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Examination of Thymic Positive and Negative Selection by Flow Cytometry

A healthy immune system requires that T cells respond to foreign  antigens while remaining tolerant to self-antigens. Random rearrangement of the  T cell ...

University of Alberta

CD45 &#x662F;&#x5FC5;&#x4E0D;&#x53EF;&#x5C11;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x53CA;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6FC0;&#x6D3B; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x53D7;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x78F7;&#x9178;&#x9176;&#x3002;&#x5B83;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x662F;&#x4E0E;&#x591A;&#x4E2A;&#x4E9A;&#x578B;&#x548C; glycoforms &#x8868;&#x793A;&#x6839;&#x636E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7C7B;&#x578B;&#x548C;&#x5206;&#x5316;&#x9636;&#x6BB5;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x7684;&#x7CD6;&#x57FA;&#x5316;&#x3002;&#x6709;&#x8DA3;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x4E24;&#x4E2A;&#x6C60;&#x7684;&#x65B0;&#x5408;&#x6210; CD45 &#x8868;&#x8FBE;&#x5BF9;&#x7B49;&#x79BB;&#x5B50;&#x819C;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x4E4B;&#x4E00;&#x5408;&#x6210;&#x540E;&#x7684; 5 &#x5206;&#x949F;&#x5230;&#x8FBE;&#x3002;&#x5176;&#x4F59;&#x6C60; CD45 &#x5B8C;&#x5168;&#x662F;&#x7CD6;&#x5316;&#xFF0C;&#x5F00;&#x59CB;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x5728;&#x7EA6; 15 &#x5206;&#x949F;&#x5230;&#x8FBE;&#x3002;CD45 &#x8FC5;&#x901F;&#x8868;&#x793A;&#x7684;&#x4EBA;&#x53E3;&#x62E5;&#x6709;&#x5B8C;&#x5168; endoglycosidase H &#x654F;&#x611F; N &#x94FE;&#x63A5;&#x78B3;&#x6C34;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6B64;&#x8FC5;&#x901F;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; CD45 &#x6C60;&#x51FA;&#x73B0; brefeldin A (&#x535A;&#x9CCC;&#x4E9A;&#x6D32;&#x8BBA;&#x575B;) &#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;-&#x4E0D;&#x533A;&#x5206;&#x5927;&#x5C0F;&#x5199;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x5B83;&#x8FBE;&#x5230;&#x9AD8;&#x5C14;&#x57FA;&#x590D;&#x5408;&#x4F53;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3002;&#x5176;&#x4F59;&#x7684; CD45 &#x9AD8;&#x5C14;&#x57FA;&#x590D;&#x5408;&#x4F53;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x8D29;&#x5356;&#x548C;&#x8FD0;&#x8F93;&#x63A5;&#x7740;&#x901A;&#x8FC7;&#x535A;&#x9CCC;&#x4E9A;&#x6D32;&#x8BBA;&#x575B;&#x654F;&#x611F;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E; CD45 &#x662F;&#x80FD;&#x591F;&#x5230;&#x8FBE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x901A;&#x8FC7;&#x4E24;&#x6761;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x8DEF;&#x7EBF;&#x3002;&#x9996;&#x5148;&#x662F;&#x5141;&#x8BB8;&#x5B8C;&#x5168;&#x5904;&#x7406;&#x7684; CD45 &#x8868;&#x8FBE;&#x4F20;&#x7EDF;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x9AD8;&#x5C14;&#x57FA;&#x7684;&#x901A;&#x8DEF;&#x3002;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x4E2A;&#x5229;&#x7528;&#x75C5;&#x5B9A;&#x4E49;&#x4E00;&#x79CD;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x662F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684;&#x9AD8;&#x5C14;&#x57FA;&#x3001; &#x8010;&#x535A;&#x9CCC;&#x4E9A;&#x6D32;&#x8BBA;&#x575B;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4E14;&#x5141;&#x8BB8;&#x7684; CD45 &#x8868;&#x8FBE;&#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x7684;&#x4E0D;&#x6210;&#x719F;&#x78B3;&#x6C34;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x3002;

&#x86CB;&#x767D;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x78F7;&#x9178;&#x9176; CD45 &#x5230;&#x8FBE;&#x9AD8;&#x5C14;&#x57FA;&#x4F9D;&#x8D56;&#x548C;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684;&#x9014;&#x5F84;&#x901A;&#x8FC7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x3002;

CD45 is a receptor protein-tyrosine phosphatase essential for T cell development and lymphocyte activation. It is highly glycosylated, with multiple isoforms and glycoforms expressed on the cell surface depending on the cell type and stage of differentiation. Interestingly, we found two pools of newly synthesized CD45 expressed on plasma membrane, one of which arrived by 5 min after synthesis. The remaining pool of CD45 was fully glycosylated and began to arrive at the cell surface at approximately 15 min. The rapidly expressed population of CD45 possessed exclusively endoglycosidase H-sensitive N-linked carbohydrate. Additionally, this rapidly expressed pool of CD45 appeared on the cell surface in a brefeldin A (BFA)-insensitive manner, suggesting that it reached the cell surface independent of the Golgi complex. The remaining CD45 trafficked through the Golgi complex, and transport proceeded via a BFA-sensitive mechanism. These data suggest that CD45 is able to reach the cell surface via two distinct routes. The first is a conventional Golgi-dependent pathway that allows fully processed CD45 to be expressed. The second utilizes an ill defined mechanism that is independent of the Golgi, is BFA-resistant, and allows for the expression of CD45 with immature carbohydrate on the cell surface.

The protein-tyrosine phosphatase CD45 reaches the cell surface via golgi-dependent and -independent pathways.

CD45 est une r&eacute;cepteur prot&eacute;ine-tyrosine phosphatase essentielle pour le d&eacute;veloppement et le lymphocyte activation des cellules T. Il est fortement glycosyl&eacute;e, avec plusieurs isoformes et glycoformes exprim&eacute;e &agrave; la surface de la cellule selon le type de cellule et le stade de diff&eacute;renciation. Fait int&eacute;ressant, nous avons trouv&eacute; deux pools de CD45 nouvellement synth&eacute;tis&eacute;es exprim&eacute;s sur la membrane plasmique, dont un est arriv&eacute; 5 min apr&egrave;s la synth&egrave;se. La piscine reste de CD45 &eacute;tait enti&egrave;rement glycosyl&eacute;e et ont commenc&eacute; &agrave; arriver &agrave; la surface cellulaire &agrave; environ 15 min. La population rapidement exprim&eacute;e de CD45 poss&eacute;d&eacute; exclusivement endoglycosidase H sensibles glucidiques N-li&eacute;es. En outre, cette piscine rapidement exprim&eacute;e de CD45 est apparu sur la surface de la cellule dans un br&eacute;feldine A (BFA)-mani&egrave;re insensible, sugg&eacute;rant qu&#39;il atteint la surface ind&eacute;pendant de cellule de l&#39;appareil de Golgi. Le CD45 restent victimes de la traite par le biais de l&#39;appareil de Golgi, et proc&eacute;d&eacute; de transport via un m&eacute;canisme sensible au BFA. Ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que la CD45 est en mesure d&#39;atteindre la surface de la cellule par l&#39;interm&eacute;diaire de deux voies distinctes. La premi&egrave;re est une voie de Golgi-d&eacute;pendante conventionnelle qui permet de CD45 fully-Process &agrave; s&#39;exprimer. Le second utilise un m&eacute;canisme mal d&eacute;fini qui ne d&eacute;pend pas de l&#39;appareil de Golgi, r&eacute;siste &agrave; la BFA et permet l&#39;expression de CD45 immatures hydrates de carbone &agrave; la surface des cellules.

La prot&eacute;ine-tyrosine phosphatase CD45 atteint la surface de la cellule par des voies ind&eacute;pendantes et d&eacute;pendantes de golgi.

CD45 ist ein Rezeptor-Protein-Tyrosin-Phosphatase f&uuml;r T-Zell-Entwicklung und Lymphozyten-Aktivierung. Es ist sehr stark glykosyliert, mit mehreren Isoformen und Glycoforms ausgedr&uuml;ckt auf der Zelloberfl&auml;che je nach Zelltyp und Stadium der Differenzierung. Interessanterweise fanden wir zwei Pools der neugebildete CD45 ausgedr&uuml;ckt auf Plasmamembran, von denen nach Synthese von 5 min angekommen. Der restliche Pool von CD45 voll HbA1c und fing an zu der Zelloberfl&auml;che etwa 15 min erreichen. Die rasch exprimierten Bev&ouml;lkerung von CD45 besa&szlig; ausschlie&szlig;lich H-Sensitive Endoglycosidase N-chromosomale Kohlenhydrat. Dar&uuml;ber hinaus diese rasch exprimierten Pool von CD45 erschien auf der Zelloberfl&auml;che in einem Brefeldin A (BFA)-unempfindliche Art und Weise, was darauf hindeutet, dass die Zelle Oberfl&auml;che unabh&auml;ngig von der Golgi-Komplex erreicht. Die verbleibenden CD45 verschleppt, durch den Golgi-komplex und Verkehr ging &uuml;ber einen BFA-Sensitive-Mechanismus. Diese Daten legen nahe, dass CD45 der Zelloberfl&auml;che &uuml;ber zwei verschiedene Routen zu erreichen ist. Die erste ist eine konventionelle Golgi-abh&auml;ngigen Weg, die vollst&auml;ndig verarbeiteten CD45 ausgedr&uuml;ckt werden kann. Die zweite nutzt einen schlecht definierten Mechanismus, der ist unabh&auml;ngig von der Golgi, BFA-resistent und erm&ouml;glicht den Ausdruck von CD45 mit unreifen Kohlenhydrate auf der Zelloberfl&auml;che.

Der Protein-Tyrosin-Phosphatase CD45 erreicht der Zelloberfl&auml;che &uuml;ber Golgi-abh&auml;ngige und -unabh&auml;ngige Wege.

CD45 &egrave; una fosfatasi della proteina-tirosina del recettore essenziale per l&#39;attivazione di sviluppo e dei linfociti T cell. &Egrave; altamente glicosilata, con molteplici isoforme e glycoforms espressi sulla superficie delle cellule a seconda del tipo di cella e la fase di differenziazione. &Egrave; interessante notare, abbiamo trovato due piscine di CD45 recentemente sintetizzati espresso sulla membrana del plasma, uno dei quali &egrave; arrivato da 5 min dopo la sintesi. Il rimanente pool di CD45 era completamente glicosilata e cominciarono ad arrivare alla superficie delle cellule, a circa 15 min. La popolazione rapidamente espressa di CD45 posseduto esclusivamente endoglycosidase sensibile H N-linked carboidrati. Inoltre, questa piscina rapidamente espressa di CD45 &egrave; comparso sulla superficie delle cellule in un GBF1 A (BFA)-modo insensibile, suggerendo che ha raggiunto l&#39;indipendente superficie cellulare del complesso di Golgi. Il restante CD45 trafficate attraverso il complesso di Golgi e trasporto procedette attraverso un meccanismo di BFA-sensibili. Questi dati suggeriscono che CD45 &egrave; in grado di raggiungere la superficie cellulare attraverso due percorsi distinti. Il primo &egrave; una convenzionale via Golgi-dipendente che permette CD45 completamente trasformati essere espressa. Il secondo utilizza un meccanismo mal definito che &egrave; indipendente il Golgi, BFA-resistente e permette l&#39;espressione di CD45 con immaturi carboidrati sulla superficie della cellula.

La fosfatasi della tirosina della proteina CD45 raggiunge la superficie della cellula tramite vie golgi-dipendente e - indipendente.

CD45 &#x306F;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x8131; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3068;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD; &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x578B;&#x3068;&#x5206;&#x5316;&#x306E;&#x6BB5;&#x968E;&#x306B;&#x5FDC;&#x3058;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x306B;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x305F;&#x7CD6;&#x578B;&#x306E;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B3;&#x30B7;&#x30EB;&#x5316;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x8208;&#x5473;&#x6DF1;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;2 &#x3064;&#x306E;&#x30D7;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x304F;&#x5408;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x305F; CD45 &#x30D7;&#x30E9;&#x30BA;&#x30DE;&#x819C;&#x3001;1 &#x3064;&#x306E;&#x5408;&#x6210;&#x5F8C; 5 &#x5206;&#x3067;&#x5230;&#x7740;&#x3057;&#x305F;&#x8868;&#x73FE;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6B8B;&#x308A;&#x306E;&#x30D7;&#x30FC;&#x30EB; CD45 &#x306E;&#x5B8C;&#x5168;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B3;&#x3057;&#x7D04; 15 &#x5206;&#x3067;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x306B;&#x5230;&#x7740;&#x59CB;&#x3081;&#x305F;&#x3002;&#x6025;&#x901F;&#x306B;&#x8868;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x4EBA;&#x53E3; CD45 &#x306E;&#x6392;&#x4ED6;&#x7684;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C9;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B3;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC; H &#x654F;&#x611F;&#x306A;&#x70AD;&#x6C34;&#x5316;&#x7269;&#x306E; N &#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x6240;&#x6709;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x6025;&#x901F;&#x306B;&#x8868;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30D7;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E; CD45 &#x30D6;&#x30EC;&#x30D5;&#x30A7;&#x30EB;&#x30B8;&#x30F3; A (BFA) &#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x306B;&#x767B;&#x5834;-&#x5C0F;&#x6587;&#x5B57;&#x306E;&#x533A;&#x5225;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x304C;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3059;&#x308B;&#x30B4;&#x30EB;&#x30B8;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306B;&#x9054;&#x3057;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6B8B;&#x308A;&#x306E; CD45 &#x30B4;&#x30EB;&#x30B8;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x4EBA;&#x8EAB;&#x58F2;&#x8CB7;&#x3001;BFA &#x654F;&#x611F;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3092;&#x9032;&#x3093;&#x3060;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F; CD45 &#x304C; 2 &#x3064;&#x306E;&#x500B;&#x5225;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x306B;&#x5230;&#x9054;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6700;&#x521D;&#x306F;&#x3001;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x51E6;&#x7406;&#x3055;&#x308C;&#x305F; CD45 &#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x5F93;&#x6765;&#x306E;&#x30B4;&#x30EB;&#x30B8;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3067;&#x3059;&#x3002;2 &#x756A;&#x76EE;&#x306E;&#x30B4;&#x30EB;&#x30B8;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3067;&#x3059;&#x3001;BFA &#x8010;&#x6027;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x306B;&#x672A;&#x719F;&#x306A;&#x70AD;&#x6C34;&#x5316;&#x7269;&#x3068; CD45 &#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x5229;&#x7528;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC; CD45 &#x30B4;&#x30EB;&#x30B8;&#x4F9D;&#x5B58;&#x30FB;&#x975E;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x306B;&#x9054;&#x3059;&#x308B;&#x3002;

CD45 &#xC778;&#xC0B0; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574;&#xB294; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; &#xD6A8;&#xC18C; T &#xC140; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBC0F; &#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC218;&#xC801; &#xC774;&#xB2E4;. &#xB192;&#xC740; &#xB2F9;&#xD654; &#xC5EC;&#xB7EC; isoforms &#xBC0F; glycoforms &#xC140; &#xC885;&#xB958;&#xC640; &#xBD84;&#xD654;&#xC758; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74;&#xC5D0; &#xD45C;&#xD604; &#xC774;&#xB2E4;. &#xD765;&#xBBF8;&#xB86D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC0C8;&#xB85C; &#xD569;&#xC131;&#xB41C; CD45 &#xC911; &#xD558;&#xB098;&#xB294; &#xD569;&#xC131; &#xD6C4; 5 &#xBD84;&#xAE4C;&#xC9C0; &#xB3C4;&#xCC29; &#xD558;&#xB294; &#xC6D0;&#xD615;&#xC9C8; &#xB9C9;&#xC5D0; &#xD45C;&#xD604; &#xB41C; 2 &#xAC1C;&#xC758; &#xD480; &#xBC1C;&#xACAC;. CD45 &#xB098;&#xBA38;&#xC9C0; &#xD480; &#xC644;&#xC804;&#xD788; &#xB2F9;&#xD654; &#xC774;&#xC5C8;&#xACE0;, &#xC57D; 15 &#xBD84;&#xC5D0; &#xC140; &#xD45C;&#xBA74;&#xC5D0; &#xB3C4;&#xCC29; &#xD558;&#xAE30; &#xC2DC;&#xC791; &#xD588;&#xB2E4;. CD45 &#xBE60;&#xB974;&#xAC8C; &#xD45C;&#xD604;&#xB41C; &#xC778;&#xAD6C; &#xBCF4;&#xC720; &#xB3C5;&#xC810;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; endoglycosidase H &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; N &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C; &#xD0C4;&#xC218;&#xD654;&#xBB3C;. &#xB610;&#xD55C;, cd45&#xC774; &#xAE09;&#xC18D; &#xD558; &#xAC8C; &#xD45C;&#xD604;&#xD55C; &#xD480; brefeldin A (BFA)&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74;&#xC5D0; &#xB4F1;&#xC7A5;-Golgi &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC140; &#xD45C;&#xBA74; &#xAD00;&#xACC4; &#xC5C6;&#xC774; &#xB3C4;&#xB2EC; &#xC81C;&#xC548;&#xC744; &#xAD6C;&#xBD84; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C;. &#xB098;&#xBA38;&#xC9C0; CD45 Golgi &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC778;&#xC2E0; &#xB9E4;&#xB9E4; &#xBC0F; &#xC804;&#xC1A1; BFA &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC9C4;&#xD589; &#xB410;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; CD45 &#xC218; &#xB450; &#xAC00;&#xC9C0; &#xACBD;&#xB85C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74;&#xC5D0; &#xB3C4;&#xB2EC; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8;&#xB294; &#xC644;&#xC804;&#xD788; &#xCC98;&#xB9AC; &#xB41C; CD45 &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC744; &#xD5C8;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xC874;&#xC758; Golgi &#xC885;&#xC18D; &#xD1B5;&#xB85C;. &#xB450; &#xBC88;&#xC9F8;&#xB294; Golgi&#xC758; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; BFA &#xBC29;&#xC9C0; &#xACE0; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74;&#xC5D0; &#xBBF8; &#xC219; &#xD0C4;&#xC218;&#xD654;&#xBB3C; cd45&#xC758; &#xC2DD;&#xC744; &#xD5C8;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xBCD1;&#xC774; &#xC815;&#xC758; &#xB41C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; &#xC778;&#xC0B0; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574; &#xD6A8;&#xC18C; CD45 golgi &#xC885;&#xC18D; &#xBC0F;-&#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xACBD;&#xB85C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74;&#xC5D0; &#xB3C4;&#xB2EC;.

