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Myo-mechanical Analysis of Isolated Skeletal Muscle

To assess the in vivo effects of therapeutic interventions for the treatment of muscle disease 1,2,3, quantitative methods are needed that measure force ...

University of California San Francisco

&#x5C3C;&#x66FC;-&#x7C7B;&#x578B; C (NP C) &#x75C5;&#x662F;&#x81F4;&#x547D;&#x3001; &#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x9690;&#x6027;&#x3001; &#x5C0F;&#x513F;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;NP C &#x9F20;&#x6807;&#x7EAA;&#x8981;&#x80C6;&#x56FA;&#x9187;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x9187;&#x78F7;&#x8102;&#x5B58;&#x50A8;&#x3001; &#x795E;&#x7ECF;&#x529F;&#x80FD;&#x7F3A;&#x635F;&#x3001; &#x75C5;&#x7406;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5B66;&#x75C5;&#x53D8;&#x3001; &#x6D66;&#x80AF;&#x91CE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x635F;&#x5931;&#x548C;&#x5178;&#x578B;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B; NP C.&#x6700;&#x4E25;&#x91CD;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684;&#x8FC7;&#x65E9;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7684;&#x6765;&#x4E34;&#x795E;&#x7ECF;&#x753E;&#x4F53;&#xFF0C;&#x5728;&#x5927;&#x8111;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6240;&#x4F5C;&#x7684;&#x7C7B;&#x56FA;&#x9187;&#x5BF9;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x548C;&#x5206;&#x5316;&#xFF0C;&#x5F71;&#x54CD;&#x548C;&#x8C03;&#x8282;&#x795E;&#x7ECF;&#x9012;&#x8D28;&#x53D7;&#x4F53;&#x3002;&#x65E0;&#x5E8F;&#x7684;&#x80C6;&#x56FA;&#x9187;&#x8D29;&#x8FD0;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x4E2D;&#x65AD; neurosteroidogenesis&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E; NP C &#x8868;&#x578B;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A; NP C &#x5C0F;&#x9F20;&#x8111;&#x5305;&#x542B;&#x6BD4;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x8111;&#x5927;&#x5927;&#x964D;&#x4F4E;&#x795E;&#x7ECF;&#x753E;&#x4F53;&#x548C;&#x5DF2;&#x5408;&#x6210; 5alpha-dihydroprogesterone &#x548C;&#x56DB;&#x6C22;&#x5B55;&#x916E;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x4E0E;&#x5E74;&#x9F84;&#x6709;&#x5173;&#x51CF;&#x5C11;&#x3002;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5316;&#x5B66;&#x8BC4;&#x4F30;&#x786E;&#x8BA4;&#x51CF;&#x5C11; 5alpha-&#x8FD8;&#x539F;&#x9176;&#x548C; 3alpha-&#x7F9F;&#x7C7B;&#x56FA;&#x9187;&#x8131;&#x6C22;&#x9176;&#xFF0C;&#x5C24;&#x5176;&#x662F;&#x5728;&#x5C0F;&#x8111;&#x4E2D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x56DB;&#x6C22;&#x5B55;&#x916E;&#x65B0;&#x751F;&#x513F;&#x7BA1;&#x7406;&#x5EF6;&#x8FDF;&#x53D1;&#x751F;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x75C7;&#x72B6;&#x3001; &#x589E;&#x52A0;&#x6D66;&#x80AF;&#x91CE;&#x548C;&#x9897;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#x3001; &#x964D;&#x4F4E;&#x76AE;&#x8D28; GM3 GM2 &#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x82F7;&#x8102;&#x56E4;&#x79EF;&#x548C; NP C &#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x5BFF;&#x547D;&#x589E;&#x52A0;&#x4E86;&#x4E00;&#x500D;&#x3002;&#x8F83;&#x65E9;&#x524D;&#x653F;&#x5E9C;&#x589E;&#x52A0;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x6210;&#x6548;&#x3002;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x751F;&#x4EA7;&#x7684;&#x56DB;&#x6C22;&#x5B55;&#x916E;&#x663E;&#x7136;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E; NP-c &#xFF1B; &#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x795E;&#x7ECF;&#x753E;&#x4F53;&#x6CBB;&#x7597;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x6539;&#x5584;&#x8FD9;&#x79CD;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x8FDB;&#x5C55;&#x3002;

&#x5C3C;&#x66FC;-C &#x578B;&#x75BE;&#x75C5;&#x6D89;&#x53CA;&#x4E2D;&#x65AD;&#x7684; neurosteroidogenesis&#xFF0C;&#x5E76;&#x54CD;&#x5E94;&#x56DB;&#x6C22;&#x5B55;&#x916E;&#x3002;

Niemann-Pick type C (NP-C) disease is a fatal, autosomal recessive, childhood neurodegenerative disease. The NP-C mouse recapitulates the cholesterol and sphingolipid storage, onset of neurological deficits, histopathological lesions, Purkinje cell loss and early death typical of the most severe form of human NP-C. Neurosteroids, steroids made in the brain, affect neuronal growth and differentiation, and modulate neurotransmitter receptors. Disordered cholesterol trafficking might disrupt neurosteroidogenesis, thereby contributing to the NP-C phenotype. Here we show that NP-C mouse brain contains substantially less neurosteroid than wild-type brain and has an age-related decrease in the ability to synthesize 5alpha-dihydroprogesterone and allopregnanolone. Immunohistochemical assessment confirms a decrease in expression of 5alpha-reductase and 3alpha-hydroxysteroid dehydrogenase, especially in cerebellum. Neonatal administration of allopregnanolone delays the onset of neurological symptoms, increases Purkinje and granule cell survival, reduces cortical GM2 and GM3 ganglioside accumulation and doubles the lifespan of NP-C mice. Earlier administration increases effectiveness of treatment. Decreased production of allopregnanolone apparently contributes to the pathology of NP-C; thus, neurosteroid treatment may be useful in ameliorating progression of the disease.

Niemann-Pick type C disease involves disrupted neurosteroidogenesis and responds to allopregnanolone.

