&#xFF0C;Maxi-K&#xFF0C;Slo1&#xFF0C;KCNMA1)&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x963B;&#x6B62;&#x8FD9;&#x4E00;&#x6E20;&#x9053;&#x5F71;&#x54CD;&#x4E86;&#x5730;&#x7403;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9499;&#x7A33;&#x6001;&#x548C;&#x6291;&#x5236;&#x6269;&#x6563;&#x3001; VEGF&#x3001; &#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-8 &#x548C; pro-&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-2 &#x548C;&#x79FB;&#x6C11;&#x7684;&#x751F;&#x4EA7;&#x548C; RA FLS &#x7684;&#x5165;&#x4FB5;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; RA FLS &#x51FD;&#x6570;&#x4E2D;&#x7684; KCa1.1 &#x901A;&#x9053;&#x7684;&#x76D1;&#x7BA1;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x6B64;&#x901A;&#x9053;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6CBB;&#x7597;&#x98CE;&#x6E7F;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x76EE;&#x6807;

KCa1.1 &#x94BE;&#x901A;&#x9053;&#x8C03;&#x8282;&#x5173;&#x952E;&#x708E;&#x6027;&#x548C;&#x521B;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x6837;&#x6ED1;&#x819C;&#x5728;&#x7C7B;&#x98CE;&#x6E7F;&#x5173;&#x8282;&#x708E;&#x7684;&#x5C5E;&#x6027;&#x3002;

Fibroblast-like synoviocytes (FLS) play important roles in the pathogenesis of rheumatoid arthritis (RA). Potassium channels have regulatory roles in many cell functions. We have identified the calcium- and voltage-gated KCa1.1 channel (BK, Maxi-K, Slo1, KCNMA1) as the major potassium channel expressed at the plasma membrane of FLS isolated from patients with RA (RA-FLS). We further show that blocking this channel perturbs the calcium homeostasis of the cells and inhibits the proliferation, production of VEGF, IL-8, and pro-MMP-2, and migration and invasion of RA-FLS. Our findings indicate a regulatory role of KCa1.1 channels in RA-FLS function and suggest this channel as a potential target for the treatment of RA.

KCa1.1 Potassium Channels Regulate Key Proinflammatory and Invasive Properties of Fibroblast-like Synoviocytes in Rheumatoid Arthritis.

Fibroblast-like synoviocytes (FLS) jouent un r&#xF4;le important dans la pathogen&#xE8;se de la polyarthrite rhumato&#xEF;de (PR). Les canaux potassium ont un r&#xF4;le de r&#xE9;gulation dans les fonctions cellulaires. Nous avons identifi&#xE9; le calcium et voltage-d&#xE9;pendants canal KCa1.1 (BK, Maxi-K, Slo1, KCNMA1) que le canal potassique majeure exprim&#xE9;e &#xE0; la membrane plasmique de la FLS isol&#xE9;es chez des patients atteints de PR (PR-FLS). Nous montrons en outre que le blocage de ce canal perturbe l&#x26;#39;hom&#xE9;ostasie du calcium des cellules et inhibe la prolif&#xE9;ration, la production de VEGF, IL-8, et pro-MMP-2, et de la migration et l&#x26;#39;invasion de la PR-FLS. Nos r&#xE9;sultats indiquent un r&#xF4;le de r&#xE9;gulation des canaux dans la PR KCa1.1-FLS fonction et de proposer ce canal comme une cible potentielle pour le traitement de la polyarthrite rhumato&#xEF;de.

KCa1.1 canaux potassium R&#xE9;glementer cl&#xE9;s Propri&#xE9;t&#xE9;s pro-inflammatoires et envahissantes de fibroblastes comme synoviocytes dans la polyarthrite rhumato&#xEF;de

Fibroblast-wie Synoviocytes (FLS) spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis (RA). Kaliumkan&auml;le haben regulatorische Rollen in vielen Funktionen der Zelle. Wir haben den Kalzium - und Spannung-gated KCa1.1 Kanal (BK, Maxi-K, Slo1, KCNMA1) als in der Plasmamembran von FLS isoliert von Patienten mit RA (RA-FLS) bekundeten gro&szlig;en Kaliumkanals identifiziert. Wir weiter zeigen, dass die Blockierung dieser Kanal w&uuml;hlt die Kalzium-Hom&ouml;ostase der Zellen und hemmt die Vermehrung, Produktion von VEGF, IL-8, und Pro-MMP-2, Migration und Invasion der RA-FLS. Unsere Ergebnisse zeigen eine regulatorische Rolle KCa1.1 Kan&auml;le in RA-FLS-Funktion und schlagen Sie diesen Kanal als m&ouml;gliches Angriffsziel f&uuml;r die Behandlung der RA.

KCa1.1 Kaliumkan&auml;le Regeln wichtige Proinflammatory und Invasive Eigenschaften des Fibroblasten-&auml;hnliche Synoviocytes bei rheumatoider Arthritis.

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Publication title Cited by 247	2011
Publication title Cited by 275	2011

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