CD45 es una receptor prote&iacute;na-tirosina fosfatasa esencial para la activaci&oacute;n del desarrollo y del linfocito T cell. Es altamente glucosilada, con m&uacute;ltiples isoformas y glicoformas expresado en la superficie celular dependiendo del tipo de c&eacute;lula y la etapa de diferenciaci&oacute;n. Curiosamente, encontramos dos piscinas de CD45 reci&eacute;n sintetizado expresados en la membrana plasm&aacute;tica, uno de los cuales lleg&oacute; por 5 min despu&eacute;s de s&iacute;ntesis. El restante de CD45 fue completamente glucosilada y comenzaron a llegar a la superficie de la c&eacute;lula en unos 15 minutos. La poblaci&oacute;n r&aacute;pidamente expresa de CD45 posey&oacute; carbohidratos de N-ligado exclusivamente endoglycosidase H-sensible. Adem&aacute;s, esta agrupaci&oacute;n r&aacute;pidamente expresa de CD45 apareci&oacute; en la superficie de la c&eacute;lula en un Brefeldino A (BFA)-manera insensible, sugiriendo que alcanz&oacute; la independiente de superficie celular del complejo de Golgi. El restante CD45 traficada a trav&eacute;s del aparato de Golgi y transporte procedi&oacute; mediante un mecanismo de BFA-sensible. Estos datos sugieren que CD45 es capaz de llegar a la superficie de la c&eacute;lula por dos v&iacute;as distintas. La primera es una v&iacute;a de Golgi-dependiente convencional que permite CD45 completamente procesados a expresarse. La segunda utiliza un mecanismo bien definido que es independiente del Golgi, BFA-resistente y permite la expresi&oacute;n de CD45 con inmaduros hidratos de carbono en la superficie celular.

La prote&iacute;na-tirosina fosfatasa CD45 alcanza la superficie de la c&eacute;lula mediante v&iacute;as dependientes de golgi y - independientes.

T &#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x80F8;&#x817A;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x540E;&#x671F;&#x9636;&#x6BB5;&#xFF0C;&#x5FC5;&#x987B;&#x9009;&#x62E9;&#x4E86;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x547D;&#x8FD0;&#xFF0C;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x5176; TCR &#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x4E4B;&#x95F4;&#x3002;&#x901A;&#x5E38;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x88AB;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x662F;&#x4E09;&#x79CD;&#x5907;&#x9009;&#x65B9;&#x6848; &#xFF08;&#x6B63;&#x5728;&#x79EF;&#x6781;&#x9009;&#x62E9;&#xFF0C;&#x6709;&#x7528; T &#x7EC6;&#x80DE; vs &#x6D88;&#x6781;&#x9009;&#x62E9;&#x6216;&#x6709;&#x5BB3;&#x7684;&#x6216;&#x65E0;&#x7528;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5FFD;&#x89C6;) &#x4E4B;&#x95F4;&#x4F5C;&#x51FA;&#x9009;&#x62E9;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x4EBA;&#x4EEC;&#x65E5;&#x76CA;&#x8BC1;&#x636E;&#x7684;&#x7B2C;&#x56DB;&#x4E2A;&#x66FF;&#x4EE3;&#xFF0C;&#x5728;&#x914D;&#x4F53;&#x6FC0;&#x52A8;&#x5242;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x901A;&#x5E38;&#x4F1A;&#x9884;&#x671F;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x4F7F; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x5220;&#x9664;&#x7684;&#x79EF;&#x6781;&#x9009;&#x62E9;&#x54EA;&#x4E2A; T &#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x6B21;&#x5BA1;&#x67E5;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C06;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x4F55;&#x65F6;&#x3001; &#x4F55;&#x5730;&#x6FC0;&#x52A8;&#x5242;&#x9009;&#x62E9;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x548C;&#x662F;&#x5426;&#x5E94;&#x8003;&#x8651;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x65B0;&#x578B;&#x7684;&#x80F8;&#x817A;&#x9009;&#x62E9;&#x7A97;&#x4F53;&#x6216;&#x94F6;&#x66B4;&#x9732; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x66FF;&#x4EE3;&#x5206;&#x5316;&#x72B6;&#x6001;&#x3002;

&#x7B2C;&#x56DB;&#x79CD;&#x65B9;&#x5F0F;&#x5417;&#xFF1F;&#x5229;&#x7528;&#x5728;&#x80F8;&#x817A;&#x4E2D;&#x7684;&#x4FB5;&#x7565;&#x6027;&#x7684;&#x503E;&#x5411;&#x3002;

During late stages of thymic development, T cells must chose between different fates, dictated by their TCR specificity. Typically, this is thought of as a choice between three alternatives (being positive selection for useful T cells vs negative selection or neglect for harmful or useless T cells). However, there is growing evidence for a fourth alternative, in which T cells are positively selected by agonist ligands, which would normally be expected to induce T cell deletion. In this review, we will discuss where and when agonist selection is induced and whether this should be considered as a novel form of thymic selection or as an alternative differentiation state for Ag-exposed T cells.

The fourth way? Harnessing aggressive tendencies in the thymus.

Au cours des derniers stades de d&eacute;veloppement du thymus, lymphocytes T doivent choisir entre diff&eacute;rents destins, dict&eacute; par leur sp&eacute;cificit&eacute; TCR. En g&eacute;n&eacute;ral, cela est consid&eacute;r&eacute; comme un choix entre trois possibilit&eacute;s (en cours de s&eacute;lection positive pour une utile T cellules vs s&eacute;lection n&eacute;gative ou n&eacute;gligence nuisible ou inutile des cellules T). Cependant, il s&#39;allonge preuve pour une quatri&egrave;me alternative, dans les cellules T sont s&eacute;lectionn&eacute;s positivement par des ligands agonistes, qui devrait normalement pour induire la suppression des cellules T. Dans cette revue, nous allons discuter o&ugrave; et quand la s&eacute;lection agoniste est induite et si cela doit &ecirc;tre consid&eacute;r&eacute; comme une nouvelle forme de la s&eacute;lection du thymus ou comme un &eacute;tat de diff&eacute;renciation des alternatives pour les lymphocytes T Ag-expos&eacute;s.

La quatri&egrave;me voie ? Tirer parti des tendances agressives dans le thymus.

W&auml;hrend der sp&auml;ten Stadien der Thymom Entwicklung m&uuml;ssen die T-Zellen w&auml;hlen zwischen verschiedenen Schicksale, durch ihre Besonderheit TCR diktiert. In der Regel ist dies als eine Wahl zwischen drei Alternativen (als positive Selektion f&uuml;r n&uuml;tzliche T Zellen gegen negative Auswahl oder Vernachl&auml;ssigung f&uuml;r sch&auml;dlich oder nutzlos-T-Zellen) aufgefasst. Jedoch es Beweise f&uuml;r eine vierte w&auml;chst alternative, in welche T-Zellen positiv von Agonist Liganden, ausgew&auml;hlt werden, die normalerweise zu erwarten w&auml;re T-Zell-L&ouml;schung zu veranlassen. In diesem Bericht werden wir diskutieren, wo und wann Agonist Auswahl induziert wird und ob dies als eine neue Form von Thymom Auswahl oder als alternative Differenzierung Staat f&uuml;r Ag-gemachten T Zellen angesehen werden sollte.

Die vierte Art? Nutzbarmachung aggressive Tendenzen in der Thymus.

Durante le ultime fasi di sviluppo del timo, cellule T devono essere scelto tra diversi destini, dettata dalla loro specificit&agrave; TCR. In genere, questo &egrave; pensato come una scelta tra tre alternative (essendo la selezione positiva per utile T cellule vs selezione negativa o negligenza per le cellule T nocive o inutile). Tuttavia, c&#39;&egrave; crescente evidenza per una quarta alternativa, in cui le cellule T sono positivamente selezionate da ligandi agonista, che normalmente dovrebbe indurre l&#39;eliminazione delle cellule T. In questa recensione, si discuter&agrave; di dove e quando selezione agonista &egrave; indotta e se questo pu&ograve; essere considerato come una nuova forma di selezione timica o come uno stato di differenziazione alternativi per le cellule T Ag-esposti.

La quarta via? Sfruttando le tendenze aggressive nel timo.

&#x80F8;&#x817A;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x5F8C;&#x671F;&#x306E;&#x6BB5;&#x968E;&#x4E2D;&#x306B;&#x306F;&#x3001;T &#x7D30;&#x80DE;&#x305D;&#x306E; TCR &#x306E;&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6C7A;&#x307E;&#x308B;&#x5225;&#x306E;&#x904B;&#x547D;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x9078;&#x629E;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x901A;&#x5E38;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x306E; (&#x6709;&#x7528;&#x306A; T &#x7D30;&#x80DE; vs &#x8CA0;&#x306E;&#x6DD8;&#x6C70;&#x3092;&#x6B63;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x6709;&#x5BB3;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5F79;&#x306B;&#x7ACB;&#x305F;&#x306A;&#x3044; T &#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x7121;&#x8996;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;) 3 &#x3064;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x80A2;&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x80A2;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x304C;&#x3001;4 &#x756A;&#x76EE;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306F;&#x3001;&#x3069;&#x306E; T &#x7D30;&#x80DE;&#x304C; T &#x7D30;&#x80DE;&#x524A;&#x9664;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x901A;&#x5E38;&#x4E88;&#x60F3;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8; &#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x7A4D;&#x6975;&#x7684;&#x306B;&#x9078;&#x629E;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x4EE3;&#x66FF;&#x9AD8;&#x307E;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x3069;&#x3053;&#x3067;&#x3001;&#x3044;&#x3064;&#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x9078;&#x629E;&#x304C;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x5F62;&#x306E;&#x80F8;&#x817A;&#x9078;&#x629E;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x307E;&#x305F;&#x306F; Ag &#x516C;&#x958B;&#x3055;&#x308C;&#x308B; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4EE3;&#x66FF;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x72B6;&#x614B;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x898B;&#x306A;&#x3059;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

4 &#x756A;&#x76EE;&#x306E;&#x65B9;&#x6CD5;&#x306F;&#xFF1F;&#x80F8;&#x817A;&#x306E;&#x7A4D;&#x6975;&#x7684;&#x306A;&#x50BE;&#x5411;&#x3092;&#x6D3B;&#x7528;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Thymic &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC758; &#xD6C4;&#xBC18; &#xB2E8;&#xACC4; T &#xC138;&#xD3EC; &#xC0AC;&#xC774; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; TCR &#xD2B9;&#xC774;&#xC131;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC815; &#xB2E4;&#xB978; &#xC6B4;&#xBA85; &#xC120;&#xD0DD;&#xC744; &#xD574;&#xC57C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;,&#xC774; (&#xB418; &#xACE0; &#xC720;&#xC6A9;&#xD55C; T &#xC138;&#xD3EC; &#xB300; &#xAC1C;&#xC758; &#xC120;&#xD0DD;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC120;&#xD0DD; &#xB610;&#xB294; &#xC720;&#xD574; &#xD558;&#xAC70;&#xB098; &#xC4F8;&#xBAA8; &#xC5C6;&#xB294; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD0DC;&#xB9CC;) &#xC138; &#xAC00;&#xC9C0; &#xB300;&#xC548; &#xC911;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC120;&#xD0DD;&#xC758; &#xC0DD;&#xAC01; &#xC774;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xAC70;&#xAE30; &#xC131;&#xC7A5; 4&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC99D;&#xAC70; &#xB300;&#xCCB4;&#xC5D0;&#xC11C; T &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C; ligands, &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; T &#xC140; &#xC0AD;&#xC81C; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xC120;&#xD0DD; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xB9AC;&#xBDF0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C; &#xC120;&#xD0DD; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xC2DC;&#xAE30;&#xC640; &#xC7A5;&#xC18C; &#xACE0; &#xC5EC;&#xBD80;&#xC774; Ag &#xB178;&#xCD9C; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB300;&#xCCB4; &#xBD84;&#xD654; &#xC0C1;&#xD0DC; &#xB610;&#xB294; &#xC18C;&#xC124; &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; thymic &#xC120;&#xD0DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xACE0;&#xB824; &#xB418;&#xC5B4;&#xC57C; &#xD55C;&#xB2E4; &#xC124;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB124; &#xBC88;&#xC9F8; &#xBC29;&#xBC95;&#xC740;? Thymus &#xACF5;&#xACA9;&#xC801; &#xC131;&#xD5A5;&#xC744; &#xD65C;&#xC6A9;.

Durante las &uacute;ltimas etapas de desarrollo t&iacute;mico, c&eacute;lulas T deben elegir entre diferentes destinos, dictada por su especificidad TCR. Por lo general, esto se considera como una elecci&oacute;n entre tres alternativas (siendo la selecci&oacute;n positiva para &uacute;til selecci&oacute;n negativa c&eacute;lulas T de vs o negligencia para perjudiciales o in&uacute;tiles de las c&eacute;lulas T). Sin embargo, existe una creciente evidencia de una cuarta alternativa, en que las c&eacute;lulas T son seleccionadas positivamente por ligandos agonistas, que normalmente se esperar&iacute;a para inducir la eliminaci&oacute;n de c&eacute;lulas T. En esta revisi&oacute;n, vamos a discutir d&oacute;nde y Cu&aacute;ndo se induce la selecci&oacute;n de agonista y si esto debe considerarse como una forma nueva de selecci&oacute;n t&iacute;mica o como un estado de diferenciaci&oacute;n alternativa para c&eacute;lulas T Ag-expuesto.

&iquest;El cuarto camino? Aprovechar las tendencias agresivas en el timo.

Sequenzielle Umlagerung des T-Zell-Rezeptors f&uuml;r Antigen (TCR) Beta und Alpha-Ketten ist ein Markenzeichen der Thymocyte Entwicklung. Diese zeitliche Steuerung ist in TCR Transgenics verloren, da die alpha-Kette vorzeitig im Stadium der CD4-CD8-Double negative (DN) angegeben wird. Um die Bedeutung dieses zu testen, haben wir die HY-alpha-Kette im Stadium der physiologischen CD4 + CD8 + doppelt positiv (DP). Die reduzierte DP und erh&ouml;hte DN Zellstruktur, die typischerweise in TCR Transgenics wurde nicht beobachtet wann die alpha-Kette auf der Stufe zum Ausdruck kam. Antigen-gesteuerte Auswahl Ereignisse waren &uuml;berraschenderweise auch ver&auml;ndert. Bei m&auml;nnlichen M&auml;usen ist Thymocyte l&ouml;schen jetzt im Stadium der einzigen positiven oder medull&auml;re aufgetreten. Dar&uuml;ber hinaus wurde keine Erweiterung CD8 alpha alpha intestinale intraepitheliale Lymphozyten (IELs), trotz der Tatsache beobachtet, die HY Transgenics Modell IEL Entwicklung verwendet wurden. Gemeinsam werden diese Daten stellen die Bedeutung des richtigen Timings TCR Ausdrucks in Thymom Entwicklung und Auswahl und betonen die Notwendigkeit, die Modelle zu verwenden, die m&ouml;glichst exakt den physiologischen Prozess widerspiegeln.

Das Timing des TCR-alpha-Ausdrucks beeinflusst kritisch T-Zell-Entwicklung und -Auswahl.

Riarrangiamento sequenza del recettore delle cellule T per le catene alfa e beta di antigene (TCR) &egrave; un segno distintivo dello sviluppo timocita. Questo controllo temporale &egrave; perso nel TCR transgenetica perch&eacute; la catena alfa &egrave; espresso prematuramente in fase CD4-CD8-doppio negativi (DN). Per verificare l&#39;importanza di questo, abbiamo espresso la catena alfa HY fase fisiologica CD4 + CD8 + doppio positivo (DP). Il DP ridotta e aumentata cellularit&agrave; DN in genere visto in TCR transgenica non &egrave; stata osservata quando la catena alfa &egrave; stata espressa nella fase appropriata. Sorprendentemente, gli eventi di selezione guidata da antigene inoltre sono stati modificati. In topi maschi, eliminazione timocita ora verificatosi nella fase dell&#39;unica positiva o midollare. Inoltre, &egrave; stata osservata alcuna espansione di CD8 alfa alfa intestinale intraepiteliale linfociti (Ioioi), nonostante il fatto che HY transgenetica &egrave; stati utilizzati per lo sviluppo di modello IEL. Collettivamente, questi dati stabilire l&#39;importanza del timing corretto dell&#39;espressione TCR nella selezione e nello sviluppo del timo e sottolineano la necessit&agrave; di utilizzare modelli che riflettono pi&ugrave; accuratamente il processo fisiologico.

I tempi di espressione alfa TCR influenzano criticamente selezione e lo sviluppo delle cellule T.