Niemann-Pick de type C (NP-C) maladie est fatale, autosomique r&eacute;cessive, maladies neuro-d&eacute;g&eacute;n&eacute;ratives chez les enfants. La souris NP-C reprend le cholest&eacute;rol et l&#39;entreposage de sphingolipides, l&#39;apparition de d&eacute;ficits neurologiques, l&eacute;sions histopathologiques, la perte de cellules de Purkinje et mort pr&eacute;matur&eacute;e typique de la forme la plus grave de la NP-C. Neurost&eacute;ro&iuml;des, effectu&eacute;es dans le cerveau, les st&eacute;ro&iuml;des affectent la diff&eacute;renciation et la croissance neuronale et modulent des r&eacute;cepteurs de neurotransmetteurs. Cholest&eacute;rol d&eacute;sordonn&eacute; traite peut interrompre la neurosteroidogenesis, contribuant ainsi au ph&eacute;notype NP-C. Ici, nous montrons que le cerveau de souris NP-C contient beaucoup moins neurost&eacute;ro&iuml;des que cerveau sauvage et a une diminution li&eacute;e &agrave; l&#39;&acirc;ge de la capacit&eacute; de synth&eacute;tiser 5alpha-dihydroprogest&eacute;rone et allopregnanolone. &Eacute;valuation immunohistochimique confirme une diminution de l&#39;expression de 5alpha-r&eacute;ductase et 3alpha-hydroxyst&eacute;ro&iuml;de d&eacute;shydrog&eacute;nase, en particulier dans le cervelet. Administration n&eacute;onatale d&#39;allopregnanolone retarde l&#39;apparition de sympt&ocirc;mes neurologiques, augmente la survie de cellules de Purkinje et granule, r&eacute;duit l&#39;accumulation de ganglioside GM2 et GM3 corticale et double la dur&eacute;e de vie de la NP-C. L&#39;administration ant&eacute;rieure augmente l&#39;efficacit&eacute; du traitement. Baisse de la production d&#39;allopregnanolone contribue apparemment &agrave; la pathologie de la NP-C ; ainsi, neurost&eacute;ro&iuml;de traitement peut &ecirc;tre utile pour att&eacute;nuer la progression de la maladie.

Maladie de Niemann-Pick type C implique neurosteroidogenesis perturb&eacute; et r&eacute;pond aux allopregnanolone.

Niemann-Pick-Krankheit Typ C handelt neurosteroidogenesis gest&#xF6;rt und reagiert auf Allopregnanolon.

Niemann-Pick tipo C (NP-C) malattia &egrave; fatale, autosomica recessiva, malattia neurodegenerativa infantile. NP-C mouse ricapitola il colesterolo e archiviazione di sfingolipidi, insorgenza di deficit neurologici, lesioni istopatologiche, perdita di cellule di Purkinje e morte precoce tipico della forma pi&ugrave; grave di umana NP-C. Neurosteroids, fatti nel cervello, gli steroidi possono influenzare la differenziazione e la crescita neuronale e modulano i recettori del neurotrasmettitore. Colesterolo disordinato traffico potrebbe perturbare neurosteroidogenesis, contribuendo in tal modo il fenotipo NP-C. Qui vi mostriamo che cervello del mouse NP-C contiene sostanzialmente meno neurosteroide pi&ugrave; selvaggio-tipo cervello e ha una diminuzione nella capacit&agrave; di sintetizzare 5alfa-dihydroprogesterone e allopregnanolone et&agrave;-correlate. Valutazione immunoistochimica conferma una diminuzione nell&#39;espressione della 5alfa-reduttasi e 3alfa-idrossisteroide deidrogenasi, specialmente nel cervelletto. Amministrazione neonatale di allopregnanolone ritarda l&#39;insorgenza dei sintomi neurologici, aumenta la sopravvivenza delle cellule del Purkinje e granulo, riduce l&#39;accumulo di gangliosidi GM2 e GM3 corticale e raddoppia la durata della vita dei topi NP-C. Precedente amministrazione aumenta l&#39;efficacia del trattamento. Diminuita produzione di allopregnanolone apparentemente contribuisce alla patologia della NP-C; cos&igrave;, neurosteroide trattamento pu&ograve; essere utile per migliorare la progressione della malattia.

Malattia di Niemann-Pick tipo C coinvolge neurosteroidogenesis perturbato e risponde a allopregnanolone.

&#x30CB;&#x30FC;&#x30DE;&#x30F3; &#x30D4;&#x30C3;&#x30AF; &#x30BF;&#x30A4;&#x30D7; C &#xFF08;NP-C&#xFF09; &#x75C5;&#x306F;&#x81F4;&#x547D;&#x7684;&#x306A;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x52A3;&#x6027;&#x3001;&#x5C0F;&#x5150;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B4;&#x8102;&#x8CEA;&#x306E;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B8;&#x3001;&#x767A;&#x75C7;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x8131;&#x843D;&#x3001;&#x75C5;&#x7406;&#x7D44;&#x7E54;&#x5B66;&#x7684;&#x75C5;&#x5909;&#x3001;&#x30D7;&#x30EB;&#x30AD;&#x30F3;&#x30A8;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3068;&#x65E9;&#x671F;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x4EBA;&#x9593; NP C. &#x306E;&#x6700;&#x3082;&#x6DF1;&#x523B;&#x306A;&#x5F62;&#x306E;&#x5178;&#x578B;&#x7684;&#x306A; NP C &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3059;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x3001;&#x8133;&#x306E;&#x51FA;&#x6765;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x306F;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3068;&#x5206;&#x5316;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x4F1D;&#x9054;&#x7269;&#x8CEA;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x30E2;&#x30B8;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E71;&#x308C;&#x305F;&#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x4EBA;&#x8EAB;&#x58F2;&#x8CB7; NP C &#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E; neurosteroidogenesis &#x3092;&#x6DF7;&#x4E71;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067; NP C &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8133;&#x304C;&#x5B9F;&#x8CEA;&#x7684;&#x306B;&#x5C11;&#x306A;&#x3044;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x8133;&#x3088;&#x308A;&#x795E;&#x7D4C;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304A;&#x3088;&#x3073; 5 alpha dihydroprogesterone &#x3068; allopregnanolone &#x3092;&#x5408;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x3001;&#x5E74;&#x9F62;&#x95A2;&#x9023;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x514D;&#x75AB;&#x7D44;&#x7E54;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x8A55;&#x4FA1;&#x306F;&#x3001;&#x5C0F;&#x8133;&#x3067;&#x7279;&#x306B;-5 &alpha;-&#x30EC;&#x30C0;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068; 3 &alpha;-&#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x30AD;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x30C7;&#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B2;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x30C7;&#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B2;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x65B0;&#x751F;&#x5150;&#x306E;&#x7BA1;&#x7406; allopregnanolone &#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5B66;&#x7684;&#x75C7;&#x72B6;&#x306E;&#x767A;&#x75C7;&#x3092;&#x9045;&#x3089;&#x305B;&#x308B;&#x3001;&#x30D7;&#x30EB;&#x30AD;&#x30F3;&#x30A8;&#x7D30;&#x80DE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x9846;&#x7C92;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3001;&#x76AE;&#x8CEA; GM2 &#x3068; GM3 &#x30AC;&#x30F3;&#x30B0;&#x30EA;&#x30AA;&#x30B7;&#x30C9;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3092;&#x4F4E;&#x6E1B;&#x304A;&#x3088;&#x3073; NP C &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x5BFF;&#x547D;&#x3092; 2 &#x500D;&#x306B;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x306E;&#x7BA1;&#x7406;&#x306F;&#x3001;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x304C;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Allopregnanolone &#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x6E1B;&#x5C11;&#x306F;&#x3069;&#x3046;&#x3084;&#x3089; NP C &#x306E;&#x75C5;&#x7406;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x3001;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x306E;&#x6539;&#x5584;&#x306B;&#x5F79;&#x306B;&#x7ACB;&#x3064;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;

&#x30CB;&#x30FC;&#x30DE;&#x30F3; &#x30D4;&#x30C3;&#x30AF;&#x578B; C &#x75C5;&#x306F;&#x4E2D;&#x65AD;&#x3055; neurosteroidogenesis &#x3092;&#x542B;&#x307F;&#x3001;allopregnanolone &#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xB124; &#xC120;&#xD0DD; &#xD615;&#xC2DD; C (NP-C) &#xC9C8;&#xBCD1; &#xCE58;&#xBA85;&#xC801;&#xC778;, &#xC0C1; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xC5F4;&#xC131;, &#xC5B4;&#xB9B0; &#xC2DC;&#xC808; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC774;&#xB2E4;. NP-C &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xCF5C;&#xB808;&#xC2A4;&#xD14C;&#xB864; &#xBC0F; sphingolipid &#xBCF4;&#xAD00;&#xC18C;, &#xC2E0;&#xACBD;&#xD559; &#xC0C1; &#xC801;&#xC790;, histopathological &#xBCD1; &#xBCC0;, Purkinje &#xC138;&#xD3EC; &#xC190;&#xC2E4; &#xBC0F; &#xC870;&#xAE30; &#xC0AC;&#xB9DD; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; NP-C&#xC758; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C; &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; &#xC804;&#xD615;&#xC801;&#xC778; &#xC99D;&#xC0C1; &#xBC1C;&#xC0DD; Neurosteroids, &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC;&#xB294; &#xB1CC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC131;&#xC7A5; &#xBC0F; &#xBD84;&#xD654;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD558; &#xACE0; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC804;&#xB2EC; &#xBB3C;&#xC9C8; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xBCC0;&#xC870;. &#xBB34;&#xC9C8;&#xC11C; &#xCF5C;&#xB808;&#xC2A4;&#xD14C;&#xB864; &#xC778;&#xC2E0; &#xB9E4;&#xB9E4; neurosteroidogenesis, NP-C &#xD615;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD568;&#xC73C;&#xB85C;&#xC368; &#xC911;&#xB2E8; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xD45C;&#xC2DC; NP-C &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xB1CC; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xB450;&#xB1CC; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xC2E4;&#xC9C8;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB354; &#xC801;&#xC740; neurosteroid&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xACE0; &#xC5F0;&#xB839; &#xAD00;&#xB828; &#xAC10;&#xC18C; 5alpha dihydroprogesterone &#xBC0F; allopregnanolone&#xB97C; &#xD569;&#xC131; &#xD558;&#xB294; &#xB2A5;&#xB825;&#xC5D0; &#xC788;&#xB2E4;. Immunohistochemical &#xD3C9;&#xAC00; &#xC2DD; &#xC18C; &#xB1CC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD2B9;&#xD788; 5alpha reductase&#xC640; 3alpha hydroxysteroid &#xD6A8;&#xC18C;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C;&#xB97C; &#xD655;&#xC778;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Allopregnanolone&#xC758; &#xC2E0;&#xC0DD;&#xC544; &#xAD00;&#xB9AC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC99D;&#xC0C1;&#xC758; &#xBC1C;&#xBCD1;&#xC744; &#xC9C0;&#xC5F0; &#xD558; Purkinje&#xC640;&#xACFC; &#xB9BD; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874; &#xC99D;&#xAC00; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; gm2&#xC640; GM3 ganglioside &#xCD95;&#xC801;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558; &#xACE0; NP C &#xC950;&#xC758; &#xC218;&#xBA85;&#xC744; &#xB450; &#xBC30;&#xB85C;. &#xC774;&#xC804; &#xAD00;&#xB9AC; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Allopregnanolone&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xBD84;&#xBA85;&#xD788; NP-C;&#xC758; &#xBCD1; &#xB9AC;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, neurosteroid &#xCE58;&#xB8CC;&#xB294; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC9C4;&#xD589;&#xC744; &#xC7A5;&#xD669;&#xC5D0; &#xC720;&#xC6A9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB124; &#xC120;&#xD0DD; &#xC720;&#xD615; C &#xC9C8;&#xBCD1; &#xAD50;&#xB780;&#xB41C; neurosteroidogenesis&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xACE0; allopregnanolone&#xC5D0; &#xC751;&#xB2F5;.

Niemann-Pick tipo C (NP-C) de la enfermedad es fatal, autos&oacute;mico recesivo, enfermedad neurodegenerativa de infancia. El rat&oacute;n de NP-C recapitula el colesterol y esfingol&iacute;pidos almacenamiento, aparici&oacute;n de d&eacute;ficits neurol&oacute;gicos, lesiones histopatol&oacute;gicas, p&eacute;rdida de c&eacute;lulas de Purkinje y muerte temprana t&iacute;pica de la forma m&aacute;s severa de humano NP-C. Neuroesteroides, esteroides que se produce en el cerebro, afectan la diferenciaci&oacute;n y el crecimiento neuronal y una modulaci&oacute;n de receptores neurotransmisores. Colesterol desordenado tr&aacute;fico podr&iacute;a alterar la neurosteroidogenesis, contribuyendo as&iacute; al fenotipo NP-C. Aqu&iacute; demostramos que el cerebro de rat&oacute;n NP-C contiene substancialmente menos neuroesteroides que cerebro de tipo salvaje y tiene una disminuci&oacute;n relacionada con la edad en la capacidad de sintetizar 5alpha-dihidroprogesterona y alopregnanolona. Evaluaci&oacute;n immunohistochemical confirma una disminuci&oacute;n en la expresi&oacute;n de 5alpha-reductase y 3alpha-hidroxiesteroide deshidrogenasa, especialmente en el cerebelo. Administraci&oacute;n neonatal de alopregnanolona retrasa la aparici&oacute;n de s&iacute;ntomas neurol&oacute;gicos, aumenta la supervivencia de la c&eacute;lula de Purkinje y gr&aacute;nulo, reduce la acumulaci&oacute;n de gangli&oacute;sido GM2 y GM3 cortical y duplica la vida &uacute;til del NP-C ratones. Administraci&oacute;n anterior aumenta la efectividad del tratamiento. Disminuci&oacute;n en la producci&oacute;n de alopregnanolona aparentemente contribuye a la patolog&iacute;a del NP-C; as&iacute;, el tratamiento neuroesteroides puede ser &uacute;til en el mejoramiento de la progresi&oacute;n de la enfermedad.