&#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B7;&#x30E3;&#x30EB;&#x8EE2;&#x4F4D;&#x6297;&#x539F; (TCR) &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;&#x9396;&#x306E; T &#x7D30;&#x80DE;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x80F8;&#x817A;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x306E;&#x7279;&#x5FB4;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;&#x9396;&#x306F;&#x3001;&#x9014;&#x4E2D;&#x3067; CD4 CD8 &#x30C0;&#x30D6;&#x30EB;&#x8CA0; (DN) &#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x8868;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3053;&#x306E;&#x6642;&#x9593;&#x7684;&#x5236;&#x5FA1; TCR &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7D44;&#x307F;&#x63DB;&#x3048;&#x3067;&#x5931;&#x308F;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;HY &#x306E;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;&#x9396;&#x306E;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684; cd 4 + cd 8 + &#x30C0;&#x30D6;&#x30EB;&#x6B63; (DP) &#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x8868;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x524A;&#x6E1B;&#x306E; DP &#x3068; TCR &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7D44;&#x307F;&#x63DB;&#x3048;&#x3067;&#x901A;&#x5E38;&#x898B;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x5897;&#x52A0; DN &#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x8A8D;&#x3081;&#x3089;&#x308C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3068;&#x304D;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;&#x9396;&#x306F;&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x8868;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x9A5A;&#x3044;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x6297;&#x539F;&#x99C6;&#x52D5;&#x9078;&#x629E;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x3082;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x96C4;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x80F8;&#x817A;&#x7D30;&#x80DE;&#x524A;&#x9664;&#x306F;&#x4ECA;&#x5358;&#x4E00;&#x6B63;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x9AC4;&#x8CEA;&#x306E;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;CD8 &alpha; &#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;&#x8178;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x4E0A;&#x76AE;&#x5185;&#x7403; &#xFF08;Iel&#xFF09; &#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x3001;HY &#x7D44;&#x307F;&#x63DB;&#x3048;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB; IEL &#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x4E8B;&#x5B9F;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x8A8D;&#x3081;&#x3089;&#x308C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x3092;&#x307E;&#x3068;&#x3081;&#x3066; TCR &#x5F0F;&#x306E;&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x30BF;&#x30A4;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x80F8;&#x817A;&#x958B;&#x767A;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x9078;&#x629E;&#x306E;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x3001;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x6700;&#x3082;&#x6B63;&#x78BA;&#x306B;&#x53CD;&#x6620;&#x3057;&#x305F;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x6027;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

TCR &alpha; &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x30BF;&#x30A4;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x6279;&#x5224;&#x7684;&#x306B; T &#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x3068;&#x9078;&#x629E;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x987A;&#x5E8F;&#x91CD;&#x6392;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x53D7;&#x4F53; (TCR) &#x6297;&#x539F; &beta; &#x548C; &alpha; &#x94FE;&#x662F;&#x80F8;&#x817A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x6807;&#x5FD7;&#x3002;&#x56E0;&#x4E3A; &alpha; &#x94FE; CD4-CD8-&#x53CC;&#x9634;&#x6027; (DN) &#x9636;&#x6BB5;&#x8FC7;&#x65E9;&#x5730;&#x8868;&#x8FBE; TCR &#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x662F;&#x5931;&#x53BB;&#x8FD9;&#x65F6;&#x7A7A;&#x63A7;&#x5236;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x8FD9;&#x65B9;&#x9762;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x793A; HY alpha &#x94FE;&#x9636;&#x6BB5;&#x751F;&#x7406; CD4 + CD8 + &#x53CC;&#x79EF;&#x6781; (DP)&#x3002;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684; DP &#x589E;&#x52A0;&#x7684; DN &#x6784;&#x6210;&#x53D8;&#x5316;&#x76D1;&#x6D4B;&#x901A;&#x5E38;&#x770B;&#x5230;&#x7684; TCR &#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x4E0D;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x7684; &alpha; &#x94FE;&#x65F6;&#x6709;&#x4EBA;&#x5728;&#x9002;&#x5F53;&#x9636;&#x6BB5;&#x3002;&#x5947;&#x602A;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x6297;&#x539F;&#x9A71;&#x52A8;&#x9009;&#x62E9;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x4E5F;&#x88AB;&#x6539;&#x53D8;&#x3002;&#x5BF9;&#x96C4;&#x6027;&#x5C0F;&#x9F20;&#x80F8;&#x817A;&#x5220;&#x9664;&#x73B0;&#x5728;&#x53D1;&#x751F;&#x6B63;&#x9762;&#x6216;&#x9AD3;&#x5355;&#x9636;&#x6BB5;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6CA1;&#x6709;&#x6269;&#x5F20;&#x7684; CD8 alpha alpha &#x80A0;&#x4E0A;&#x76AE;&#x5185;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE; (IELs) &#x6307;&#x51FA;&#xFF0C;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x4E60;&#x60EF; HY &#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x6A21;&#x578B; IEL &#x53D1;&#x5C55;&#x3002;&#x96C6;&#x4F53;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x5728;&#x80F8;&#x817A;&#x53D1;&#x5C55;&#x548C;&#x9009;&#x62E9;&#x5EFA;&#x7ACB; TCR &#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x9002;&#x5F53;&#x65F6;&#x673A;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5F3A;&#x8C03;&#x6709;&#x5FC5;&#x8981;&#x4F7F;&#x7528;&#x6700;&#x51C6;&#x786E;&#x5730;&#x53CD;&#x6620;&#x51FA;&#x7684;&#x751F;&#x7406;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x7684;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;

TCR alpha &#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x65F6;&#x95F4;&#x4E25;&#x91CD;&#x5F71;&#x54CD; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x53D1;&#x80B2;&#x548C;&#x9009;&#x62E9;&#x3002;

Sequential rearrangement of the T cell receptor for antigen (TCR) beta and alpha chains is a hallmark of thymocyte development. This temporal control is lost in TCR transgenics because the alpha chain is expressed prematurely at the CD4- CD8- double negative (DN) stage. To test the importance of this, we expressed the HY alpha chain at the physiological CD4+ CD8+ double positive (DP) stage. The reduced DP and increased DN cellularity typically seen in TCR transgenics was not observed when the alpha chain was expressed at the appropriate stage. Surprisingly, antigen-driven selection events were also altered. In male mice, thymocyte deletion now occurred at the single positive or medullary stage. In addition, no expansion of CD8 alpha alpha intestinal intraepithelial lymphocytes (IELs) was observed, despite the fact that HY transgenics have been used to model IEL development. Collectively, these data establish the importance of proper timing of TCR expression in thymic development and selection and emphasize the need to use models that most accurately reflect the physiologic process.

The timing of TCR alpha expression critically influences T cell development and selection.

S&eacute;quentiel r&eacute;arrangement du r&eacute;cepteur des lymphocytes T pour les chaines b&ecirc;ta et alpha de l&#39;antig&egrave;ne (TCR) est une caract&eacute;ristique du d&eacute;veloppement des thymocytes. Ce contr&ocirc;le temporel dispara&icirc;t chez TCR transg&eacute;nique parce que la cha&icirc;ne alpha est exprim&eacute;e pr&eacute;matur&eacute;ment au stade CD4-CD8-double n&eacute;gatif (DN). Pour tester l&#39;importance de cela, nous avons exprim&eacute; la cha&icirc;ne alpha HY le stade physiologique CD4 + CD8 + double positive (DP). Le DP r&eacute;duite et accrue la cellularit&eacute; DN g&eacute;n&eacute;ralement vue dans TCR transg&eacute;nique n&#39;a &eacute;t&eacute; observ&eacute;e lorsque la cha&icirc;ne alpha a &eacute;t&eacute; exprim&eacute;e au bon moment. &Eacute;tonnamment, &eacute;v&eacute;nements de s&eacute;lection ax&eacute;e sur l&#39;antig&egrave;ne ont &eacute;t&eacute; &eacute;galement modifi&eacute;es. Chez les souris m&acirc;les, suppression des thymocytes survenu aujourd&#39;hui la seule &eacute;tape positive ou m&eacute;dullaire. En outre, aucune expansion de CD8 alpha alpha intestinales lymphocytes intra-&eacute;pith&eacute;liaux (intra&eacute;pith&eacute;liaux) a &eacute;t&eacute; observ&eacute;e, malgr&eacute; le fait que HY transg&eacute;niques ont &eacute;t&eacute; utilis&eacute;s pour l&#39;&eacute;laboration de mod&egrave;les IEL. Collectivement, ces donn&eacute;es &eacute;tablissent l&#39;importance du bon timing d&#39;expression TCR dans la s&eacute;lection et le d&eacute;veloppement du thymus et mettent l&#39;accent sur la n&eacute;cessit&eacute; d&#39;utiliser des mod&egrave;les qui refl&egrave;tent plus fid&egrave;lement le processus physiologique.

Le moment d&#39;expression alpha TCR influence critique la s&eacute;lection et le d&eacute;veloppement des lymphocytes T.

&#xD56D; &#xC6D0; (TCR) &#xBCA0;&#xD0C0;&#xC640; &#xC54C;&#xD30C; &#xCCB4;&#xC778;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; T &#xC138;&#xD3EC; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xC21C;&#xCC28; &#xC7AC;&#xBC30;&#xCE58; thymocyte &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC758; &#xD2B9;&#xC9D5; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC54C;&#xD30C; &#xCCB4;&#xC778; CD4 CD8 &#xB354;&#xBE14; &#xB124;&#xAC70;&#xD2F0;&#xBE0C; (DN) &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC131;&#xAE09; &#xD558; &#xAC8C; &#xD45C;&#xD604; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0;&#xC774; &#xC784;&#xC2DC; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; TCR &#xC81C; &#xB2C9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC190;&#xC2E4; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xAC83;&#xC758; &#xC911;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xC801; CD4 + CD8 + &#xB354;&#xBE14; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; (DP) &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; HY &#xC54C;&#xD30C; &#xCCB4;&#xC778;&#xC744; &#xD45C;&#xBA85; &#xD588;&#xB2E4;. &#xAC10;&#xC18C; &#xB41C; DP &#xC99D;&#xAC00; DN cellularity TCR &#xC81C; &#xB2C9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCFC; &#xB54C; &#xC54C;&#xD30C; &#xCCB4;&#xC778; &#xC801;&#xC808; &#xD55C; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD45C;&#xD604; &#xD588;&#xB2E4; &#xAD00;&#xCC30; &#xD558;&#xC9C0;&#xB294;. &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xD56D; &#xC6D0; &#xAE30;&#xBC18; &#xC120;&#xD0DD; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xAC00; &#xBCC0;&#xACBD;&#xB3C4; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xB0A8;&#xC790; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; thymocyte &#xC0AD;&#xC81C; &#xC774;&#xC81C; &#xB2E8;&#xC77C; &#xD3EC;&#xC9C0;&#xD2F0;&#xBE0C; &#xB610;&#xB294; &#xACE8; &#xC218; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC228; &#xBC14; &#xAF2D; &#xC9C8; &#xC81C; &#xB2C9; &#xBAA8;&#xB378; IEL &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB41C; &#xC0AC;&#xC2E4;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; CD8 &#xC54C;&#xD30C; &#xC54C;&#xD30C; &#xC7A5;&#xB0B4; &#xC138;&#xD3EC; intraepithelial (IELs) &#xD655;&#xC7A5; &#xC5C6;&#xC74C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC0E8; &#xB2E4;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; thymic &#xAC1C;&#xBC1C;&#xACFC; &#xC120;&#xD0DD; TCR &#xD45C;&#xD604;&#xC758; &#xC801;&#xC808; &#xD55C; &#xD0C0;&#xC774;&#xBC0D;&#xC758; &#xC911;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xD655;&#xB9BD; &#xD558; &#xACE0; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xACFC;&#xC815;&#xC744; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC815;&#xD655; &#xD558; &#xAC8C; &#xBC18;&#xC601; &#xD558;&#xB294; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xD544;&#xC694;&#xB97C; &#xAC15;&#xC870;.

TCR &#xC54C;&#xD30C; &#xC2DD; &#xD0C0;&#xC774;&#xBC0D; &#xBE44;&#xD310;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; T &#xC138;&#xD3EC; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBC0F; &#xC120;&#xD0DD;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE69;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Cambio secuencial del receptor de la c&eacute;lula de T para las cadenas beta y alfa de ant&iacute;geno (TCR) es un sello de desarrollo de timocitos. Este control temporal se pierde en TCR transg&eacute;nicos porque la cadena alfa se expresa prematuramente en la fase negativa de (DN) de CD4-CD8-doble. Para comprobar la importancia de esto, expresamos la cadena alfa de HY en el fisiol&oacute;gica CD4 + CD8 + doble positiva (DP) etapa. La reducida DP y celularidad DN considerada t&iacute;picamente en TCR transg&eacute;nicos no se observ&oacute; cuando la cadena alfa se expres&oacute; en la etapa apropiada. Sorprendentemente, los eventos de selecci&oacute;n ant&iacute;geno-conducida tambi&eacute;n fueron alterados. En ratones machos, eliminaci&oacute;n de timocitos ocurri&oacute; ahora en la sola etapa positiva o medular. Adem&aacute;s, se observ&oacute; ninguna extensi&oacute;n de CD8 Alfa Alfa intestinales linfocitos intraepiteliales (IELs), a pesar del hecho que HY transg&eacute;nicos han sido utilizados para el desarrollo del modelo de IEL. En conjunto, estos datos establecen la importancia del tiempo adecuado de expresi&oacute;n de TCR en selecci&oacute;n y desarrollo t&iacute;mico y enfatizan la necesidad de utilizar modelos que reflejan m&aacute;s fielmente el proceso fisiol&oacute;gico.

El momento de expresi&oacute;n alfa TCR cr&iacute;ticamente influye en la selecci&oacute;n y desarrollo de las c&eacute;lulas T.

&#x5728;&#x8FC7;&#x53BB;&#x7684;&#x51E0;&#x5E74;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x5DF2;&#x53D1;&#x73B0;&#x548C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7406;&#x89E3;&#x7684;&#x80F8;&#x817A;&#x5982;&#x4F55;&#x51C6;&#x5907; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x5728;&#x4E8E;&#x6B63;&#x5E38;&#x7684;&#x5065;&#x5EB7;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7684;&#x548C;&#x5E73;&#x8FDB;&#x6B65;&#x7684;&#x4E00;&#x9635;&#xFF1A; &#x4E5F;&#x5C31;&#x662F;&#x8BF4;&#xFF0C;&#x81EA;&#x6211;&#x5BBD;&#x5BB9;&#x3002;&#x80F8;&#x817A;&#x3001; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x592E;&#x5BB9;&#x5FCD;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x673A;&#x5236;&#x4E4B;&#x4E00;&#x662F;&#x65E0;&#x6027;&#x7CFB;&#x5220;&#x9664;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136;&#x76D1;&#x7BA1; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x9009;&#x62E9;&#x4E5F;&#x5F88;&#x91CD;&#x8981;&#xFF0C;&#x83B7;&#x5F97;&#x5DE8;&#x5927;&#x5229;&#x76CA;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x6B21;&#x5BA1;&#x67E5;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C06;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x5F62;&#x6210;&#x5171;&#x8BC6;&#x7684;&#x65E0;&#x6027;&#x7CFB;&#x5220;&#x9664;&#x7684;&#x6A21;&#x578B;&#x662F;&#x6700;&#x751F;&#x7406;&#xFF0C;&#x548C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x5B9A;&#x4E49;&#x4E2D;&#x592E;&#x5BB9;&#x5FCD;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x6700;&#x65B0;&#x6570;&#x636E;&#x3002;

&#x4E2D;&#x592E;&#x5BB9;&#x5FCD;&#xFF1A; &#x5B66;&#x4E60;&#x5728;&#x80F8;&#x817A;&#x4E2D;&#x7684;&#x81EA;&#x63A7;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;

In the past few years, there has been a flurry of discoveries and advancements in our understanding of how the thymus prepares T cells to exist at peace in normal healthy tissue: that is, to be self-tolerant. In the thymus, one of the main mechanisms of T-cell central tolerance is clonal deletion, although the selection of regulatory T cells is also important and is gaining enormous interest. In this Review, we discuss the emerging consensus about which models of clonal deletion are most physiological, and we review recent data that define the molecular mechanisms of central tolerance.

Central tolerance: learning self-control in the thymus.

En quelques ann&eacute;es, il y a eu une vague de d&eacute;couvertes et de progr&egrave;s dans notre compr&eacute;hension de comment le thymus pr&eacute;pare des cellules de T d&#39;exister en paix dans le tissu sain normal : autrement dit, &agrave; &ecirc;tre soi-tol&eacute;rant. Dans le thymus, l&#39;un des principaux m&eacute;canismes de tol&eacute;rance centrale de lymphocytes est d&eacute;l&eacute;tion clonale, bien que la s&eacute;lection des lymphocytes T r&eacute;gulateurs est &eacute;galement importante et gagne &eacute;norm&eacute;ment d&#39;int&eacute;r&ecirc;t. Dans cette revue, nous discutons du consensus dont les mod&egrave;les d&#39;une d&eacute;l&eacute;tion clonale sont plus physiologiques, et nous passons en revue des donn&eacute;es r&eacute;centes qui d&eacute;finissent les m&eacute;canismes mol&eacute;culaires de la tol&eacute;rance centrale.

Tol&eacute;rance centrale : apprentissage de ma&icirc;trise de soi dans le thymus.

In den letzten Jahren gab es eine Flut von Entdeckungen und Fortschritte im Verst&auml;ndnis der wie Thymus T-Zellen in Frieden im normalen gesunden Gewebe bestehen vorbereitet: das hei&szlig;t, selbst-tolerant sein. Im Thymus ist einer der wichtigsten Mechanismen der zentralen T-Zell-Toleranz klonale Deletion, obwohl die Auswahl der regulatorischen T-Zellen auch wichtig ist und ein enormes Interesse gewinnt. In diesem Bericht diskutieren wir den sich abzeichnenden Konsens dar&uuml;ber, welche Modelle der klonalen L&ouml;schung sind die meisten physiologischen und wir &uuml;berpr&uuml;fen den letzten Daten, die die molekularen Mechanismen der zentralen Toleranz zu definieren.

Zentrale Toleranz: Lernen Selbstkontrolle im Thymus.

Negli ultimi anni, c&#39;&egrave; stato un turbinio di scoperte e progressi nella nostra comprensione di come il timo si prepara a cellule T di esistere in pace nel normale tessuto sano: cio&egrave;, di essere auto-tolleranza. Nel timo, uno dei principali meccanismi di tolleranza centrale T-cellula &egrave; delezione clonale, sebbene la selezione delle cellule T regolatorie &egrave; anche importante e sta guadagnando interesse enorme. In questa recensione, discutiamo l&#39;emergente consenso circa che sono modelli di delezione clonale pi&ugrave; fisiologici, e passiamo in rassegna i recenti dati che definiscono i meccanismi molecolari della tolleranza centrale.

Tolleranza centrale: apprendimento autocontrollo nel timo.

&#x904E;&#x53BB;&#x6570;&#x5E74;&#x9593;&#x3067;&#x3001;&#x767A;&#x898B;&#x3068;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x80F8;&#x817A; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x5E73;&#x548C;&#x3001;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x5065;&#x5EB7;&#x306A;&#x7D44;&#x7E54;&#x306B;&#x5B58;&#x5728;&#x3059;&#x308B;&#x6E96;&#x5099;&#x306E;&#x79C1;&#x9054;&#x306E;&#x7406;&#x89E3;&#x306E;&#x9032;&#x6B69;&#x306E;&#x7A81;&#x98A8;&#x304C;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#xFF1A; &#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x81EA;&#x5DF1;&#x5BDB;&#x5BB9;&#x3055;&#x306B;&#x3002;&#x5236;&#x5FA1;&#x6027; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x3082;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3057;&#x3001;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x95A2;&#x5FC3;&#x3092;&#x96C6;&#x3081;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x80F8;&#x817A;&#x5185; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4E2D;&#x592E;&#x8010;&#x6027;&#x306E;&#x4E3B;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x524A;&#x9664;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x524A;&#x9664;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x304C;&#x6700;&#x3082;&#x751F;&#x7406;&#x7684;&#x3067;&#x3001;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x4E2D;&#x592E;&#x8010;&#x6027;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3059;&#x308B;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3001;&#x65B0;&#x8208;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B5;&#x30B9;&#x3092;&#x8B70;&#x8AD6;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x4E2D;&#x67A2;&#x6027;&#x30C8;&#x30EC;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;: &#x80F8;&#x817A;&#x3067;&#x81EA;&#x5DF1;&#x5236;&#x5FA1;&#x3092;&#x5B66;&#x7FD2;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC9C0;&#xB09C; &#xBA87; &#xB144; &#xB3D9;&#xC548;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC;&#xACFC; thymus &#xD3C9;&#xD654; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xAC74;&#xAC15; &#xD55C; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0; &#xC874;&#xC7AC; &#xD558;&#xB294; T &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC900;&#xBE44; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC758; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC774;&#xD574;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC804;&#xC9C4;&#xC758; &#xB2E8;&#xB9D0; &#xB9C8; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;: &#xC989;, &#xC790;&#xAE30; &#xAD00;&#xC6A9;. Thymus, &#xADDC;&#xC81C; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC120;&#xD0DD;&#xB3C4; &#xC911;&#xC694; &#xD558;&#xB2E4; &#xACE0; &#xAC70; &#xB300; &#xD55C; &#xAD00;&#xC2EC;&#xC744; &#xC5BB;&#xACE0; &#xC788;&#xB2E4; &#xD074;&#xB860; &#xC0AD;&#xC81C; T &#xC138;&#xD3EC; &#xC911;&#xC559; &#xD5C8;&#xC6A9; &#xC624;&#xCC28;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xC911; &#xD558;&#xB098;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xB9AC;&#xBDF0;&#xC5D0; &#xC5B4;&#xB5A4; &#xD074;&#xB860; &#xC0AD;&#xC81C; &#xBAA8;&#xD615;&#xC740; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC0DD;&#xB9AC;&#xC640; &#xC911;&#xC559; &#xAD00;&#xC6A9;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC815;&#xC758; &#xD558;&#xB294; &#xCD5C;&#xADFC; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB97C; &#xAC80;&#xD1A0; &#xD558;&#xB294; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC2E0;&#xD765; &#xD569;&#xC758; &#xB300;&#xD574;&#xC11C; &#xC0B4;&#xD3B4;&#xBD05;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC911;&#xC559; &#xD5C8;&#xC6A9; &#xC624;&#xCC28;: thymus&#xC5D0;&#xC11C; &#xC790;&#xAE30; &#xD1B5;&#xC81C;&#xB97C; &#xD559;&#xC2B5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

En los &uacute;ltimos a&ntilde;os, ha habido una serie de descubrimientos y avances en nuestra comprensi&oacute;n de c&oacute;mo el timo prepara las c&eacute;lulas T a existir en paz en tejido sano normal: es decir, a ser tolerante con uno mismo. En el timo, uno de los principales mecanismos de tolerancia central de c&eacute;lulas T es delecci&oacute;n clonal, aunque la selecci&oacute;n de las c&eacute;lulas T reguladoras es tambi&eacute;n importante y est&aacute; ganando enorme inter&eacute;s. En esta revisi&oacute;n, discutimos el consenso sobre que modelos de delecci&oacute;n clonal son m&aacute;s fisiol&oacute;gicos, y repasamos datos recientes que definen los mecanismos moleculares de la tolerancia central.