Enfermedad de Niemann-Pick tipo C implica alteraci&oacute;n neurosteroidogenesis y responde a alopregnanolona.

Molte funzioni sono state attribuite a neurosteroids, comprese le azioni come ansiolitici, i ruoli nella mielinizzazione, inibitori della tossicit&agrave; neuronale e ischemia e ruoli nella crescita neuronale e differenziazione. Per comprendere le funzioni di neurosteroids durante lo sviluppo del sistema nervoso, abbiamo utilizzato due modelli del mouse: uno, in cui il gene cyp17 era ablazione, cos&igrave; ablazione sintesi di neurosteroide DHEA, e una seconda, in un modello murino di una malattia neurodegenerativa letale infanzia umana, Niemann-Pick tipo C (NP-C). Cyp17-/-mice morirono inaspettatamente circa embrionale giorno 7. Cyp17 &egrave; stato espresso nell&#39;endoderma embrionale a E7, dove 17alfa idrossilasi e c17, sono state trovate 20 attivit&agrave; liasi. Sostituzione ormonale era inefficace nel salvataggio degli embrioni. La funzione di P450c17 e/o i suoi prodotti steroidi nello sviluppo iniziale del mouse &egrave; sconosciuta. Nel secondo modello, abbiamo utilizzato un topo mutante NP-C che si verificano naturalmente. Mutazioni nei risultati di gene npc1 in accumulo lisosomiale di colesterolo e di gangliosidi nell&#39;uomo e nel topo, che riassume anche l&#39;insorgenza di deficit neurologici, perdita neuronale e morte tipico della forma pi&ugrave; grave della malattia umana. Abbiamo dimostrato che c&#39;&egrave; una sostanziale riduzione della sintesi del neurosteroide allopregnanolone (ALLO) alla nascita, che pu&ograve; portare ad anormale sviluppo neurale. Trattamento ALLO stato altamente efficacia; Trattati ALLO NP-C topi avevano aumentato sostanzialmente sopravvivenza e ritardi nelle menomazioni neurologiche, in concomitanza con marcato miglioramento nella sopravvivenza neuronale e riduzione dei gangliosidi. Questi dati suggeriscono che neurosteroids gioca un ruolo importante nello sviluppo del cervello e maturazione e possono essere un&#39;efficace terapia per NP-C e forse altre malattie da accumulo lisosomiale.

Malattia Niemann pick tipo C; come un modello per difetti di neurosteroidogenesis.

&#x8BB8;&#x591A;&#x804C;&#x80FD;&#x5DF2;&#x5F52;&#x5165;&#x795E;&#x7ECF;&#x753E;&#x4F53;&#x7684;&#x884C;&#x52A8;&#x5305;&#x62EC; anxiolytics&#x3001; &#x9AD3;&#x9798;&#x3001; &#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x548C;&#x7F3A;&#x8840;&#xFF0C;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x4E2D;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#x4EE5;&#x53CA;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x548C;&#x5206;&#x5316;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x61C2;&#x5F97;&#x795E;&#x7ECF;&#x753E;&#x4F53;&#x7684;&#x804C;&#x80FD;&#x5728;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x5F00;&#x53D1;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E24;&#x4E2A;&#x9F20;&#x6807;&#x6A21;&#x5F0F;&#xFF1A; &#x4E00;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D; cyp17 &#x57FA;&#x56E0;&#x88AB;&#x70E7;&#x8680;&#xFF0C;&#x56E0;&#x6B64;&#x70E7;&#x8680;&#x7684; DHEA&#xFF0C;&#x4F53;&#x5185;&#x795E;&#x7ECF;&#x753E;&#x4F53;&#x5408;&#x6210; &#xFF1B; &#x7B2C;&#x4E8C;&#xFF0C;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x4E00;&#x79CD;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x7AE5;&#x5E74;&#x81F4;&#x547D;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x5C3C;&#x66FC;-&#x7C7B;&#x578B; C (NP C)&#x3002;Cyp17/&#x5C0F;&#x9F20;&#x610F;&#x5916;&#x6B7B;&#x7EA6;&#x80DA;&#x80CE;&#x7B2C; 7 &#x5929;&#x3002;Cyp17 &#x6709;&#x4EBA;&#x5728;&#x80DA;&#x80CE;&#x5185;&#x80DA;&#x5C42; E7&#xFF0C;&#x5728;&#x90A3;&#x91CC; 17alpha &#x7F9F;&#x5316;&#x9176;&#x548C; c17&#xFF0C;&#x53D1;&#x73B0; 20 &#x88C2;&#x89E3;&#x9176;&#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x6FC0;&#x7D20;&#x66FF;&#x4EE3;&#x662F;&#x5728;&#x62A2;&#x6551;&#x80DA;&#x80CE;&#x4E2D;&#x65E0;&#x6548;&#x3002;&#x672A;&#x77E5; P450c17 &#x548C;/&#x6216;&#x5176;&#x7C7B;&#x56FA;&#x9187;&#x7684;&#x4EA7;&#x54C1;&#xFF0C;&#x5728;&#x65E9;&#x671F;&#x7684;&#x9F20;&#x6807;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x5728;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x4E2A;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x81EA;&#x7136;&#x53D1;&#x751F;&#x7684; NP C &#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x80C6;&#x56FA;&#x9187;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x82F7;&#x8102;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x548C;&#x8001;&#x9F20;&#xFF0C;&#x8FD8;&#x7EAA;&#x8981;&#x795E;&#x7ECF;&#x529F;&#x80FD;&#x7F3A;&#x635F;&#x3001; &#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4E22;&#x5931;&#x548C;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x5178;&#x578B;&#x6700;&#x4E25;&#x91CD;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x53D1;&#x75C5;&#xFF0C;&#x800C;&#x5728;&#x6EB6;&#x9176;&#x4F53;&#x79EF;&#x7D2F; npc1 &#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E;&#x5B58;&#x5728;&#x5927;&#x91CF;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x5408;&#x6210;&#x795E;&#x7ECF;&#x753E;&#x4F53;&#x56DB;&#x6C22;&#x5B55;&#x916E; &#xFF08;&#x5F02;&#x4F53;&#xFF09; &#x51FA;&#x751F;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D1;&#x80B2;&#x5F02;&#x5E38;&#x3002;&#x540C;&#x79CD;&#x5F02;&#x4F53;&#x6CBB;&#x7597;&#x662F;&#x975E;&#x5E38;&#x6709;&#x6548; &#xFF1B;&#x540C;&#x79CD;&#x5F02;&#x4F53;&#x6CBB;&#x7597; NP C &#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x5927;&#x5927;&#x589E;&#x52A0;&#x4E86;&#x751F;&#x5B58;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x529F;&#x80FD;&#x7F3A;&#x635F;&#xFF0C;&#x660E;&#x663E;&#x6539;&#x5584;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5B58;&#x6D3B;&#x548C;&#x51CF;&#x5C11;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x82F7;&#x8102;&#x4E0E;&#x76F8;&#x543B;&#x5408;&#x7684;&#x5EF6;&#x8BEF;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x795E;&#x7ECF;&#x753E;&#x4F53;&#x5927;&#x8111;&#x53D1;&#x80B2;&#x548C;&#x6210;&#x719F;&#x5177;&#x6709;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x548C;&#x53EF;&#x80FD; NP C &#x548C;&#x4E5F;&#x8BB8;&#x5176;&#x4ED6;&#x6EB6;&#x9176;&#x4F53;&#x8D2E;&#x79EF;&#x75C5;&#x6709;&#x6548;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;