Tolerancia central: aprendizaje de autocontrol en el timo.

&#x5173;&#x4E8E; CD4(+)CD8(+) &#x80F8;&#x817A;&#x7EC6;&#x80DE; TCR &#x53C2;&#x4E0E;&#x542F;&#x52A8;&#x4E24;&#x4E2A;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x7684;&#x5B58;&#x6D3B;&#x548C;&#x5206;&#x5316; &#xFF08;&#x79EF;&#x6781;&#x9009;&#x62E9;&#xFF09; &#x6216;&#x6B7B;&#x4EA1; &#xFF08;&#x514B;&#x9686;&#x5220;&#x9664;&#xFF09;&#xFF0C;&#x800C;&#x51B3;&#x5B9A;&#x5728;&#x5F88;&#x5927;&#x7A0B;&#x5EA6; TCR &#x7684;&#x81EA;&#x6211;-&#x80BD;-MHC &#x590D;&#x5408;&#x7269;&#x7684;&#x4EB2;&#x548C;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x4EBA;&#x4EEC;&#x6E05;&#x695A;&#x4E86;&#x89E3;&#x6240;&#x6D89;&#x53CA;&#x7684;&#x79EF;&#x6781;&#x9009;&#x62E9;&#x56E0;&#x7D20;&#xFF0C;&#x5F88;&#x5C11;&#x662F;&#x7406;&#x89E3;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#x7814;&#x7A76;&#x5BFC;&#x81F4;&#x514B;&#x9686;&#x5220;&#x9664;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x83B7;&#x5F97;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x6DF1;&#x5165;&#x4E86;&#x89E3;&#x8FD9;&#x4E00;&#x8FC7;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7528;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x751F;&#x7406; TCR &#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x6765;&#x6BD4;&#x8F83; nonselection&#x3001; &#x9633;&#x6027;&#x9009;&#x62E9;&#x548C;&#x9634;&#x6027;&#x9009;&#x62E9;&#x7684;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E0B;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86; 388 &#x57FA;&#x56E0;&#x5DEE;&#x5F02;&#x76F8;&#x6BD4; nonselection &#x6216;&#x9633;&#x6027;&#x9009;&#x62E9;&#x4E0E;&#x9634;&#x6027;&#x9009;&#x62E9;&#x7684;&#x89C4;&#x5B9A;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x53D7;&#x89C4;&#x7BA1;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x5206;&#x4E3A;&#x8BB8;&#x591A;&#x529F;&#x80FD;&#x5305;&#x62EC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x3001; &#x751F;&#x5B58;&#x548C;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3001; &#x8F6C;&#x5F55;&#x548C;&#x7FFB;&#x8BD1;&#xFF0C;&#x548C;&#x9ECF;&#x9644;&#x548C;&#x8FC1;&#x79FB;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x5728;&#x52AA;&#x529B;&#x786E;&#x5B9A;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x51E0;&#x7387;&#x8F83;&#x9AD8;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x76F8;&#x5173;&#xFF0C;&#x5728;&#x5176;&#x4ED6;&#x6A21;&#x578B;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E2D;&#x6BD4;&#x8F83;&#x6211;&#x4EEC;&#x8F6C;&#x5F55;&#x5426;&#x5B9A;&#x9009;&#x62E9;&#x7684;&#x914D;&#x7F6E;&#x6587;&#x4EF6;&#x7684;&#x914D;&#x7F6E;&#x6587;&#x4EF6;&#x3002;&#x5176;&#x4E2D;&#x5305;&#x62EC;&#x4E09;&#x4E2A;&#x4E0A;&#x8C03;&#x57FA;&#x56E0;&#x3001; bim&#x3001; nur77 &#x548C; ian1 &#x548C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4E0B;&#x8C03;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;lip1&#x3002;&#x96C6;&#x4F53;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6846;&#x67B6;&#xFF0C;&#x514B;&#x9686;&#x5220;&#x9664;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x57FA;&#x7840;&#x7684;&#x7406;&#x89E3;&#x3002;

&#x514B;&#x9686;&#x5220;&#x9664;&#x4F53;&#x5185;&#x8F6C;&#x5F55;&#x5206;&#x6790;&#x3002;

Engagement of the TCR on CD4(+)CD8(+) thymocytes initiates either a program of survival and differentiation (positive selection) or death (clonal deletion), which is dictated in large part by the affinity of the TCR for self-peptide-MHC complexes. Although much is known about the factors involved in positive selection, little is understood about the molecular mechanism leading to clonal deletion. To gain further insight into this process, we used a highly physiological TCR transgenic mouse model to compare gene expression changes under conditions of nonselection, positive selection, and negative selection. We identified 388 genes that were differentially regulated in negative selection compared with either nonselection or positive selection. These regulated genes fall into many functional categories including cell surface and intracellular signal transduction, survival and apoptosis, transcription and translation, and adhesion and migration. Additionally, we have compared our transcriptional profile to profiles of negative selection in other model systems in an effort to identify those genes with a higher probability of being functionally relevant. These included three up-regulated genes, bim, nur77, and ian1, and one down-regulated gene, lip1. Collectively, these data provide a framework for understanding the molecular basis of clonal deletion.

Transcriptional analysis of clonal deletion in vivo.

L&#39;engagement de TCR sur les thymocytes CD4(+)CD8(+) lance soit un programme de survie et la diff&eacute;renciation (s&eacute;lection positive) ou la mort (d&eacute;l&eacute;tion clonale), qui d&eacute;pend en grande partie de l&#39;affinit&eacute; du TCR pour soi-peptide-MHC complexes. Bien que beaucoup conna&icirc;t mal les facteurs impliqu&eacute;s dans la s&eacute;lection positive, peu est comprise sur le m&eacute;canisme mol&eacute;culaire conduisant &agrave; la suppression clonale. Pour mieux comprendre ce processus, nous avons utilis&eacute; un mod&egrave;le de souris transg&eacute;niques TCR hautement physiologique pour comparer les modifications de l&#39;expression g&eacute;nique dans des conditions de nonselection et s&eacute;lection positive, s&eacute;lection n&eacute;gative. Nous avons identifi&eacute; des 388 g&egrave;nes qui &eacute;taient r&eacute;glement&eacute;s diff&eacute;remment dans la s&eacute;lection n&eacute;gative par rapport &agrave; la nonselection ou de s&eacute;lection positive. Ces g&egrave;nes r&eacute;glement&eacute;s entrent dans plusieurs cat&eacute;gories fonctionnelles, y compris la surface des cellules et transduction de signaux intracellulaires, survie et l&#39;apoptose, transcription et traduction et adh&eacute;rence et la migration. En outre, nous avons compar&eacute; nos transcriptionnelle profil pour les profils de s&eacute;lection n&eacute;gative dans d&#39;autres syst&egrave;mes de mod&egrave;le dans le but d&#39;identifier les g&egrave;nes avec une probabilit&eacute; plus &eacute;lev&eacute;e d&#39;&ecirc;tre fonctionnellement pertinents. Il s&#39;agissait de trois g&egrave;nes r&eacute;gul&eacute;s par le haut, bim, nur77 et ian1 et un g&egrave;ne diminu&eacute;es, lip1. Collectivement, ces donn&eacute;es fournissent un cadre pour comprendre les bases mol&eacute;culaires de la d&eacute;l&eacute;tion clonale.

Analyse transcriptionnelle de d&eacute;l&eacute;tion clonale in vivo.

Engagement der TCR auf CD4(+)CD8(+) Thymozyten initiiert entweder ein Programm &uuml;berleben und Differenzierung (positive Auswahl) oder Tod (klonale Deletion), ist die gr&ouml;&szlig;tenteils durch die Affinit&auml;t des TCR f&uuml;r selbst-Peptid-MHC-Komplexe diktiert. Obwohl viel &uuml;ber die Faktoren, die bei positiver Auswahl bekannt ist, ist wenig &uuml;ber die molekularen Mechanismen, die zur klonalen L&ouml;schung verstanden. Um weitere Einblicke in diesen Prozess zu gewinnen, haben wir eine sehr physiologischen TCR transgenen Mausmodell Gen Ausdruck &Auml;nderungen unter Bedingungen der Nonselection, positiv, und negative Auswahl vergleichen. Wir haben 388 Gene, die in negative Auswahl verglichen mit Nonselection oder positive Auswahl differentiell reguliert wurden identifiziert. Diese regulierten Gene k&ouml;nnen viele funktionale Kategorien einschlie&szlig;lich Zelloberfl&auml;che und intrazellul&auml;re Signaltransduktion, &Uuml;berleben und Apoptosis, Transkription und &Uuml;bersetzung, und Adh&auml;sion und Migration. Dar&uuml;ber hinaus haben wir unser transkriptionelle Profil Profile der negativen Selektion in anderen Modellsystemen in einer Bem&uuml;hung, diese Gene zu identifizieren, mit einer h&ouml;heren Wahrscheinlichkeit des Seins funktionell relevante verglichen. Dazu geh&ouml;rten drei Gene oben-geregelt, Bim, nur77 und ian1 und ein unten-geregelt-gen lip1. Diese Daten bieten gemeinsam einen Rahmen f&uuml;r das Verst&auml;ndnis der molekularen Basis der klonalen L&ouml;schung.

Transkriptionelle Analyse der in-vivo klonische Auslassung.

Impegno di TCR su timociti CD4(+)CD8(+) avvia o un programma di sopravvivenza e differenziazione (selezione positiva) o morte (delezione clonale), che &egrave; dettata in gran parte dall&#39;affinit&agrave; del TCR per self-peptide-MHC complessi. Anche se molto &egrave; conosciuto circa i fattori coinvolti nella selezione positiva, poco &egrave; capito circa il meccanismo molecolare che porta a delezione clonale. Per guadagnare ulteriore comprensione in questo processo, abbiamo utilizzato un modello di topo transgenico TCR altamente fisiologico per confrontare i cambiamenti di espressione genica in condizioni di nonselection, selezione positiva e negativa selezione. Abbiamo identificato 388 geni differenzialmente sono state disciplinate nella selezione negativa rispetto con nonselection o selezione positiva. Questi geni rientrano in molte categorie funzionali tra cui superficie cellulare e trasduzione del segnale intracellulare, sopravvivenza e apoptosi, trascrizione e traduzione e adesione e migrazione. Inoltre, abbiamo confrontato il nostro profilo trascrizionale per profili di selezione negativa in altri sistemi di modello nel tentativo di identificare quei geni con una maggiore probabilit&agrave; di essere funzionalmente rilevanti. Tra questi tre geni up-regolati, bim, nur77 e ian1 e un gene down-regolato, lip1. Collettivamente, questi dati forniscono un quadro per capire le basi molecolari della delezione clonale.

Analisi trascrizionale di delezione clonale in vivo.

&#x5A5A;&#x7D04; TCR CD4(+)CD8(+) &#x80F8;&#x817A;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x3092;&#x958B;&#x59CB;&#x3059;&#x308B;&#x751F;&#x5B58;&#x3068;&#x5206;&#x5316; &#xFF08;&#x6B63;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#xFF09; &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x6B7B; &#xFF08;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x524A;&#x9664;) &#x306F;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x306E;&#x5927;&#x90E8;&#x5206;&#x3067;&#x3001;TCR &#x306E;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#x81EA;&#x5DF1;&#x6297;&#x539F;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;-MHC &#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x3092;&#x3002;&#x6B63;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x56E0;&#x5B50;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x306F;&#x3042;&#x307E;&#x308A;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x304C;&#x3001;&#x5C11;&#x3057;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x524A;&#x9664;&#x306B;&#x81F3;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x7406;&#x89E3;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3053;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3078;&#x306E;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x529B;&#x3092;&#x5F97;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306E; nonselection&#x3001;&#x6B63;&#x306E;&#x6DD8;&#x6C70;&#x3068;&#x8CA0;&#x306E;&#x6DD8;&#x6C70;&#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E0B;&#x3067;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x5909;&#x52D5;&#x3092;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x751F;&#x7406;&#x7684; TCR &#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; nonselection &#x3084;&#x6B63;&#x306E;&#x6DD8;&#x6C70;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x8CA0;&#x306E;&#x6DD8;&#x6C70;&#x3067;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x306B;&#x898F;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x305F; 388 &#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3001;&#x751F;&#x5B58;&#x3068;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;, &#x8EE2;&#x5199;&#x3068;&#x7FFB;&#x8A33;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x63A5;&#x7740;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x79FB;&#x884C;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306A;&#x30AB;&#x30C6;&#x30B4;&#x30EA;&#x306B;&#x5206;&#x304B;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x8EE2;&#x5199;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x8CA0;&#x306E;&#x6DD8;&#x6C70;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x306B;&#x4ED6;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB; &#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3067;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x95A2;&#x9023;&#x6027;&#x304C;&#x9AD8;&#x3044;&#x78BA;&#x7387;&#x3067;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x52AA;&#x529B;&#x3067;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089; 3 &#x3064;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3001;bim&#x3001;nur77&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; ian1&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; 1 &#x3064;&#x306E;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x898F;&#x5236;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x5507; 1 &#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7DCF;&#x79F0;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x524A;&#x9664;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x57FA;&#x76E4;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30D5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30E0;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x524A;&#x9664;&#x3092; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x89E3;&#x6790;&#x3002;

CD4(+)CD8(+) thymocytes&#xC5D0; TCR&#xC758; &#xAD50;&#xC804; &#xC2DC;&#xC791; &#xC911; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xC0DD;&#xC874; &#xBC0F; &#xBD84;&#xD654; (&#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC120;&#xD0DD;) &#xB610;&#xB294; &#xC8FD;&#xC74C; (&#xD074;&#xB860; &#xC0AD;&#xC81C;) &#xD558;&#xB294; &#xC790;&#xAE30;-&#xD3A9;&#xD0C0;&#xC774;&#xB4DC;-MHC &#xB2E8;&#xC9C0; TCR&#xC758; &#xC120;&#xD638;&#xB3C4; &#xC758;&#xD574; &#xD070; &#xBD80;&#xBD84;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACB0;&#xC815; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBE44;&#xB85D; &#xB9CE;&#xC740; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC120;&#xD0DD;&#xC5D0; &#xAD00;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xC694;&#xC778;&#xC5D0;&#xB294;, &#xC57D;&#xAC04; &#xD074;&#xB860; &#xC0AD;&#xC81C;&#xB97C; &#xC120;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC774;&#xD574; &#xC774;&#xB2E4;. &#xB354;&#xC774; &#xACFC;&#xC815;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC744; &#xC5BB;&#xC73C;&#xB824;&#xBA74;, nonselection, &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC120;&#xD0DD;&#xACFC; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC120;&#xD0DD;&#xC758; &#xC870;&#xAC74; &#xD558;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC9C4; &#xC2DD; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xBE44;&#xAD50; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xC801;&#xC778; TCR &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC120;&#xD0DD; nonselection &#xB610;&#xB294; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC120;&#xD0DD;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C; &#xCC28;&#xB3D9; 388 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC774; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774;&#xD2B8; &#xB41C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xC2E0;&#xD638; &#xC804;&#xB2EC;, &#xC0DD;&#xC874; &#xBC0F; apoptosis, &#xC804;&#xC0AC; &#xBC0F; &#xBC88;&#xC5ED;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC811;&#xCC29; &#xBC0F; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xB4F1; &#xB9CE;&#xC740; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBC94;&#xC8FC;&#xB85C;&#xC744;. &#xB610;&#xD55C; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAD00;&#xB828; &#xB418; &#xACE0; &#xB192;&#xC740; &#xD655;&#xB960;&#xC73C;&#xB85C; &#xADF8; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E4;&#xB978; &#xBAA8;&#xB378; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC120;&#xD0DD;&#xC758; &#xD504;&#xB85C;&#xD544; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; transcriptional &#xD504;&#xB85C;&#xD544;&#xC744; &#xBE44;&#xAD50; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC138; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC704;&#xB85C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;, bim, nur77&#xC640; ian1, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xD558;&#xB098;&#xC758; &#xC544;&#xB798;&#xB85C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; lip1 &#xD3EC;&#xD568;. &#xC0E8; &#xB2E4;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xD074;&#xB860; &#xC0AD;&#xC81C;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xAE30;&#xCD08;&#xB97C; &#xC774;&#xD574; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD55C; &#xD504;&#xB808;&#xC784; &#xC6CC;&#xD06C;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD074;&#xB860; &#xC0AD;&#xC81C; in vivo&#xC758; transcriptional &#xBD84;&#xC11D;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Compromiso del TCR en timocitos CD4(+)CD8(+) inicia sea un programa de supervivencia y diferenciaci&oacute;n (selecci&oacute;n positiva) o muerte (delecci&oacute;n clonal), que es dictada en gran parte por la afinidad de la TCR para auto-p&eacute;ptido-MHC complejos. Aunque se sabe mucho sobre los factores que intervienen en la selecci&oacute;n positiva, poco se entiende sobre el mecanismo molecular que conduce a la delecci&oacute;n clonal. Para obtener m&aacute;s informaci&oacute;n sobre este proceso, utilizamos un modelo de rat&oacute;n transg&eacute;nico altamente fisiol&oacute;gico de TCR para comparar cambios de expresi&oacute;n g&eacute;nica en condiciones de nonselection, selecci&oacute;n positiva y selecci&oacute;n negativa. Se identificaron 388 genes que fueron regulados diferencialmente en la selecci&oacute;n negativa comparada con nonselection o la selecci&oacute;n positiva. Estos genes regulados se dividen en muchas categor&iacute;as funcionales, incluyendo la superficie celular y transducci&oacute;n de se&ntilde;ales intracelulares, supervivencia y apoptosis, transcripci&oacute;n y traducci&oacute;n y adhesi&oacute;n y la migraci&oacute;n. Adem&aacute;s, comparamos nuestro perfil transcripcional a los perfiles de selecci&oacute;n negativa de otros sistemas de modelo en un intento de identificar los genes con una mayor probabilidad de ser funcionalmente relevantes. &Eacute;stos incluyeron tres genes regulados por arriba, bim, nur77 y ian1 y un gen regula, lip1. Colectivamente, estos datos proporcionan un marco para entender las bases moleculares de la delecci&oacute;n clonal.