&#x5C3C;&#x66FC;&#x9009;&#x53D6; C &#x578B;&#x75C5;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x79CD;&#x6A21;&#x5F0F; neurosteroidogenesis &#x4E2D;&#x7684;&#x7F3A;&#x9677;&#x3002;

Many functions have been attributed to neurosteroids including actions as anxiolytics, roles in myelination, inhibitors of neuronal toxicity and ischemia, and roles in neuronal growth and differentiation. To understand the functions of neurosteroids during nervous system development, we used two mouse models: one, in which the cyp17 gene was ablated, thus ablating synthesis of the neurosteroid DHEA, and a second, in a mouse model of a human childhood fatal neurodegenerative disease, Niemann-Pick Type C (NP-C). Cyp17-/- mice died unexpectedly approximately embryonic day 7. Cyp17 was expressed in the embryonic endoderm at E7, where 17alpha hydroxylase and c17,20 lyase activities were found. Hormonal replacement was ineffective in rescuing the embryos. The function of P450c17 and/or its steroid products in early mouse development is unknown. In the second model, we used a naturally-occurring NP-C mutant mouse. Mutations in the npc1 gene results in lysosomal accumulation of cholesterol and gangliosides in humans and in the mouse, which also recapitulates the onset of neurological deficits, neuronal loss and death typical of the most severe form of the human disease. We showed that there is a substantial reduction in the synthesis of the neurosteroid allopregnanolone (ALLO) at birth, which may lead to abnormal neural development. ALLO treatment was highly effective; ALLO-treated NP-C mice had substantially increased survival and delays in neurologic impairments, coinciding with marked improvements in neuronal survival, and reduction of gangliosides. These data suggest that neurosteroids play an important role in brain development and maturation and may be an effective therapy for NP-C and perhaps other lysosomal storage diseases.

Niemann pick type C disease as a model for defects in neurosteroidogenesis.

Plusieurs fonctions ont &eacute;t&eacute; attribu&eacute;es &agrave; neurosteroids, y compris les actions comme les anxiolytiques, les r&ocirc;les dans la my&eacute;linisation, inhibiteurs de toxicit&eacute; neuronale et l&#39;isch&eacute;mie et r&ocirc;les dans la croissance neuronale et la diff&eacute;renciation. Pour comprendre les fonctions des neurosteroids durant le d&eacute;veloppement du syst&egrave;me nerveux, nous avons utilis&eacute; deux mod&egrave;les de souris : un, dans lequel le g&egrave;ne cyp17 est ablation, donc ablation de synth&egrave;se de la DHEA, de neurost&eacute;ro&iuml;des et l&#39;autre, dans un mod&egrave;le murin d&#39;une maladie neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rative mortelle de l&#39;enfance humaine, Niemann-Pick Type C (NP-C). Souris Cyp17-/-, est d&eacute;c&eacute;d&eacute; subitement environ embryonnaire jour 7. Cyp17 est exprim&eacute;e dans l&#39;endoderme embryonnaire &agrave; E7, o&ugrave; 17alpha hydroxylase et c17, 20 activit&eacute;s lyase trouv&eacute;es. Remplacement hormonal a &eacute;t&eacute; inefficace &agrave; rep&ecirc;cher les embryons. On ne conna&icirc;t pas la fonction de P450c17 et/ou ses produits st&eacute;ro&iuml;des dans le d&eacute;veloppement pr&eacute;coce de souris. Dans le second mod&egrave;le, nous avons utilis&eacute; une souris mutante NP-C d&#39;origine naturelle. Mutations dans les r&eacute;sultats de g&egrave;ne npc1 accumulation lysosomiale de cholest&eacute;rol et gangliosides chez l&#39;homme et chez la souris, qui reprend &eacute;galement l&#39;apparition de d&eacute;ficits neurologiques, de la perte neuronale et de mort typique de la forme la plus s&eacute;v&egrave;re de la maladie humaine. Nous avons montr&eacute; qu&#39;il y a une r&eacute;duction substantielle dans la synth&egrave;se de l&#39;allopregnanolone neurost&eacute;ro&iuml;des (ALLO) &agrave; la naissance, ce qui peut conduire au d&eacute;veloppement neurologique anormal. ALLO traitement &eacute;tait tr&egrave;s efficace ; NP-C chez les souris trait&eacute;es ALLO avaient consid&eacute;rablement augment&eacute; la survie et retards dans les handicaps neurologiques, co&iuml;ncidant avec des am&eacute;liorations marqu&eacute;es dans la survie des neurones et la r&eacute;duction des gangliosides. Ces donn&eacute;es sugg&egrave;rent que les neurosteroids jouent un r&ocirc;le important dans le d&eacute;veloppement du cerveau et de la maturation et peut &ecirc;tre une th&eacute;rapie efficace pour NP-C et peut-&ecirc;tre d&#39;autres maladies lysosomales.

Maladie de type C Niemann pick comme un mod&egrave;le pour les d&eacute;fauts de neurosteroidogenesis.

Niemann-Pick-Krankheit Typ C als Modell f&#xFC;r die M&#xE4;ngel in neurosteroidogenesis.

&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306F;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x8133;&#x9AC4;&#x9798;&#x5F62;&#x6210;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x3068;&#x865A;&#x8840;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3068;&#x6297;&#x4E0D;&#x5B89;&#x85AC;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x6210;&#x9577;&#x3068;&#x5206;&#x5316;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5F79;&#x5272;&#x30A2;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x306B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x4E2D;&#x306B;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;2 &#x3064;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;: 1 &#x3064;&#x3067;&#x5F62;&#x6210;&#x6027; cyp17 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x30A2;&#x30D6;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3001;&#x3053;&#x3046;&#x3057;&#x3066;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9; 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NP C &#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30E9;&#x30A4;&#x30BD;&#x30BE;&#x30FC;&#x30E0;&#x84C4;&#x7A4D; npc1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306E;&#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3068;&#x30AC;&#x30F3;&#x30B0;&#x30EA;&#x30AA;&#x30B7;&#x30C9;&#x4EBA;&#x9593;&#x3068;&#x307E;&#x305F;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3059;&#x795E;&#x7D4C;&#x8131;&#x843D;&#x3001;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3068;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x6700;&#x3082;&#x6DF1;&#x523B;&#x306A;&#x5F62;&#x306E;&#x5178;&#x578B;&#x7684;&#x306A;&#x6B7B;&#x306E;&#x767A;&#x75C7;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x795E;&#x7D4C;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x51FA;&#x751F;&#x6642;&#x5408;&#x6210;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9; allopregnanolone &#xFF08;&#x540C;&#x7A2E;&#xFF09; &#x306E;&#x5927;&#x5E45;&#x306A;&#x524A;&#x6E1B;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;ALLO &#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;ALLO &#x51E6;&#x7406; NP C &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x751F;&#x5B58;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x9045;&#x5EF6;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3068;&#x30AC;&#x30F3;&#x30B0;&#x30EA;&#x30AA;&#x30B7;&#x30C9;&#x306E;&#x524A;&#x6E1B;&#x3067;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AF;&#x4ED8;&#x304D;&#x306E;&#x6539;&#x5584;&#x306B;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x5B66;&#x7684;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF; &#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x8133;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x3068;&#x6210;&#x719F;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x518D;&#x751F;&#x3001;NP-C &#x3068;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F;&#x4ED6;&#x30E9;&#x30A4;&#x30BD;&#x30BE;&#x30FC;&#x30E0;&#x75C5;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30CB;&#x30FC;&#x30DE;&#x30F3; &#x30D4;&#x30C3;&#x30AF;&#x578B; C &#x75C5; neurosteroidogenesis &#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3002;

&#xB9CE;&#xC740; &#xAE30;&#xB2A5; &#xB3D9;&#xC791; &#xBD88;&#xC548; &#xC644;&#xD654; &#xC81C;, myelination, &#xAD6D; &#xC18C; &#xBE48; &#xD608;, &#xC2E0;&#xACBD; &#xB3C5;&#xC131;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560; &#xBC0F; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC131;&#xC7A5;&#xACFC; &#xBD84;&#xD654;&#xC5D0; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; neurosteroids&#xC5D0; &#xAE30;&#xC778; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB450; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; neurosteroids&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC774;&#xD574; &#xD558;&#xAE30;: &#xD558;&#xB098;, &#xC788;&#xB294; cyp17 &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB294; ablated, &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xD569;&#xC131; DHEA, neurosteroid&#xC758; ablating &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC720;&#xB144;&#xAE30; &#xCE58;&#xBA85;&#xC801;&#xC778; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xBCD1;, &#xB124; &#xC120;&#xD0DD; &#xD615;&#xC2DD; C (NP-C)&#xC758; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB450; &#xBC88;&#xC9F8;. Cyp17/&#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC608;&#xAE30;&#xCE58; &#xC54A;&#xAC8C; &#xC57D; 7 &#xBC30;&#xC544; &#xC77C; &#xC8FD; &#xC5C8; &#xB2E4;. Cyp17 E7&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC30;&#xC544; endoderm&#xC5D0;&#xC11C; &#xD45C;&#xD604; &#xD588;&#xB2E4; &#xC5B4;&#xB514; 17alpha hydroxylase&#xC640; c17 20 lyase &#xD65C;&#xB3D9; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB410;&#xB2E4;. &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xAD50;&#xCCB4; &#xBC30;&#xC544; &#xAD6C;&#xC870;&#xC5D0; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC5C6;&#xC5C8;&#xB2E4;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. P450c17 &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xCD08;&#xAE30;&#xC5D0; &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xC81C;&#xD488;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC54C; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xB450; &#xBC88;&#xC9F8; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC790;&#xC5F0;&#xC2A4;&#xB7FD; &#xAC8C; &#xBC1C;&#xC0DD; NP-C &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCF5C;&#xB808;&#xC2A4;&#xD14C;&#xB864;&#xACFC; &#xC778;&#xAC04; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xB610;&#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD;&#xD559; &#xC0C1; &#xC801;&#xC790;, &#xC2E0;&#xACBD; &#xC190;&#xC2E4;&#xACFC; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C; &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; &#xC804;&#xD615;&#xC801;&#xC778; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC758; &#xBC1C;&#xBCD1;&#xC744; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; gangliosides lysosomal &#xCD95;&#xC801;&#xC5D0; npc1 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xACB0;&#xACFC;&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xCD9C;&#xC0DD;, &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBC1C;&#xB2EC;&#xC744; &#xCD08;&#xB798;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xD569;&#xC131; neurosteroid allopregnanolone (&#xC5EC; &#xBCF4;&#xC138;&#xC694;)&#xC758; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xAC10;&#xC18C;&#xB294; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC5EC; &#xBCF4;&#xC138;&#xC694; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB294; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;. NP-C &#xC950; &#xC5EC; &#xBCF4;&#xC138;&#xC694; &#xCDE8;&#xAE09; &#xC0DD;&#xC874;&#xACFC; &#xC2E0;&#xACBD;&#xD559; &#xC801; &#xC7A5;&#xC560;, &#xD45C;&#xC2DC; &#xB41C; &#xAC1C;&#xC120; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC0DD;&#xC874;&#xACFC; gangliosides&#xC758; &#xAC10;&#xC18C;&#xC640; &#xB3D9;&#xC2DC;&#xC5D0; &#xC9C0;&#xC5F0;&#xC5D0; &#xC2E4;&#xC9C8;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; neurosteroids &#xB1CC; &#xBC1C;&#xB2EC;&#xACFC; &#xC131;&#xC219;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD558; &#xACE0; NP-C&#xC640; &#xC544;&#xB9C8;&#xB3C4; &#xB2E4;&#xB978; lysosomal &#xC2A4;&#xD1A0;&#xB9AC;&#xC9C0; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB124; &#xC120;&#xD0DD; &#xD615;&#xC2DD; C &#xC9C8;&#xBCD1; neurosteroidogenesis&#xC5D0; &#xACB0;&#xD568;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBAA8;&#xB378;.