An&aacute;lisis transcripcional de delecci&oacute;n clonal in vivo.

&#x80F8;&#x817A;&#x9AD3;&#x8D28;&#x901A;&#x5E38;&#x88AB;&#x8BA4;&#x5B9A;&#x4E3A;&#x65E0;&#x6CD5;&#x5426;&#x5B9A;&#x9009;&#x62E9;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4E13;&#x95E8;&#x7684;&#x73AF;&#x5883;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x8BB8;&#x591A; 4.1 &#x9879;&#x81EA;&#x53CD;&#x5E94;&#x80F8;&#x817A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9996;&#x5148;&#x4F1A;&#x9047;&#x5230;&#x65E0;&#x5904;&#x4E0D;&#x5728;&#x81EA;&#x6211;&#x6297;&#x539F;&#x5728;&#x8111;&#x76AE;&#x5C42;&#x3002;&#x76AE;&#x5C42;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x9633;&#x6027;&#x9009;&#x62E9;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#xFF0C;&#x4F46;&#x662F;&#x5426;&#x8FD9;&#x79CD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FD8;&#x53EF;&#x4EE5;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x4E0D;&#x5229;&#x7684;&#x9009;&#x62E9;&#x662F;&#x6709;&#x4E89;&#x8BAE;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x7684; HY(cd4) &#x6A21;&#x578B;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x53D7;&#x4F53; (TCR) &#x6297;&#x539F;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x9002;&#x5F53;&#x5B9A;&#x65F6;&#x548C;&#x65E0;&#x5904;&#x4E0D;&#x5728;&#x7684;&#x81EA;&#x6211;&#x6297;&#x539F;&#x96C4;&#x6027;&#x5C0F;&#x9F20;&#x9A71;&#x52A8;&#x5668;&#x514B;&#x9686;&#x5220;&#x9664;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6BEB;&#x4E0D;&#x542B;&#x7CCA;&#x5730;&#x8868;&#x660E;&#x6B64;&#x5220;&#x9664;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x53D1;&#x751F;&#x5728;&#x80F8;&#x817A;&#x76AE;&#x8D28;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x8868;&#x793A;&#x8BE5;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x4E0E; TCR &#x6FC0;&#x6D3B;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x5F02;&#x6B65;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x6297;&#x62D2;&#x6297;&#x539F;&#x9012;&#x5448;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x5177;&#x4F53;&#x800C;&#x8A00;&#xFF0C;&#x76AE;&#x5C42;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0D;&#x6709;&#x6548;&#x5730;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x5B83;&#x4EEC;&#x4F1A;&#x5F15;&#x8D77; TCR &#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x80F8;&#x817A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FDB;&#x884C;&#x514B;&#x9686;&#x5220;&#x9664;&#x4E86;&#x4E0E;&#x7F55;&#x89C1; CD11c(+) &#x76AE;&#x5C42;&#x6811;&#x7A81;&#x72B6;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4F18;&#x5148;&#x5173;&#x8054;&#x548C;&#x6D88;&#x9664;&#x8FD9;&#x79CD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53D7;&#x635F;&#x5220;&#x9664;&#x3002;

&#x80F8;&#x817A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x514B;&#x9686;&#x5220;&#x9664;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5728;&#x6CA1;&#x6709;&#x53C2;&#x4E0E;&#x7684;&#x9AD3;&#x8D28;&#x76AE;&#x8D28;&#x53D1;&#x751F;&#x3002;

The thymic medulla is generally held to be a specialized environment for negative selection. However, many self-reactive thymocytes first encounter ubiquitous self-antigens in the cortex. Cortical epithelial cells are vital for positive selection, but whether such cells can also promote negative selection is controversial. We used the HY(cd4) model, where T cell receptor for antigen (TCR) expression is appropriately timed and a ubiquitous self-antigen drives clonal deletion in male mice. We demonstrated unambiguously that this deletion event occurs in the thymic cortex. However, the kinetics in vivo indicated that apoptosis was activated asynchronously relative to TCR activation. We found that radioresistant antigen-presenting cells and, specifically, cortical epithelial cells do not efficiently induce apoptosis, although they do cause TCR activation. Rather, thymocytes undergoing clonal deletion were preferentially associated with rare CD11c(+) cortical dendritic cells, and elimination of such cells impaired deletion.

Clonal deletion of thymocytes can occur in the cortex with no involvement of the medulla.

La medulla thymique est g&eacute;n&eacute;ralement consid&eacute;r&eacute;e comme un environnement sp&eacute;cialis&eacute; pour une s&eacute;lection n&eacute;gative. Cependant, beaucoup de thymocytes autor&eacute;actifs rencontrent auto-antig&egrave;nes omnipr&eacute;sents dans le cortex. Les cellules &eacute;pith&eacute;liales corticales sont vitales pour la s&eacute;lection positive, mais si ces cellules peuvent &eacute;galement promouvoir une s&eacute;lection n&eacute;gative est controvers&eacute;e. Nous avons utilis&eacute; le mod&egrave;le de HY(cd4), o&ugrave; T cell receptor pour l&#39;expression de l&#39;antig&egrave;ne (TCR) est correctement programm&eacute; et un auto-antig&egrave;ne omnipr&eacute;sent drives d&eacute;l&eacute;tion clonale chez les souris m&acirc;les. Nous avons d&eacute;montr&eacute; sans &eacute;quivoque que cet &eacute;v&eacute;nement de suppression se produit dans le cortex thymique. Toutefois, les cin&eacute;tiques in vivo ont indiqu&eacute; que l&#39;apoptosis a &eacute;t&eacute; activ&eacute; de fa&ccedil;on asynchrone par rapport &agrave; activation TCR. Nous avons constat&eacute; que les cellules pr&eacute;sentatrices d&#39;antig&egrave;ne radior&eacute;sistantes et, plus pr&eacute;cis&eacute;ment, les cellules &eacute;pith&eacute;liales corticales n&#39;induisent pas efficacement de l&#39;apoptose, bien qu&#39;ils ne provoquent pas d&#39;activation de TCR. Plut&ocirc;t thymocytes en cours de suppression clonale &eacute;taient pr&eacute;f&eacute;rentiellement associ&eacute;es de rares cellules de CD11c(+) dendritiques corticales et &eacute;limination de telles cellules affaiblies suppression.

D&eacute;l&eacute;tion clonale des thymocytes peut se produire dans le cortex ne comportant aucune participation du bulbe rachidien.

Thymom Medulla wird im allgemeinen gehalten, eine spezielle Umgebung f&uuml;r negative Auswahl sein. Jedoch sto&szlig;en viele Selbstzersetzliche Thymozyten zuerst ubiquit&auml;re selbst-Antigene in der Hirnrinde. Kortikale Epithelzellen sind lebenswichtig f&uuml;r positiv-Auswahl, aber ob solche Zellen auch negative Auswahl f&ouml;rdern k&ouml;nnen, ist umstritten. Wir haben das HY(cd4)-Modell, wo T-Zell-Rezeptor f&uuml;r Antigen (TCR) Ausdruck wird entsprechend festgesetzt und eine ubiquit&auml;re selbst-Antigen-Laufwerken klonische Auslassung in m&auml;nnliche M&auml;use. Wir zeigten eindeutig, dass dieses l&ouml;schen im Tumor Kortex Ereignisses. Jedoch die Kinetik in-vivo angegeben, dass die Apoptose asynchron relativ TCR Aktivierung aktiviert wurde. Wir fanden, dass Radioresistant Antigen-pr&auml;sentierenden Zellen und insbesondere kortikale Epithelzellen nicht effizient Apoptosis, induzieren, obwohl sie TCR Aktivierung f&uuml;hren. Stattdessen Thymozyten unterziehen klonalen L&ouml;schung wurden bevorzugt mit seltenen CD11c(+) kortikale dendritische Zellen und Beseitigung solcher Zellen beeintr&auml;chtigt l&ouml;schen.

Klonale Streichung von Thymozyten kann im Kortex ohne Beteiligung der Medulla auftreten.

La midollare del timo &egrave; generalmente ritenuto un ambiente specializzato per la selezione negativa. Tuttavia, molti timociti AUTOREATTIVO primo incontro onnipresenti self-antigeni nella corteccia. Cellule epiteliali corticali sono vitali per la selezione positiva, ma se tali cellule possono anche promuovere la selezione negativa &egrave; controversa. Abbiamo utilizzato il modello di HY(cd4), dove recettore delle cellule T per l&#39;espressione dell&#39;antigene (TCR) &egrave; opportunamente a tempo e un auto-antigene onnipresente drives delezione clonale in topi maschi. Abbiamo dimostrato inequivocabilmente che si verifica questo evento di eliminazione nella corteccia del timo. Tuttavia, la cinetica in vivo ha indicato che il apoptosis &egrave; stato attivato in modo asincrono rispetto alla attivazione di TCR. Abbiamo trovato che radioresistenti cellule presentanti l&#39;antigene e, in particolare, le cellule epiteliali corticali non efficiente inducono apoptosi, anche se provocano l&#39;attivazione del TCR. Piuttosto, timociti sottoposti a delezione clonale erano preferenzialmente associati con rare CD11c(+) cellule dendritiche corticali, ed eliminazione di tali cellule alterata eliminazione.

Delezione clonale di timociti pu&ograve; verificarsi nella corteccia con nessun coinvolgimento del midollo.

&#x80F8;&#x817A;&#x9AC4;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x8CA0;&#x306E;&#x6DD8;&#x6C70;&#x306E;&#x5C02;&#x9580;&#x306E;&#x74B0;&#x5883;&#x306F;&#x3001;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306B;&#x958B;&#x50AC;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x81EA;&#x5DF1;&#x53CD;&#x5FDC;&#x6027;&#x80F8;&#x817A;&#x76AE;&#x8CEA;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30BF;&#x30B9;&#x81EA;&#x5DF1;&#x6297;&#x539F;&#x306E;&#x51FA;&#x4F1A;&#x3044;&#x3002;&#x76AE;&#x8CEA;&#x306E;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x6B63;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x3082;&#x8CA0;&#x306E;&#x6DD8;&#x6C70;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x306F;&#x8B70;&#x8AD6;&#x306E;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;HY(cd4) &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x3069;&#x3053; T &#x7D30;&#x80DE;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x6297;&#x539F; &#xFF08;TCR&#xFF09; &#x5F0F;&#x3092;&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x30BF;&#x30A4;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x3067;&#x3001;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30BF;&#x30B9;&#x81EA;&#x5DF1;&#x6297;&#x539F;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x524A;&#x9664;&#x96C4;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x30C9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D6;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x660E;&#x78BA;&#x3053;&#x306E;&#x524A;&#x9664;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x306F;&#x80F8;&#x817A;&#x306E;&#x76AE;&#x8CEA;&#x306B;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x304C;&#x975E;&#x540C;&#x671F;&#x7684;&#x306B;&#x76F8;&#x5BFE; TCR &#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x3067;&#x306E;&#x52D5;&#x614B;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;TCR &#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x304B;&#x304C;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x8010;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6297;&#x539F;&#x63D0;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x5927;&#x8133;&#x76AE;&#x8CEA;&#x306E;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3001;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306B;&#x8A98;&#x767A;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3080;&#x3057;&#x308D;&#x3001;&#x80F8;&#x817A;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x524A;&#x9664;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x3066;&#x512A;&#x5148;&#x7684;&#x307E;&#x308C; CD11c(+) &#x76AE;&#x8CEA;&#x6A39;&#x72B6;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x3001;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x9664;&#x53BB;&#x524A;&#x9664;&#x969C;&#x5BB3;&#x3002;

&#x80F8;&#x817A;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x524A;&#x9664;&#x76AE;&#x8CEA;&#x5EF6;&#x9AC4;&#x306E;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x306E;&#x3067;&#x306B;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Thymic &#xBAA8; &#xC218;&#xB294; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC120;&#xD0DD;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD2B9;&#xC218; &#xD55C; &#xD658;&#xACBD;&#xC5D0; &#xC788;&#xC744; &#xAC1C;&#xCD5C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xB9CE;&#xC740; self-reactive thymocytes &#xBA3C;&#xC800; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xBE44; &#xCFFC;&#xD130; &#xC2A4; &#xC790;&#xAE30; &#xD56D; &#xC6D0; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xAC00; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC120;&#xD0DD;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB17C;&#xB780;&#xC740; &#xADF8;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB294; &#xBD80;&#xC815; &#xC120;&#xD0DD;&#xC744; &#xC2B9;&#xACA9; &#xC2DC;&#xD0AC; &#xC218;&#xB3C4; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC11C; T &#xC138;&#xD3EC; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (TCR) &#xD56D; &#xC6D0; &#xC2DD;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC801;&#xC808; &#xD558; &#xAC8C; &#xCD08;&#xACFC; &#xD558; &#xACE0; &#xC720;&#xBE44; &#xCFFC;&#xD130; &#xC2A4; &#xC790;&#xAE30; &#xD56D; &#xC6D0; &#xB0A8;&#xC131; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD074;&#xB860; &#xC0AD;&#xC81C; &#xB4DC;&#xB77C;&#xC774;&#xBE0C; HY(cd4) &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBA85;&#xD655; &#xD558; &#xAC8C;&#xC774; &#xC0AD;&#xC81C; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8; thymic &#xD53C; &#xC9C8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC18D;&#xB3C4; &#xB860; &#xD45C;&#xC2DC;&#xB294; apoptosis TCR &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC0C1;&#xB300;&#xC801;&#xC778; &#xBE44;&#xB3D9;&#xAE30;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; radioresistant &#xD56D; &#xC6D0; &#xC81C;&#xC2DC; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640;, &#xD2B9;&#xD788; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; apoptosis, TCR &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC778;&#xD574;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC624;&#xD788;&#xB824;, thymocytes &#xD074;&#xB860; &#xC0AD;&#xC81C;&#xB97C; &#xBC1B;&#xACE0; &#xB4DC;&#xBB38; CD11c(+) &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xC218;&#xC9C0;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC;, &#xC6B0;&#xC120;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC5F0;&#xAD00; &#xB418;&#xC5C8;&#xACE0; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC81C;&#xAC70; &#xC7A5;&#xC560; &#xC0AD;&#xC81C;.

&#xD074;&#xB860; thymocytes &#xC0AD;&#xC81C;&#xB294; &#xBAA8; &#xC218;&#xC758; &#xCC38;&#xC5EC;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La m&eacute;dula t&iacute;mica se considera generalmente un ambiente especializado para la selecci&oacute;n negativa. Sin embargo, muchos timocitos autorreactivo primer encuentran uno mismo-ant&iacute;genos omnipresentes en la corteza. C&eacute;lulas corticales epiteliales son vitales para la selecci&oacute;n positiva, pero si tales c&eacute;lulas tambi&eacute;n pueden promover la selecci&oacute;n negativa es controvertido. Utilizamos el modelo de HY(cd4), donde un auto-ant&iacute;geno omnipresente unidades delecci&oacute;n clonal en ratones machos y apropiadamente se mide el tiempo de receptor de la c&eacute;lula de T para la expresi&oacute;n del ant&iacute;geno (TCR). Hemos demostrado claramente que este evento de eliminaci&oacute;n se produce en la corteza t&iacute;mica. Sin embargo, la cin&eacute;tica in vivo indica que la apoptosis activ&oacute; de forma asincr&oacute;nica en relaci&oacute;n con la activaci&oacute;n del TCR. Encontramos que las c&eacute;lulas presentadoras de ant&iacute;geno radiorresistente y, espec&iacute;ficamente, las c&eacute;lulas epiteliales corticales no eficientemente inducir apoptosis, aunque provocan la activaci&oacute;n del TCR. Por el contrario, timocitos sometidos a delecci&oacute;n clonal asociaron preferencial con c&eacute;lulas dendr&iacute;ticas corticales raras de CD11c(+), y eliminaci&oacute;n de tales c&eacute;lulas deterior&oacute; eliminaci&oacute;n.

Delecci&oacute;n clonal de los timocitos puede ocurrir en la corteza sin la implicaci&oacute;n de la m&eacute;dula.

T &#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x80F8;&#x817A;&#x4E2D;&#x7684;&#x6559;&#x80B2;&#x662F;&#x5173;&#x952E;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x529F;&#x80FD;&#x3001; &#x5C1A;&#x672A;&#x81EA;&#x6211;&#x5BBD;&#x5BB9;&#x3001; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x6C47;&#x8F91; &#x300B;&#x3002;&#x4E0D;&#x5229;&#x7684;&#x9009;&#x62E9;&#x662F;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5173;&#x952E;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x5728;&#x6267;&#x884C; self-tolerance&#x3002;&#x8FD8;&#x6709;&#x5F88;&#x591A;&#x95EE;&#x9898;&#x8D1F;&#x9762;&#x7684;&#x9009;&#x62E9;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5B83;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x76EE;&#x524D;&#x4E3E;&#x884C;&#x53D1;&#x8D77;&#x7684; Bim &#x8FD9;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x73AF;&#x7ED5;&#x58F0;&#x548C;/&#x6216; Nur77 &#x5BF9;&#x4E0D;&#x5229;&#x7684;&#x9009;&#x62E9;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x5DF2;&#x5728;&#x7EF4;&#x6301;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x4E2D;&#x67A2;&#x548C;&#x5916;&#x5468; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x8010;&#x53D7;&#x8D28;&#x7591; Bim &#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6027;&#x3002;&#x8C03;&#x548C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x663E;&#x7136;&#x662F;&#x76F8;&#x4E92;&#x77DB;&#x76FE;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86; Bim &#x5728;&#x4EBA;&#x4EEC;&#x719F;&#x77E5;&#x3001; &#x751F;&#x7406; HY(cd4) &#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x5426;&#x5B9A;&#x9009;&#x62E9;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x867D;&#x7136; Bim &#x8868;&#x8FBE;&#x662F; CD4(+)CD8(+) &#x53CC;&#x9633;&#x6027;&#x80F8;&#x817A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#xFF0C;&#x5B83;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x9700;&#x8981;&#x4E3A;&#x4E0D;&#x5229;&#x7684;&#x9009;&#x62E9;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;Bim &#x865A;&#x5E76;&#x6CA1;&#x6709;&#x6539;&#x53D8;&#x9891;&#x7387;&#x6216;&#x7537;&#x6027;&#x65E0;&#x529F;&#x7684;&#x4EB2;&#x548C;&#x6027;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x5BE1;&#x514B;&#x9686;&#x533A;&#x6C47;&#x8F91;&#x8BE5;&#x8F6C;&#x4E49;&#x6D88;&#x6781;&#x9009;&#x62E9;&#x3002;&#x96C6;&#x4F53;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x5426;&#x5B9A;&#x9009;&#x62E9;&#x9AD8;&#x6548;&#x5730;&#x53D1;&#x751F;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x7F3A;&#x5E2D;&#x548C;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x91CD;&#x65B0;&#x8981;&#x6C42;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x5426;&#x5B9A;&#x9009;&#x62E9;&#x7684;&#x5F53;&#x524D;&#x8303;&#x5F0F;&#x3002;

&#x4E0D;&#x5FC5;&#x8981;&#x4E3A;&#x80F8;&#x817A;&#x9634;&#x6027;&#x9009;&#x62E9;&#x5230;&#x65E0;&#x5904;&#x4E0D;&#x5728;&#x7684;&#x81EA;&#x6211;&#x6297;&#x539F; Bim &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;

T cell education in the thymus is critical for establishing a functional, yet self-tolerant, T cell repertoire. Negative selection is a key process in enforcing self-tolerance. There are many questions that surround the mechanism of negative selection, but it is currently held that apoptosis initiated by Bim and/or Nur77 is critical for negative selection. Recent studies, however, have questioned the necessity of Bim in maintaining both central and peripheral T cell tolerance. To reconcile these apparently contradictory findings, we examined the role of Bim in negative selection in the well-characterized, physiological HY(cd4) mouse model. We found that while Bim expression was required for CD4(+)CD8(+) double-positive thymocyte apoptosis, it was not required for negative selection. Furthermore, Bim deficiency did not alter the frequency or affinity of male reactive cells that escape negative selection in an oligoclonal repertoire. Collectively, these studies indicate that negative selection occurs efficiently in the absence of apoptosis and suggest that the current paradigm of negative selection requiring apoptosis be revisited.

Bim-mediated apoptosis is not necessary for thymic negative selection to ubiquitous self-antigens.

L&#39;&eacute;ducation des lymphocytes t dans le thymus est primordiale &agrave; l&#39;&eacute;tablissement d&#39;un r&eacute;pertoire fonctionnel, encore self-tol&eacute;rant, les lymphocytes T. S&eacute;lection n&eacute;gative est un processus cl&eacute; dans l&#39;application de lancement. Il y a beaucoup de questions qui entourent que le m&eacute;canisme de s&eacute;lection n&eacute;gative, mais il est actuellement d&eacute;tenu que l&#39;apoptosis initi&eacute;e par Bim et/ou Nur77 est critique pour la s&eacute;lection n&eacute;gative. Des &eacute;tudes r&eacute;centes, cependant, ont mis en doute la n&eacute;cessit&eacute; de Bim dans le maintien de la tol&eacute;rance de deux centraux et p&eacute;riph&eacute;riques des lymphocytes T. Pour concilier ces r&eacute;sultats apparemment contradictoires, nous avons examin&eacute; le r&ocirc;le de Bim dans la s&eacute;lection n&eacute;gative dans le mod&egrave;le de souris HY(cd4) bien caract&eacute;ris&eacute;, physiologique. Nous avons constat&eacute; que tandis que l&#39;expression de Bim &eacute;tait n&eacute;cessaire pour l&#39;apoptose des thymocytes double-positifs CD4(+)CD8(+), il n&#39;&eacute;tait pas n&eacute;cessaire pour la s&eacute;lection n&eacute;gative. En outre, Bim carence n&#39;a pas modifi&eacute; la fr&eacute;quence ou affinit&eacute; du m&acirc;le r&eacute;active les cellules cette s&eacute;lection n&eacute;gative de l&#39;&eacute;vasion dans un r&eacute;pertoire oligoclonales. Collectivement, ces &eacute;tudes indiquent que la s&eacute;lection n&eacute;gative se produit de fa&ccedil;on efficace en l&#39;absence de l&#39;apoptose et sugg&egrave;rent de revoir le paradigme actuel de la s&eacute;lection n&eacute;gative exigeant l&#39;apoptose.

L&#39;apoptose induite par le BIM n&#39;est pas n&eacute;cessaire pour s&eacute;lection n&eacute;gative thymique auto-antig&egrave;nes omnipr&eacute;sents.

T-Zell-Bildung im Thymus ist entscheidend f&uuml;r den Aufbau einer funktionalen, noch selbst-tolerant, T-Zell-Repertoire. Negativ-Auswahl ist ein Schl&uuml;sselprozess bei der Durchsetzung der Selbsttoleranz. Es gibt viele Fragen, dass der Mechanismus der negativen Auswahl, aber es die Apoptose initiiert von Bim aktuell gehalten wird Surround und/oder Nur77 ist entscheidend f&uuml;r negative Auswahl. Neuere Studien haben jedoch die Notwendigkeit der Bim bezweifelt, halten beide zentrale und periphere T-Zell-Toleranz. Um diese scheinbar widerspr&uuml;chlichen Erkenntnisse in Einklang bringen, haben wir die Rolle des Bim in negative Auswahl im Mausmodell gut charakterisierten, physiologische HY(cd4) gepr&uuml;ft. Wir fanden, dass w&auml;hrend Bim Ausdruck f&uuml;r CD4(+)CD8(+) Doppel-positiven Thymocyte Apoptosis erforderlich war, es nicht f&uuml;r negative Auswahl erforderlich war. Dar&uuml;ber hinaus Bim-Mangel nicht die Frequenz ver&auml;ndern oder Affinit&auml;t des M&auml;nnchen reaktive Zellen dieser Flucht negative Auswahl in ein Oligoclonal-Repertoire. Zusammenfassend zufolge diese Studien negative Auswahl erfolgt effizient in Ermangelung von Apoptosis und schlagen vor, da&szlig; das aktuelle Paradigma der negativen Auslese erfordern Apoptosis &uuml;berpr&uuml;ft werden.

BIM-vermittelter Apoptose ist nicht erforderlich f&uuml;r die Thymom negative Auswahl zur allgegenw&auml;rtigen selbst-Antigene.

Formazione delle cellule t nel timo &egrave; fondamentale per la creazione di un repertorio funzionale, ancora auto-tolleranza, T cell. Selezione negativa &egrave; un processo chiave nella applicazione di auto-tolleranza. Ci sono molte domande che circondano che il meccanismo di selezione negativa, ma &egrave; attualmente detenuto che ha avviato da Bim il apoptosis e/o Nur77 &egrave; fondamentale per la selezione negativa. Studi recenti, tuttavia, hanno messo in dubbio la necessit&agrave; di Bim nel mantenere entrambi tolleranza centrale e periferica delle cellule T. Per conciliare questi risultati apparentemente contraddittori, abbiamo esaminato il ruolo di Bim nella selezione negativa nel modello di topo HY(cd4) ben caratterizzato, di fisiologico. Abbiamo trovato che mentre Bim espressione &egrave; stato richiesto per CD4(+)CD8(+) il apoptosis timocita doppio-positivo, non era richiesto per la selezione negativa. Inoltre, deficit di Bim non alterava la frequenza o affinit&agrave; di maschio reattivo cellule che fuga la selezione negativa in un repertorio oligoclonali. Collettivamente, questi studi indicano che la selezione negativa si verifica in modo efficiente in assenza di apoptosi e suggeriscono che il paradigma corrente della selezione negativa che richiedono apoptosi essere rivisitato.

BIM-mediato apoptosis non &egrave; necessario per la selezione negativa timica onnipresente auto-antigeni.

&#x80F8;&#x817A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; t &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6559;&#x80B2;&#x306F;&#x3001;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306A;&#x307E;&#x3060;&#x81EA;&#x5DF1;&#x5BDB;&#x5BB9;&#x306E; T &#x7D30;&#x80DE;&#x30EC;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30EA;&#x30FC;&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3059;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x8CA0;&#x306E;&#x6DD8;&#x6C70;&#xFF09; &#x81EA;&#x5DF1;&#x5BDB;&#x5BB9;&#x306E;&#x5F37;&#x5236;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3067;&#x3059;&#x3002;Bim &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x958B;&#x59CB;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x305D;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9; &#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x8CA0;&#x306E;&#x6DD8;&#x6C70;&#x304C;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x304C;&#x73FE;&#x5728;&#x4FDD;&#x6301;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30B5;&#x30E9;&#x30A6;&#x30F3;&#x30C9;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x8CEA;&#x554F;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x304A;&#x3088;&#x3073;/&#x307E;&#x305F;&#x306F; Nur77 &#x306F;&#x8CA0;&#x306E;&#x6DD8;&#x6C70;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x4E2D;&#x67A2;&#x30FB;&#x672B;&#x68A2; T &#x7D30;&#x80DE;&#x5BDB;&#x5BB9;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x4E0A;&#x3067; Bim &#x306E;&#x5FC5;&#x8981;&#x6027;&#x3092;&#x7591;&#x554F;&#x304C;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x4E00;&#x898B;&#x77DB;&#x76FE;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x8ABF;&#x6574;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x8CA0;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x306B;&#x3088;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x3001;&#x751F;&#x7406;&#x306E; HY(cd4) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; Bim &#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Bim &#x5F0F; CD4(+)CD8(+) &#x30C0;&#x30D6;&#x30EB;&#x967D;&#x6027;&#x80F8;&#x817A;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x304C;&#x8CA0;&#x306E;&#x6DD8;&#x6C70;&#x306E;&#x5FC5;&#x8981;&#x306F;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;Bim &#x306E;&#x6B20;&#x640D;&#x983B;&#x5EA6;&#x306F;&#x5909;&#x308F;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x7537;&#x6027;&#x306E;&#x53CD;&#x5FDC;&#x6027;&#x306E;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8131;&#x51FA;&#x306E;&#x8CA0;&#x306E;&#x6DD8;&#x6C70;&#x306E;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30B0;&#x30ED;&#x30FC;&#x30CA;&#x30EB; &#x30EC;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30EA;&#x30FC;&#x3002;&#x7DCF;&#x79F0;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x8CA0;&#x306E;&#x6DD8;&#x6C70;&#x304C;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306B;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x3067;&#x3092;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x3001;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x30D1;&#x30E9;&#x30C0;&#x30A4;&#x30E0;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x8CA0;&#x306E;&#x6DD8;&#x6C70;&#x3092;&#x518D;&#x8A2A;&#x3059;&#x308B;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Bim &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306F;&#x80F8;&#x817A;&#x306E;&#x8CA0;&#x306E;&#x6DD8;&#x6C70;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30BF;&#x30B9;&#x81EA;&#x5DF1;&#x6297;&#x539F;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;

Thymus&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD50;&#xC721; t &#xC140;&#xC740; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801;&#xC774; &#xACE0; &#xC544;&#xC9C1; &#xC790;&#xAE30; &#xAD00;&#xC6A9;, T &#xC140; &#xB808; &#xD37C; &#xD1A0;&#xB9AC;&#xB97C; &#xC124;&#xC815; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xC911;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC120;&#xD0DD; self-tolerance &#xC2DC;&#xD589;&#xC5D0; &#xD575;&#xC2EC; &#xACFC;&#xC815; &#xC774;&#xB2E4;. &#xAC70;&#xAE30; &#xB9CE;&#xC740; &#xC9C8;&#xBB38;&#xC5D0; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC120;&#xD0DD;, &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; apoptosis&#xB97C; Bim&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC2DC;&#xC791; &#xAC1C;&#xCD5C; &#xD604;&#xC7AC; &#xADF8; &#xC11C;&#xB77C;&#xC6B4;&#xB4DC; &#xBC0F; Nur77 &#xBD80;&#xC815; &#xC120;&#xD0DD;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC911;&#xC694; &#xD558;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xCD5C;&#xADFC; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xBAA8;&#xB450; &#xC911;&#xC559;&#xACFC; &#xC8FC;&#xBCC0; T &#xC138;&#xD3EC; &#xACF5;&#xCC28; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xB370; Bim&#xC758; &#xD544;&#xC694;&#xC131;&#xC758; &#xBB38;&#xC744;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBD84;&#xBA85;&#xD788; &#xBAA8;&#xC21C; &#xB41C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC870;&#xC815; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; well-characterized, &#xC0DD;&#xB9AC; &#xC801; HY(cd4) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC120;&#xD0DD;&#xC5D0; Bim&#xC758; &#xC5ED;&#xD560; &#xAC80;&#xC0AC; &#xD558; &#xACE0;. Bim &#xC2DD; CD4(+)CD8(+) &#xB354;&#xBE14; &#xC591;&#xC131; thymocyte apoptosis&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694;&#xB294; &#xC5C6;&#xC74C;&#xC744; &#xBD80;&#xC815; &#xC120;&#xD0DD;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xD544;&#xC694;&#xB97C; &#xCC3E;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, Bim &#xACB0;&#xD54D; &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218;&#xB97C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4; &#xB610;&#xB294; &#xC120;&#xD638;&#xB3C4; &#xB0A8;&#xC790; &#xBC18;&#xC751;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; oligoclonal &#xB808; &#xD37C; &#xD1A0;&#xB9AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD0C8;&#xCD9C; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC120;&#xD0DD;. &#xC0E8; &#xB2E4;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBD80;&#xC815; &#xC120;&#xD0DD;&#xC744; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; apoptosis&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558; &#xACE0; apoptosis&#xB97C; &#xD544;&#xC694;&#xB85C; &#xD558;&#xB294; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC120;&#xD0DD;&#xC758; &#xD604;&#xC7AC;&#xC758; &#xD328;&#xB7EC;&#xB2E4;&#xC784; &#xC7AC;&#xAC80;&#xD1A0; &#xB420; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Bim &#xC911;&#xC7AC; apoptosis &#xC720;&#xBE44; &#xCFFC;&#xD130; &#xC2A4; &#xC790;&#xAC00; &#xD56D; &#xC6D0;&#xC5D0; thymic &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC120;&#xD0DD;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Educaci&oacute;n de c&eacute;lulas t en el timo es fundamental para el establecimiento de un repertorio funcional, sin embargo uno mismo-tolerante, T cell. Selecci&oacute;n negativa es un proceso clave en la aplicaci&oacute;n de la autotolerancia. Hay muchas preguntas que rodean que el mecanismo de selecci&oacute;n negativa, pero actualmente se sostiene que la apoptosis iniciada por Bim o Nur77 es cr&iacute;tica para la selecci&oacute;n negativa. Sin embargo, estudios recientes, han cuestionado la necesidad de Bim en mantener ambos tolerancia de la c&eacute;lula de T de central y perif&eacute;rico. Para reconciliar estos resultados aparentemente contradictorios, examinamos el papel de Bim en la selecci&oacute;n negativa en el modelo de rat&oacute;n de HY(cd4) bien caracterizado, fisiol&oacute;gico. Encontramos que mientras Bim expresi&oacute;n era necesaria para CD4(+)CD8(+) doble positivo timocitos apoptosis, no era necesario para la selecci&oacute;n negativa. Adem&aacute;s, deficiencia de Bim no alter&oacute; la frecuencia o afinidad de hombre reactivo las c&eacute;lulas que escape la selecci&oacute;n negativa en un repertorio de oligoclonal. Colectivamente, estos estudios indican que la selecci&oacute;n negativa ocurre eficientemente en ausencia de la apoptosis y sugieren que el paradigma actual de la selecci&oacute;n negativa que requieren apoptosis examinarse.

Apoptosis mediada por BIM no es necesario que la selecci&oacute;n t&iacute;mica negativa a uno mismo-ant&iacute;genos omnipresentes.

Calnexin &#x662F;&#x5206;&#x5B50;&#x4F34;&#x4FA3;&#x548C;&#x5206;&#x6CCC;&#x9014;&#x5F84;&#x7684;&#x8D28;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x7EC4;&#x6210;&#x90E8;&#x5206;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x751F;&#x6210;&#x7684; calnexin &#x57FA;&#x56E0;&#x7F3A;&#x9677;&#x5C0F;&#x9F20; &#xFF08;cnx(-/-)) &#x548C;&#x663E;&#x793A; calnexin &#x865A;&#x5BFC;&#x81F4; myelinopathy&#x3002;Calnexin &#x7F3A;&#x9677;&#x5C0F;&#x9F20;&#x53EF;&#x884C;&#x4E0E;&#x5BF9;&#x5176;&#x4ED6;&#x7CFB;&#x7EDF;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x514D;&#x75AB;&#x529F;&#x80FD;&#x65E0;&#x660E;&#x663E;&#x5F71;&#x54CD;&#xFF0C;&#x76F8;&#x53CD;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA; dysmyelination &#x8BB0;&#x5F55;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7684;&#x4F20;&#x5BFC;&#x901F;&#x5EA6;&#x4E0B;&#x964D;&#x548C;&#x5750;&#x9AA8;&#x795E;&#x7ECF;&#x548C;&#x810A;&#x9AD3;&#x635F;&#x4F24;&#x7684;&#x7535;&#x955C;&#x5206;&#x6790;&#x3002;&#x9AD3;&#x78F7;&#x8102;&#x7684;&#x5916;&#x56F4;&#x8BBE;&#x5907;&#x548C;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684; cnx(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x662F;&#x6742;&#x4E71;&#x65E0;&#x7AE0;&#x548C;&#x758F;&#x677E;&#x571F;&#x58E4;&#x3002;Calnexin &#x5982;&#x679C;&#x6CA1;&#x6709;&#x865A;&#x62DF;&#x8FD0;&#x52A8;&#x6A21;&#x5F0F;&#x6CA1;&#x6709;&#x5F02;&#x5E38;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x3001; &#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7EA4;&#x7EF4;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x4E22;&#x5931;&#x548C;&#x6CA1;&#x6709;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x63ED;&#x793A;&#x4E86; calnexin &#x4E2D;&#x9AD3;&#x9798;&#x4EE5;&#x524D;&#x65E0;&#x6CD5;&#x8BC6;&#x522B;&#x548C;&#x91CD;&#x8981;&#x529F;&#x80FD;&#xFF0C;&#x5E76;&#x63D0;&#x4F9B;&#x8D1F;&#x8D23;&#x9AD3;&#x9798;&#x75BE;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x65B0;&#x89C1;&#x89E3;&#x3002;

Calnexin &#x7F3A;&#x4E4F;&#x75C7;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4; dysmyelination&#x3002;

Calnexin is a molecular chaperone and a component of the quality control of the secretory pathway. We have generated calnexin gene-deficient mice (cnx(-/-)) and showed that calnexin deficiency leads to myelinopathy. Calnexin-deficient mice were viable with no discernible effects on other systems, including immune function, and instead they demonstrated dysmyelination as documented by reduced conductive velocity of nerve fibers and electron microscopy analysis of sciatic nerve and spinal cord. Myelin of the peripheral and central nervous systems of cnx(-/-) mice was disorganized and decompacted. There were no abnormalities in neuronal growth, no loss of neuronal fibers, and no change in fictive locomotor pattern in the absence of calnexin. This work reveals a previously unrecognized and important function of calnexin in myelination and provides new insights into the mechanisms responsible for myelin diseases.