Muchas funciones han sido atribuidas a neuroesteroides incluyendo acciones como ansiol&iacute;ticos, roles en la mielinizaci&oacute;n, inhibidores de la toxicidad neuronal e isquemia y roles en el crecimiento neuronal y la diferenciaci&oacute;n. Para entender las funciones de neuroesteroides durante el desarrollo del sistema nervioso, se utilizaron dos modelos de rat&oacute;n: uno, en el que el gen cyp17 fue quitado por ablaci&oacute;n, separ&aacute;ndose as&iacute; la s&iacute;ntesis de los neuroesteroides DHEA, y el segundo, en un modelo murino de una enfermedad neurodegenerativa fatal de humanos de la ni&ntilde;ez, Niemann-Pick tipo C (NP-C). Cyp17-/-ratones murieron inesperadamente aproximadamente embrionario d&iacute;a 7. Cyp17 se expres&oacute; en el endodermo embrionario en E7, donde 17alpha hidroxilasa y c17, fueron encontradas 20 actividades liasa. Reemplazo hormonal era ineficaz en el rescate de los embriones. Se desconoce la funci&oacute;n de P450c17 y/o sus productos esteroides en desarrollo temprano del rat&oacute;n. En el segundo modelo, utilizamos un rat&oacute;n mutante de NP-C natural. Mutaciones en los resultados de gen npc1 en acumulaci&oacute;n lisosomal de colesterol y los gangli&oacute;sidos en seres humanos y en el rat&oacute;n, que tambi&eacute;n recoge la aparici&oacute;n de d&eacute;ficits neurol&oacute;gicos, p&eacute;rdida neuronal y muerte t&iacute;pica de la forma m&aacute;s severa de la enfermedad humana. Demostramos que hay una reducci&oacute;n sustancial en la s&iacute;ntesis de los neuroesteroides alopregnanolona (ALLO) al nacer, que puede conducir a un desarrollo neuronal anormal. ALLO tratamiento era altamente eficaz; Los ratones tratados con ALLO NP-C hab&iacute;an aumentado substancialmente supervivencia y retrasos en las deficiencias neurol&oacute;gicas, coincidiendo con mejoras marcadas en la supervivencia neuronal y la reducci&oacute;n de los gangli&oacute;sidos. Estos datos sugieren que los neuroesteroides juegan un papel importante en el desarrollo del cerebro y de la maduraci&oacute;n y pueden ser una terapia eficaz para NP-C y tal vez otras enfermedades por almacenamiento lisosomal.

Niemann pick tipo C enfermedad como modelo para defectos en neurosteroidogenesis.

&#x5728;&#x5F00;&#x53D1;&#x671F;&#x95F4;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x5728;&#x5BF9;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x635F;&#x4F24;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x753E;&#x4F53;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x5F00;&#x59CB;&#x786E;&#x5B9A;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4E13;&#x6CE8;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x5C06;&#x6539;&#x53D8;&#x795E;&#x7ECF;&#x753E;&#x4F53;&#x751F;&#x4EA7;&#xFF0C;&#x5E76;&#x6709;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x8868;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;C &#x578B;&#x5C3C;&#x66FC;-(NP C&#xFF09; &#x662F;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x9690;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x6240;&#x81F4;&#x7A81;&#x53D8; NPC1 &#xFF08;95%&#xFF09; &#x6216; NPC2 &#xFF08;5%&#xFF09;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6EB6;&#x9176;&#x4F53;&#x79EF;&#x7D2F;&#x7684; unesterified &#x7684;&#x80C6;&#x56FA;&#x9187;&#x548C;&#x7CD6;&#x8102;&#x3002;NIH &#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684; NP C NPC1 &#x57FA;&#x56E0;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6709;&#x4E00;&#x79CD;&#x7A81;&#x53D8;&#x548C;&#x5C55;&#x54C1;&#x7684;&#x6700;&#x4E25;&#x91CD;&#x7684; NP C &#x75C5;&#x4EBA;&#x51E0;&#x4E2A;&#x75C5;&#x7406;&#x7279;&#x5F81;&#x3002;&#x5982;&#x4F55;&#x6EB6;&#x9176;&#x4F53;&#x8D2E;&#x79EF;&#x548C;&#x8D29;&#x8FD0;&#x7F3A;&#x9677;&#x5BFC;&#x81F4;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x662F;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6B63;&#x5E38; neurosteroidogenic &#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#xFF0C;&#x5728;&#x5F00;&#x53D1;&#x671F;&#x95F4;&#xFF0C;&#x4F46;&#x8FF7;&#x5931;&#x5728;&#x65E9;&#x671F;&#x65B0;&#x751F;&#x513F;&#x671F;&#xFF0C;&#x795E;&#x7ECF;&#x75C7;&#x72B6;&#x51FA;&#x73B0;&#x4E4B;&#x524D;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E00;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x6210;&#x4EBA;&#x7684; NP C &#x5927;&#x8111;&#xFF0C;&#x5931;&#x53BB;&#x4E86;&#x8868;&#x8FBE; P450scc&#x3001; 3beta &#x6D77;&#x56DB;&#x8FBE;&#x4EE5;&#x53CA;&#x90A3;&#x4E9B;&#x8868;&#x793A; 3alpha &#x6D77;&#x56DB;&#x8FBE;&#x548C; 5alpha &#x8FD8;&#x539F;&#x9176;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF0C;&#x9020;&#x6210;&#x56DB;&#x6C22;&#x5B55;&#x916E;&#x964D;&#x4F4E;&#x6D53;&#x5EA6;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BF9;&#x5F85;&#x56DB;&#x6C22;&#x5B55;&#x916E; NP C &#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x53D1;&#x73B0;&#x5728;&#x65B0;&#x751F;&#x513F;&#x671F;&#x7684;&#x5355;&#x5242;&#x91CF;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5BFF;&#x547D;&#x63D0;&#x9AD8;&#x4E00;&#x500D;&#xFF0C;&#x5927;&#x91CF;&#x5EF6;&#x8BEF;&#x53D1;&#x751F;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x75C7;&#x72B6;&#x3001; &#x5C0F;&#x8111;&#x6D66;&#x80AF;&#x91CE;&#x548C;&#x9897;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x548C;&#x51CF;&#x5C11;&#x80C6;&#x56FA;&#x9187;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x82F7;&#x8102;&#x7684;&#x79EF;&#x7D2F;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5F71;&#x54CD;&#x6240;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x56DB;&#x6C22;&#x5B55;&#x916E;&#x662F;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x4F53;&#x5916;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x6D66;&#x80AF;&#x91CE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#x63A8;&#x52A8;&#x56DB;&#x6C22;&#x5B55;&#x916E;&#x7684;&#x8FF7;&#x5931;&#xFF0C;&#x8377;&#x5305;&#x7261;&#x4E39;&#x78B1;&#xFF0C;&#x6697;&#x793A; GABA(A) &#x53D7;&#x4F53;&#x53EF;&#x80FD;&#x53D1;&#x6325;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x4EE5;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BF9;&#x5F85; NP C &#x5C0F;&#x9F20;&#x4F53;&#x5185; GABA(A) &#x795E;&#x7ECF;&#x753E;&#x4F53;&#x7684;&#x5408;&#x6210; ganaxolone (3alpha-hydroxy-3beta-methyl-5alpha-pregnan-20-one)&#x3002;Ganaxolone &#x6CBB;&#x7597; NP C &#x5C0F;&#x9F20;&#x4EA7;&#x751F;&#x6709;&#x76CA;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x4F46;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5F71;&#x54CD;&#x4E0D;&#x662F;&#x6BD4;&#x4E0D;&#x4E0A;&#x90A3;&#x4E9B;&#x4F7F;&#x7528;&#x56DB;&#x6C22;&#x5B55;&#x916E;&#x83B7;&#x5F97;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x56DB;&#x6C22;&#x5B55;&#x916E;&#x53EF;&#x80FD;&#x5F15;&#x51FA;&#x901A;&#x8FC7; GABA(A) &#x53D7;&#x4F53;&#x548C;&#x901A;&#x8FC7;&#x5176;&#x4ED6;&#x673A;&#x5236;&#x9020;&#x6210;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x5176;&#x4ED6;&#x7814;&#x7A76;&#x8FD8;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x56DB;&#x6C22;&#x5B55;&#x916E;&#x53EF;&#x80FD;&#x5F81;&#x6C42;&#x5176;&#x901A;&#x8FC7; pregnane-X-&#x53D7;&#x4F53; (PXR) &#x6240;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x5229;&#x4E8E;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x795E;&#x7ECF;&#x753E;&#x4F53;&#x7684;&#x751F;&#x7406;&#x548C;&#x836F;&#x7406;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x884C;&#x52A8;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#xFF0C;&#x6700;&#x7EC8;&#x53EF;&#x80FD;&#x7528;&#x4E8E;&#x6CBB;&#x7597;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;