Calnexin deficiency leads to dysmyelination.

La calnexine est un chaperon mol&eacute;culaire et une composante de contr&ocirc;ler la qualit&eacute; de la voie de s&eacute;cr&eacute;tion. Nous avons g&eacute;n&eacute;r&eacute; des souris d&eacute;ficientes en g&egrave;ne calnexine (cnx(-/-)) et a montr&eacute; que la calnexine carence conduit &agrave; My&eacute;linopathie. Souris d&eacute;ficientes calnexine &eacute;taient viables sans effets visibles sur d&#39;autres syst&egrave;mes, y compris la fonction immunitaire, et au lieu de cela, ils ont d&eacute;montr&eacute; dysmy&eacute;linisation, r&eacute;pertori&eacute;s par la v&eacute;locit&eacute; conductrice r&eacute;duite des fibres nerveuses et l&#39;analyse au microscope &eacute;lectronique du nerf sciatique et de la moelle &eacute;pini&egrave;re. La my&eacute;line du p&eacute;riph&eacute;rique et du syst&egrave;me nerveux central de souris cnx(-/-) &eacute;tait d&eacute;sorganis&eacute; et decompacted. Il n&#39;y a aucune anomalie dans la croissance neuronale, pas de perte de fibres neuronales et aucun changement dans pattern locomoteur fictif en l&#39;absence de la calnexine. Ce travail r&eacute;v&egrave;le une fonction pr&eacute;c&eacute;demment non reconnue et importante de la calnexine dans la my&eacute;linisation et fournit de nouvelles connaissances sur les m&eacute;canismes responsables de maladies de la my&eacute;line.

La calnexine carence conduit &agrave; dysmy&eacute;linisation.

Calnexin ist eine molekulare Chaperone und ein Bestandteil der Qualit&auml;tskontrolle des sekretorischen Weges. Wir haben Calnexin gen-defizienten M&auml;usen erzeugt (cnx(-/-)) und zeigte, dass Calnexin-Mangel zu Myelinopathy f&uuml;hrt. Calnexin-defizienten M&auml;usen wurden ohne erkennbare Auswirkungen auf anderen Systemen, einschlie&szlig;lich der Funktion des Immunsystems, lebensf&auml;higen und stattdessen demonstriert Myelinisierungst&ouml;rung von reduzierten leitf&auml;hige Geschwindigkeit der Nervenfasern und Elektronenmikroskopie Analyse der Ischiasnerv und R&uuml;ckenmark dokumentiert. Myelin der der peripheren und zentralen Nervensystem cnx(-/-) M&auml;use war unorganisiert und decompacted. In Ermangelung Calnexin gab es keine Anomalien in neuronale Wachstum, ohne Verlust der neuronalen Fasern und keine Ver&auml;nderung im fiktiven lokomotorischen Muster. Diese Arbeit zeigt eine bisher nicht erkannte und wichtige Funktion der Calnexin in Myelinisierung und bietet neue Einblicke in die Mechanismen f&uuml;r Myelin Krankheiten verantwortlich.

Calnexin-Mangel f&uuml;hrt zu Myelinisierungst&ouml;rung.

Calnexin &egrave; un chaperone molecolare e un componente del controllo qualit&agrave; della via secretiva. Noi abbiamo generato mouse gene-carenti calnexin (cnx(-/-)) e ha dimostrato che il deficit calnexin conduce a myelinopathy. Calnexin-deficient mice sono stati vitali senza effetti percettibili su altri sistemi, tra cui la funzione immunitaria, e invece hanno dimostrato dismielinizzazione, come documentato dalla ridotta velocit&agrave; conduttivo delle fibre nervose e l&#39;analisi di microscopia elettronica del nervo sciatico e del midollo spinale. Guaina mielinica della periferica e il sistema nervoso centrale dei topi cnx(-/-) era disorganizzato e decompacted. C&#39;erano presenti anomalie nella crescita neuronale, nessuna perdita di fibre neuronali e nessun cambiamento nel modello di locomotore fittizia in assenza di calnexin. Questo lavoro rivela una funzione importante e precedentemente non riconosciuta di calnexin nella mielinizzazione e fornisce nuove intuizioni i meccanismi responsabili delle malattie mielina.

Deficit di Calnexin conduce a dismielinizzazione.

&#x30AB;&#x30EB;&#x30CD;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3;&#x5206;&#x5B50;&#x30B7;&#x30E3;&#x30DA;&#x30ED;&#x30F3;&#x3068;&#x5206;&#x6CCC;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x54C1;&#x8CEA;&#x7BA1;&#x7406;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30AB;&#x30EB;&#x30CD;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B; &#xFF08;cnx(-/-))&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30CD;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3;&#x6B20;&#x4E4F; myelinopathy &#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30AB;&#x30EB;&#x30CD;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3;&#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304C;&#x306A;&#x3044;&#x76EE;&#x306B;&#x898B;&#x3048;&#x308B;&#x52B9;&#x679C;&#x514D;&#x75AB;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3001;&#x4ED6;&#x306E;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3067;&#x5B9F;&#x884C;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x4EE3;&#x308F;&#x308A;&#x306B;&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;&#x795E;&#x7D4C;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x4F1D;&#x5C0E;&#x901F;&#x5EA6;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3068;&#x5750;&#x9AA8;&#x795E;&#x7D4C;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x810A;&#x9AC4;&#x306E;&#x96FB;&#x5B50;&#x9855;&#x5FAE;&#x93E1;&#x89E3;&#x6790;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A18;&#x8F09;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x304A;&#x308A;&#x306E;&#x9798;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5468;&#x8FBA;&#x6A5F;&#x5668;&#x306E;&#x30DF;&#x30A8;&#x30EA;&#x30F3;&#x3068; cnx(-/-) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x7121;&#x79E9;&#x5E8F; decompacted&#x3001;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x30AB;&#x30EB;&#x30CD;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3;&#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x3067;&#x67B6;&#x7A7A;&#x306E;&#x6B69;&#x884C;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x6210;&#x9577;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306A;&#x3057;&#x3001;&#x5909;&#x66F4;&#x306A;&#x3057;&#x306B;&#x7570;&#x5E38;&#x306F;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x4ED5;&#x4E8B;&#x306F;&#x30AB;&#x30EB;&#x30CD;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3;&#x306E;&#x8133;&#x9AC4;&#x9798;&#x5F62;&#x6210;&#x306E;&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;&#x8A8D;&#x8B58;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3001;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x3001;&#x30DF;&#x30A8;&#x30EA;&#x30F3;&#x75C5;&#x6C17;&#x306B;&#x8CAC;&#x4EFB;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x529B;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30AB;&#x30EB;&#x30CD;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3;&#x6B20;&#x4E4F;&#x9798;&#x306B; &#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Calnexin&#xB294; &#xBD84;&#xC790; &#xBCF4;&#xD638;&#xC790; &#xBD84; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xD488;&#xC9C8; &#xAD00;&#xB9AC;&#xC758; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;. &#xC6B0;&#xB9AC; calnexin &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xACB0;&#xD54D; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC131; (cnx(-/-)) calnexin &#xACB0;&#xD54D; myelinopathy&#xC5D0; &#xC774;&#xB974;&#xAC8C; &#xD588;&#xB2E4;. Calnexin &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xC950; &#xBA74;&#xC5ED; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xB2E4;&#xB978; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC5D0; &#xC544;&#xBB34;&#xB7F0; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC5C6;&#xC774; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC12C;&#xC720;&#xC758; &#xC804;&#xB3C4;&#xC131; &#xAC10;&#xC18C; &#xC18D;&#xB3C4; &#xBC0F; &#xC88C; &#xACE8; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBC0F; &#xCC99;&#xC218;&#xC758; &#xC804;&#xC790; &#xD604;&#xBBF8;&#xACBD; &#xBD84;&#xC11D; &#xD558; &#xC5EC; &#xC124;&#xBA85; &#xD558;&#xB294; &#xB300;&#xB85C; &#xB300;&#xC2E0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; dysmyelination &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;. Cnx(-/-) &#xC950;&#xC758; &#xC911;&#xC559; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xACFC; &#xC8FC;&#xBCC0; &#xC7A5;&#xCE58; myelin &#xBB34;&#xC9C8;&#xC11C; &#xD558; &#xAC8C; &#xB418;&#xC5C8;&#xACE0; decompacted. Calnexin&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6C0;&#xC9C1;&#xC774;&#xB2E4; &#xC6B4;&#xC804; &#xD328;&#xD134; &#xC2E0;&#xACBD;, &#xC2E0;&#xACBD; &#xC12C;&#xC720;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4; &#xC5C6;&#xC774; &#xC131;&#xC7A5;&#xACFC; &#xBCC0;&#xD654;&#xC5D0; &#xC544;&#xBB34; &#xC774;&#xC0C1;&#xC774; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC791;&#xD488;&#xACFC; myelination&#xC5D0; calnexin&#xC758; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC778;&#xC2DD;&#xD560; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xD558; &#xACE0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xBC1D;&#xD788;&#xACE0; myelin &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Dysmyelination Calnexin &#xACB0;&#xD54D;&#xC774; &#xB048;&#xB2E4;.

Calnexin es una chaperona molecular y un componente de control de calidad de la v&iacute;a secretora. Hemos generado ratones gene-deficientes de calnexin (cnx(-/-)) y demostr&oacute; que la deficiencia de calnexin conduce a myelinopathy. Ratones Calnexin-deficientes eran viables sin efectos discernibles sobre otros sistemas, incluyendo la funci&oacute;n inmune, y en cambio demostraron dysmyelination documentados por la reducida velocidad conductor de fibras nerviosas y an&aacute;lisis de microscop&iacute;a electr&oacute;nica del nervio ci&aacute;tico y m&eacute;dula espinal. Mielina del perif&eacute;rico y nervioso central de ratones cnx(-/-) fue desorganizado y descompactar. No hab&iacute;a ninguna anormalidad en el crecimiento neuronal, sin p&eacute;rdida de fibras neuronales y ning&uacute;n cambio en patr&oacute;n locomotor ficticio en ausencia de calnexin. Esta obra revela una funci&oacute;n previamente no reconocida e importante de calnexin en la mielinizaci&oacute;n y ofrece nuevas perspectivas sobre los mecanismos responsables de enfermedades de la mielina.

Deficiencia de Calnexin conduce a dysmyelination.

&#x80F8;&#x817A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x80F8;&#x817A;&#x4E2D;&#x7684;&#x79EF;&#x6781;&#x548C;&#x6D88;&#x6781;&#x9009;&#x62E9;&#x6210;&#x719F;&#x548C;&#x81EA;&#x6211;&#x5BBD;&#x5BB9; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x6C47;&#x8F91;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x3002;Bim &#x6D46;&#x6DB2; Bcl-2 &#x5BB6;&#x5EAD;&#x6210;&#x5458;&#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x9634;&#x6027;&#x9009;&#x62E9;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x80F8;&#x817A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x63A5;&#x6536;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5F3A;&#x70C8;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x5176;&#x6297;&#x539F;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5728;&#x65E0;&#x5904;&#x4E0D;&#x5728;&#x81EA;&#x6211;&#x6297;&#x539F; (&#x4E4C;&#x5DF4;)&#xFF0C;Bim &#x4E0D;&#x9700;&#x8981;&#x514B;&#x9686;&#x5220;&#x9664;&#x7B2C; 4.1 &#x9879;&#x81EA;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x80F8;&#x817A;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x6697;&#x793A;&#x51CB;&#x4EA1;&#x65E0;&#x6027;&#x7CFB;&#x5220;&#x9664;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x5B58;&#x5728;&#x3002;&#x4E0E;&#x4E4C;&#x5DF4;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x540C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x6297;&#x539F; &#xFF08;TRAs&#xFF09; &#x514B;&#x9686;&#x5220;&#x9664;&#x9700;&#x8981;&#x79EF;&#x6781;&#x9009;&#x62E9;&#x548C; CCR7 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x8FC1;&#x79FB;&#x5230;&#x9AD3;&#x8D28;&#x3002;&#x8FD9;&#x4F7F;&#x6211;&#x4EEC;&#x63A8;&#x6D4B; Bim &#x662F;&#x540E;&#x8005;&#x6240;&#x9700;&#x3002;&#x4E3A;&#x4E86;&#x7814;&#x7A76;&#x5728;&#x514B;&#x9686;&#x5220;&#x9664;&#x5230; TRA Bim &#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x9020; (BM) &#x9AA8;&#x9AD3;&#x5D4C;&#x5408;&#x4F53; OT-&#x6211; Bim &#x4E0D;&#x8DB3;&#x6216;-&#x8DB3;&#x591F;&#x6350;&#x52A9;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x548C;&#x8868;&#x8FBE;&#x819C;&#x7684;&#x6536;&#x4EF6;&#x4EBA;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x9E21;&#x5375;&#x6E05;&#x86CB;&#x767D;&#x5728;&#x5927;&#x9F20;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x57FA;&#x56E0;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50; (Rip mOVA&#xFF09; &#x7684;&#x63A7;&#x5236;&#x4E0B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x5230; TRA &#x65E0;&#x6027;&#x7CFB;&#x5220;&#x9664;&#x88AB;&#x5B8C;&#x5168;&#x5E9F;&#x9664;&#x7684; Bim &#x548C;&#x5927;&#x6279;&#x6210;&#x719F; OT &#x6CA1;&#x6709;-&#x6211; CD8 T &#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#x5728;&#x5916;&#x56F4;&#x3002;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x5927;&#x91CF;&#x7684; autoreactive T &#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x5D4C;&#x5408;&#x4F53;&#x4E0D;&#x5F00;&#x53D1;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x548C; OT-&#x6211;&#x7684; Bim &#x7F3A;&#x4ECE;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5D4C;&#x5408;&#x4F53; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x53D7;&#x635F;&#x3002;&#x96C6;&#x4F53;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x5411;&#x94C1;&#x8DEF;&#x5C40;&#x4E0E;&#x4E4C;&#x5DF4;&#x4E3A;&#x514B;&#x9686;&#x5220;&#x9664;&#x63D0;&#x4F9B;&#x72EC;&#x7279;&#x7684;&#x9274;&#x522B;&#x3001; &#x80F8;&#x817A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x5728;&#x3001; &#x5206;&#x5B50;&#x8981;&#x6C42;&#x4E0B;&#x6E38; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x53D7;&#x4F53; (TCR) &#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#xFF0C;&#x5E76;&#x7A81;&#x51FA;&#x663E;&#x793A;&#x6DF1;&#x523B;&#x63A7;&#x5236; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x80F8;&#x817A;&#x65E0;&#x6027;&#x7CFB;&#x5220;&#x9664;&#x6CA1;&#x6709; autoreactivity &#x5176;&#x4ED6;&#x5BB9;&#x9519;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;

&#x6D46;&#x6DB2;&#x86CB;&#x767D; Bim &#x65F6;&#x5DEE;&#x5F02;&#x9700;&#x8981;&#x80F8;&#x817A;&#x65E0;&#x6027;&#x7CFB;&#x5220;&#x9664;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x6297;&#x539F;&#x4E0E;&#x65E0;&#x5904;&#x4E0D;&#x5728;&#x3002;

Positive and negative selection of thymocytes in the thymus are critical for the development of a mature and self-tolerant T-cell repertoire. The proapoptotic Bcl-2 family member Bim is important for negative selection by inducing apoptosis in thymocytes receiving a strong signal through their antigen receptor. However, in the case of ubiquitous self-antigens (UbA), Bim is not required for the clonal deletion of self-reactive thymocytes, suggesting the existence of nonapoptotic clonal deletion mechanisms. Unlike UbA, clonal deletion to tissue-restricted antigens (TRAs) requires positive selection and CCR7-mediated migration to the medulla. This led us to hypothesize that Bim is required for the latter. To study the role of Bim in clonal deletion to TRA, we constructed bone marrow (BM) chimeras using OT-I Bim-deficient or -sufficient donor bone marrow and recipients that express membrane bound chicken ovalbumin under control of the rat insulin promoter (Rip-mOVA). We found that clonal deletion to TRA was completely abrogated in the absence of Bim and large numbers of mature OT-I CD8 T cells survived in the periphery. Despite the large numbers of autoreactive T cells, the chimeras did not develop diabetes and OT-I Bim-deficient T cells from these chimeras were functionally impaired. Collectively, these data provide unique evidence of a differential, thymocyte-intrinsic, molecular requirement downstream of the T-cell receptor (TCR) for clonal deletion to UbA versus TRA and highlight the profound ability of other tolerance mechanisms to control T-cell autoreactivity in the absence of thymic clonal deletion.

Proapoptotic protein Bim is differentially required during thymic clonal deletion to ubiquitous versus tissue-restricted antigens.

S&eacute;lection positive et n&eacute;gative des thymocytes dans le thymus sont essentielles pour l&#39;&eacute;laboration d&#39;un r&eacute;pertoire de lymphocytes T mature et auto-tol&eacute;rant. Membre de la famille pro-apoptotique Bcl-2 Bim est important pour la s&eacute;lection n&eacute;gative en induisant l&#39;apoptose des thymocytes recevant un signal fort &agrave; travers leur r&eacute;cepteur d&#39;antig&egrave;ne. Toutefois, dans le cas des auto-antig&egrave;nes omnipr&eacute;sents (UbA), Bim n&#39;est pas requis pour la d&eacute;l&eacute;tion clonale des thymocytes autor&eacute;actifs, sugg&eacute;rant l&#39;existence de m&eacute;canismes de d&eacute;l&eacute;tion clonale de nonapoptotic. Contrairement &agrave; UbA, d&eacute;l&eacute;tion clonale aux antig&egrave;nes restreints aux tissus (EMR) n&eacute;cessite une s&eacute;lection positive et CCR7 induite par la migration vers la moelle. Ceci nous a conduit &agrave; &eacute;mettre l&#39;hypoth&egrave;se que le Bim est requis pour ce dernier. Afin d&#39;&eacute;tudier le r&ocirc;le de Bim dans la d&eacute;l&eacute;tion clonale &agrave; TRA, nous avons construit des chim&egrave;res de moelle osseuse (BM) &agrave; l&#39;aide de OT-j&#39;ai Bim d&eacute;ficient ou - suffisante moelle de donneur et les b&eacute;n&eacute;ficiaires qui expriment la membrane li&eacute; l&#39;ovalbumine poulet sous le contr&ocirc;le du promoteur de l&#39;insuline du rat (Rip-mOVA). Nous avons trouv&eacute; que la d&eacute;l&eacute;tion clonale &agrave; TRA &eacute;tait compl&egrave;tement abrog&eacute;e en l&#39;absence de Bim et un grand nombre d&#39;OT mature-j&#39;ai T CD8 cellules ont surv&eacute;cu dans la p&eacute;riph&eacute;rie. Malgr&eacute; le grand nombre de cellules autor&eacute;actives T, les chim&egrave;res n&#39;a pas d&eacute;velopp&eacute; le diab&egrave;te et OT-j&#39;ai Bim-d&eacute;ficients en cellules de T de ces chim&egrave;res &eacute;taient fonctionnellement avec facult&eacute;s affaiblies. Collectivement, ces donn&eacute;es fournissent des t&eacute;moignage unique d&#39;une exigence diff&eacute;rentielle, thymocyte intrins&egrave;que, mol&eacute;culaire en aval du r&eacute;cepteur des cellules T (TCR) pour la suppression clonale &agrave; UbA versus TRA et mettre en &eacute;vidence la capacit&eacute; profonde d&#39;autres m&eacute;canismes de tol&eacute;rance pour contr&ocirc;ler l&#39;autor&eacute;activit&eacute; de lymphocytes en l&#39;absence d&#39;une d&eacute;l&eacute;tion clonale thymique.

Prot&eacute;ine pro-apoptotique Bim est diff&eacute;rentiellement requis lors de la suppression clonale thymique sur omnipr&eacute;sent contre les antig&egrave;nes restreints aux tissus.

Positive und negative Auswahl von Thymozyten im Thymus sind entscheidend f&uuml;r die Entwicklung der T-Zell-Repertoire der Reifen und selbst-tolerant. Das Proapoptotischen Bcl-2-Familienmitglied Bim ist wichtig f&uuml;r negative Auswahl durch induzieren Apoptose in Thymozyten empfangen ein starkes Signal durch ihre Antigen-Rezeptor. Ist jedoch im Falle der allgegenw&auml;rtigen selbst-Antigene (UbA), Bim nicht erforderlich die klonale L&ouml;schung Selbstzersetzliche Thymozyten, die Existenz von Nonapoptotic klonische Auslassung Mechanismen vorgeschlagen. Anders als UbA erfordert klonalen L&ouml;schung auf Gewebe eingeschr&auml;nkte Antigene (TRAs) positive Selektion und CCR7-vermittelten Migration auf die Medulla. Dies f&uuml;hrte uns zu vermuten, dass Bim f&uuml;r Letzteres erforderlich ist. Um die Rolle der Bim klonalen L&ouml;schung zu TRA zu studieren, konstruierten wir Knochenmark (BM) Chim&auml;ren mit OT-ich Bim-defizienten oder - ausreichend Knochenmark Spender und Empf&auml;nger, die Membran zu schnelles Huhn Eieralbumin unter Kontrolle der Ratte Insulin Promotor (Rip-mOVA) gebunden. Wir fanden, dass klonische Auslassung zu TRA komplett ohne Bim und eine gro&szlig;e Anzahl von Reifen OT geabschafft wurde-ich CD8 T Zellen in der Peripherie &uuml;berlebt. Trotz der gro&szlig;en Zahl der autoreaktive T-Zellen, die Chim&auml;ren nicht entwickeln Diabetes und OT-ich Bim-defizienten T-Zellen aus diesen Chim&auml;ren wurden funktionell beeintr&auml;chtigt. Gemeinsam diese Daten sieht eine eindeutige Beweise f&uuml;r eine differenzielle, Thymocyte systeminterne, molekulare Voraussetzung stromabw&auml;rts von der T-Zell-Rezeptor (TCR) an UbA gegen&uuml;ber TRA klonische Auslassung und markieren die profunde F&auml;higkeit anderer Toleranz Mechanismen zur Steuerung der T-Zell-Autoreactivity in Ermangelung Thymom klonische Auslassung.

Proapoptotischen Protein ist Bim w&auml;hrend Thymom klonalen L&ouml;schvorgang allgegenw&auml;rtigen gegen Gewebe-eingeschr&auml;nkte Antigene differentiell erforderlich.

Selezione positiva e negativa di timociti nel timo sono fondamentali per lo sviluppo di un repertorio delle cellule T maturo e auto-tolleranza. Il membro della famiglia Bcl-2 Miselli Bim &egrave; importante per la selezione negativa da indurre apoptosi in timociti riceve un segnale forte attraverso i recettori dell&#39;antigene. Tuttavia, nel caso di auto-antigeni ubiquitari (UbA), Bim non &egrave; richiesto per la delezione clonale di timociti AUTOREATTIVO, suggerendo l&#39;esistenza di meccanismi di delezione clonale di nonapoptotic. A differenza di UbA, delezione clonale agli antigeni tessuto-limitato (TRAs) richiede la selezione positiva e CCR7-mediata di migrazione verso il midollo. Questo ci ha portato ad ipotizzare che il Bim &egrave; richiesto per quest&#39;ultimo. Per studiare il ruolo di Bim in delezione clonale di TRA, abbiamo costruito chimere del midollo osseo (BM) utilizzando OT-I Bim-carenti o - sufficiente del midollo osseo di donatori e destinatari che esprimono la membrana associato ovoalbumina pollo sotto il controllo del promotore di insulina del ratto (Rip-mOVA). Abbiamo trovato che la delezione clonale a TRA completamente &egrave; stata abrogata in assenza di Bim e un gran numero di OT maturo-io T CD8 cellule sopravvissero nella periferia. Nonostante il gran numero di cellule T autoreattivi, le chimere non ha fatto sviluppare diabete e OT-I Bim-deficienti cellule T da queste chimere erano funzionalmente compromesse. Collettivamente, questi dati forniscono prove uniche di un requisito di differenziale, timocita intrinseco, molecolare a valle del recettore delle cellule T (TCR) per delezione clonale di UbA versus TRA ed evidenziano la capacit&agrave; profonda di altri meccanismi di tolleranza per il controllo delle cellule T autoreactivity in assenza di delezione clonale del timo.

Miselli proteina Bim &egrave; differenzialmente richiesto durante timica delezione clonale alla onnipresente contro antigeni tessuto-limitato.

&#x6B63;&#x3068;&#x8CA0;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x80F8;&#x817A;&#x80F8;&#x817A;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6210;&#x719F;&#x3068;&#x81EA;&#x5DF1;&#x5BDB;&#x5BB9;&#x306E; T &#x7D30;&#x80DE;&#x30EC;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30EA;&#x30FC;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9; Bcl 2 &#x5BB6;&#x65CF;&#x306E;&#x4E00;&#x54E1; Bim &#x305D;&#x306E;&#x6297;&#x539F;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3092;&#x53D7;&#x4FE1;&#x80F8;&#x817A;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8CA0;&#x306E;&#x6DD8;&#x6C70;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30BF;&#x30B9;&#x81EA;&#x5DF1;&#x6297;&#x539F;&#x306E;&#x5834;&#x5408; (&#x59E5;)&#x3001;Bim nonapoptotic &#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x524A;&#x9664;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x81EA;&#x5DF1;&#x53CD;&#x5FDC;&#x6027;&#x80F8;&#x817A;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x524A;&#x9664;&#x306F;&#x5FC5;&#x8981;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x59E5;&#x3068;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x306B;&#x306F;&#x6B63;&#x306E;&#x6DD8;&#x6C70;&#x3068;&#x9AC4;&#x8CEA;&#x3078;&#x306E;&#x79FB;&#x884C;&#x306E; CCR7 &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x7D44;&#x7E54;&#x5236;&#x9650;&#x6297;&#x539F; (&#x30A2;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D8;&#x30EB;&#x30E1;&#x30C3;&#x30C8;) &#x3078;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x524A;&#x9664;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;Bim &#x304C;&#x5F8C;&#x8005;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x306E;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x5C0E;&#x3044;&#x3066;&#x304F;&#x3060;&#x3055;&#x3044;&#x3002;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x524A;&#x9664;&#x306B; TRA &#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; Bim &#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x7814;&#x7A76;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F; OT &#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x9AA8;&#x9AC4; (BM) &#x30AD;&#x30E1;&#x30E9;&#x3092;&#x69CB;&#x7BC9;-&#x79C1;&#x306F; Bim &#x6B20;&#x4E4F;&#x307E;&#x305F;&#x306F; - &#x5341;&#x5206;&#x306A;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x30C9;&#x30CA;&#x30FC;&#x3068;&#x819C;&#x30A8;&#x30AF;&#x30B9;&#x30D7;&#x30EC;&#x30B9; &#x30FB;&#x53D7;&#x4FE1;&#x8005;&#x9D8F;&#x30AA;&#x30DC;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D6;&#x30DF;&#x30F3; &#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3; &#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; &#xFF08;Rip mOVA&#xFF09; &#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x4E0B;&#x3067;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306B; TRA &#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x524A;&#x9664; Bim &#x3068;&#x591A;&#x6570;&#x306E;&#x6210;&#x719F;&#x3057;&#x305F; OT &#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x3067;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x5EC3;&#x6B62;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x767A;&#x898B;-&#x79C1;&#x306F; CD8 T &#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x8FBA;&#x306B;&#x751F;&#x304D;&#x6B8B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x81EA;&#x5DF1;&#x53CD;&#x5FDC;&#x6027; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x591A;&#x6570;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x30AD;&#x30E1;&#x30E9;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x3068; OT &#x306B;&#x306F;&#x767A;&#x5C55;&#x3057;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;-&#x79C1;&#x306F; Bim &#x6B20;&#x4E4F; T &#x7D30;&#x80DE;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30AD;&#x30E1;&#x30E9;&#x304B;&#x3089;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x969C;&#x5BB3;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x3092;&#x307E;&#x3068;&#x3081;&#x3066;&#x59E5; TRA &#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x524A;&#x9664;&#x7528;&#x5DEE;&#x52D5;, &#x80F8;&#x817A;&#x7D30;&#x80DE;&#x7D44;&#x307F;&#x8FBC;&#x307F;, &#x5206;&#x5B50;&#x8981;&#x4EF6;&#x306E;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306E; T &#x7D30;&#x80DE;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; &#xFF08;TCR&#xFF09; &#x306E;&#x4E00;&#x610F;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3001;T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x81EA;&#x5DF1;&#x53CD;&#x5FDC;&#x6027;&#x80F8;&#x817A;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x524A;&#x9664;&#x304C;&#x306A;&#x3044;&#x5834;&#x5408;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x6DF1;&#x9060;&#x306A;&#x80FD;&#x529B;&#x4ED6;&#x8010;&#x6027;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306E;&#x5F37;&#x8ABF;&#x8868;&#x793A;&#x3002;

Bim &#x3092;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x6297;&#x539F;&#x306E;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E5;&#x5236;&#x9650;&#x5BFE;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30BF;&#x30B9;&#x306B;&#x80F8;&#x817A;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x524A;&#x9664;&#x4E2D;&#x306B;&#x5DEE;&#x52D5;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC774; &#xACE0; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC120;&#xD0DD;&#xC744; thymocytes thymus&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC131;&#xC219; &#xD558; &#xACE0; &#xC790;&#xAE30; &#xAD00;&#xC6A9; T-&#xC140; &#xB808; &#xD37C; &#xD1A0;&#xB9AC;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Proapoptotic bcl-2 &#xAC00;&#xC871; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0; Bim thymocytes &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xD56D; &#xC6D0; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xAC15;&#xD55C; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xC218;&#xC2E0;&#xC5D0; apoptosis&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558; &#xC5EC; &#xBD80;&#xC815; &#xC120;&#xD0DD;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xC911;&#xC694; &#xD558;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC720;&#xBE44; &#xCFFC;&#xD130; &#xC2A4; &#xC140;&#xD504;-&#xD56D; (UbA)&#xC758; &#xACBD;&#xC6B0; Bim &#xD544;&#xC694; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; self-reactive thymocytes &#xD074;&#xB860; &#xC0AD;&#xC81C; nonapoptotic &#xD074;&#xB860; &#xC0AD;&#xC81C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC;&#xB97C; &#xC81C;&#xC548;. UbA, &#xB2EC;&#xB9AC; &#xC870;&#xC9C1; &#xC81C;&#xD55C; &#xB41C; &#xD56D; &#xC6D0; (&#xD2B8;&#xB77C;&#xC2A4;&#xD14C;&#xBCA0;&#xB808;)&#xC5D0; &#xD074;&#xB860; &#xC0AD;&#xC81C; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC120;&#xD0DD;&#xACFC; &#xBAA8; &#xC218;&#xC758; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158;&#xC744; CCR7 &#xC911;&#xC7AC; &#xD544;&#xC694;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xAC83;&#xC740; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; Bim&#xC740; &#xD6C4;&#xC790;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xAC00;&#xC124;. TRA &#xD074;&#xB860; &#xC0AD;&#xC81C;&#xC5D0; Bim&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xD558;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC; OT&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xACE8; &#xC218; (BM) &#xD0A4;&#xBA54;&#xB77C; &#xC0DD;&#xC131;-&#xB09C; Bim &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xB610;&#xB294;-&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xACE8; &#xC218; &#xAE30;&#xC99D;&#xC790; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xB9C9; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xBC1B;&#xB294; &#xC0AC;&#xB78C; &#xBC16;&#xC5D0; &#xCE58;&#xD0A8; ovalbumin &#xC950; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xD504;&#xB85C;&#xBAA8;&#xD130; (Rip mOVA)&#xC758; &#xD1B5;&#xC81C; &#xD558;&#xC5D0;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; Bim&#xACFC; &#xC131;&#xC219;&#xD55C; OT&#xC758; &#xB9CE;&#xC740; &#xC218;&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xD074;&#xB860; &#xC0AD;&#xC81C; TRA &#xC644;&#xC804;&#xD788; &#xD3D0;&#xC9C0; &#xD588;&#xB2E4; &#xBC1C;&#xACAC;-&#xB09C; CD8 T &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xBCC0;&#xC5D0; &#xC0B4;&#xC544;. Autoreactive T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD070; &#xC22B;&#xC790;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xD0A4;&#xBA54;&#xB77C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1;&#xACFC; &#xC5F0;&#xC7A5; &#xC804;-&#xB098; &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; Bim&#xC774;&#xC774; &#xD0A4;&#xBA54;&#xB77C;&#xC758; T &#xC138;&#xD3EC; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560;&#xAC00; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xD1B5;&#xCE6D; &#xD558; &#xC5EC; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; TRA &#xB300; Uba&#xB97C; &#xD074;&#xB860; &#xC0AD;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; T &#xC138;&#xD3EC; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (TCR)&#xC758; &#xCC28;&#xB3D9;, thymocyte &#xB0B4;&#xC7A5;, &#xBD84;&#xC790; &#xC694;&#xAD6C; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC;&#xC758; &#xB3C5;&#xD2B9;&#xD55C; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558; &#xACE0; thymic &#xD074;&#xB860; &#xC0AD;&#xC81C; &#xC5C6;&#xC774; T-&#xC140; autoreactivity &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xD0C0; &#xB0B4;&#xACB0;&#xD568;&#xC131; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC758; &#xC2EC;&#xC624;&#xD55C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xAC15;&#xC870;.

Proapoptotic &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; Bim&#xC740; &#xD56D; &#xC6D0; &#xC870;&#xC9C1; &#xC81C;&#xD55C; &#xB300; &#xC720;&#xBE44; &#xCFFC;&#xD130; &#xC2A4;&#xB97C; thymic &#xD074;&#xB860; &#xC0AD;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xCC28;&#xB3D9; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Selecci&oacute;n positiva y negativa de los timocitos en el timo son cr&iacute;ticos para el desarrollo de un repertorio de c&eacute;lulas T maduro y ser tolerante. El miembro de la familia proapopt&oacute;ticas Bcl-2 Bim es importante para la selecci&oacute;n negativa mediante la inducci&oacute;n de apoptosis en timocitos recibe una se&ntilde;al fuerte a trav&eacute;s de su receptor de ant&iacute;geno. Sin embargo, en el caso de la omnipresentes uno mismo-ant&iacute;genos (UbA), Bim no se requiere para la delecci&oacute;n clonal de los timocitos reacci&oacute;n espont&aacute;nea, sugiriendo la existencia de mecanismos de delecci&oacute;n clonal de nonapoptotic. A diferencia de la UbA, delecci&oacute;n clonal a los ant&iacute;genos del tejido restringidos (TRAs) requiere la selecci&oacute;n positiva y migraci&oacute;n CCR7-mediada a la m&eacute;dula. Esto nos llev&oacute; a la hip&oacute;tesis de que el Bim es necesaria para el &uacute;ltimo. Para estudiar el papel de Bim en delecci&oacute;n clonal a TRA, construimos quimeras de m&eacute;dula &oacute;sea (Mo) usando OT-I Bim-deficiente o - suficientes m&eacute;dula de donantes y recipientes que expresen la membrana destino ovoalb&uacute;mina de pollo bajo el control del promotor de la insulina de rata (Rip-mOVA). Encontramos que delecci&oacute;n clonal a TRA totalmente fue abrogado en ausencia de Bim y gran cantidad de maduro OT-I T CD8 c&eacute;lulas sobrevivieron en la periferia. A pesar de la gran cantidad de c&eacute;lulas autorreactivas T, las quimeras no desarrollaron diabetes y OT-me Bim-deficientes las c&eacute;lulas de T de estas quimeras eran funcionalmente. Colectivamente, estos datos proporcionan evidencia &uacute;nica de un requisito del diferencial, timocitos intr&iacute;nseco, molecular aguas abajo de los receptores de c&eacute;lulas T (TCR) por delecci&oacute;n clonal a UbA frente a TRA y resaltar la profunda capacidad de otros mecanismos de tolerancia para controlar autoreactivity de c&eacute;lulas T en la ausencia de delecci&oacute;n clonal t&iacute;mico.

Prote&iacute;nas proapopt&oacute;ticas Bim diferencialmente durante es necesario t&iacute;mica delecci&oacute;n clonal a omnipresente frente a ant&iacute;genos de tejido restringidos.

Article	Year
The protein-tyrosine phosphatase CD45 reaches the cell surface via golgi-dependent and -independent pathways. The Journal of biological chemistry\| PubMed ID: 12386161	2002
The fourth way? Harnessing aggressive tendencies in the thymus. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)\| PubMed ID: 15557139	2004
The timing of TCR alpha expression critically influences T cell development and selection. The Journal of experimental medicine\| PubMed ID: 15998791	2005
Central tolerance: learning self-control in the thymus. Nature reviews. Immunology\| PubMed ID: 16200080	2005
Transcriptional analysis of clonal deletion in vivo. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)\| PubMed ID: 17617574	2007
Clonal deletion of thymocytes can occur in the cortex with no involvement of the medulla. The Journal of experimental medicine\| PubMed ID: 18936237	2008
Bim-mediated apoptosis is not necessary for thymic negative selection to ubiquitous self-antigens. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)\| PubMed ID: 19933852	2009
Calnexin deficiency leads to dysmyelination. The Journal of biological chemistry\| PubMed ID: 20400506	2010
Proapoptotic protein Bim is differentially required during thymic clonal deletion to ubiquitous versus tissue-restricted antigens. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America\| PubMed ID: 22215602	2012

Troy A. Baldwin

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