&#x5185;&#x6E90;&#x6027;&#x548C;&#x5408;&#x6210;&#x795E;&#x7ECF;&#x753E;&#x4F53;&#x5728; C &#x578B;&#x5C3C;&#x66FC;-&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;

The functions for neurosteroids during development and in response to nervous system injury are beginning to be identified. We focused on a mouse model in which we believed neurosteroid production would be altered, and which had a neurodegenerative phenotype. Niemann-Pick Type-C (NP-C) is an autosomal recessive neurodegenerative disease caused by mutations in NPC1 (95%) or NPC2 (5%), resulting in lysosomal accumulation of unesterified cholesterol and glycolipids. The NIH mouse model of NP-C has a mutation in the NPC1 gene, and exhibits several pathological features of the most severe NP-C patients. How lysosomal storage and trafficking defects lead to neurodegeneration is unknown. We found that these mice had normal neurosteroidogenic enzyme activity during development, but lost this activity in the early neonatal period, prior to onset of neurological symptoms. Neurons that expressed P450scc, 3beta HSD, as well as those that expressed 3alpha HSD and 5alpha reductase were lost in adult NP-C brains, resulting in diminished concentrations of allopregnanolone. We treated NP-C mice with allopregnanolone and found that a single dose in the neonatal period resulted in a doubling of life span, substantial delay in onset of neurological symptoms, survival of cerebellar Purkinje and granule cell neurons, and reduction in cholesterol and ganglioside accumulation. The mechanism by which allopregnanolone elicited these effects is unknown. Our in vitro studies showed that Purkinje cell survival promoted by allopregnanolone was lost by treatment with bicuculline, suggesting GABA(A) receptors may play a role. We treated NP-C mice with a synthetic GABA(A) neurosteroid, ganaxolone (3alpha-hydroxy-3beta-methyl-5alpha-pregnan-20-one). Ganaxolone treatment of NP-C mice produced beneficial neurological effects, but these effects were not as robust as those obtained using allopregnanolone. Thus, allopregnanolone may elicit its effects through GABA(A) receptors and through other mechanisms. Additional studies also suggest that allopregnanolone may elicit its effects through pregnane-X-receptors (PXR). Our data suggest that mouse models of neurodegeneration may be beneficial in establishing both physiologic and pharmacologic actions of neurosteroids. These animal models further establish the wide range of functions of these compounds, which may ultimately be useful for treatment of human diseases.

Endogenous and synthetic neurosteroids in treatment of Niemann-Pick Type C disease.

Les fonctions de neurosteroids au cours du d&eacute;veloppement et en r&eacute;ponse &agrave; une l&eacute;sion du syst&egrave;me nerveux commencent &agrave; &ecirc;tre identifi&eacute;s. Nous nous sommes concentr&eacute;s sur un mod&egrave;le de souris dans lequel nous avons cru neurost&eacute;ro&iuml;des production serait modifi&eacute;e, et qui avait un ph&eacute;notype neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;ratives. Niemann-Pick Type C (NP-C) est une maladie neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rative r&eacute;cessive autosomique due &agrave; des mutations NPC1 (95 %) ou NPC2 (5 %), ce qui entra&icirc;ne une accumulation lysosomiale de cholest&eacute;rol est&eacute;rifi&eacute; et de glycolipides. Le mod&egrave;le de souris de NIH de NP-C a une mutation dans le g&egrave;ne NPC1 et pr&eacute;sente plusieurs caract&eacute;ristiques pathologiques des patients NP-C plus graves. Comment la maladie de surcharge lysosomale et d&eacute;fauts de trafic conduisent &agrave; neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence est inconnue. Nous avons constat&eacute; que ces souris avaient neurosteroidogenic normale l&#39;activit&eacute; enzymatique au cours du d&eacute;veloppement, mais a perdu cette activit&eacute; dans la p&eacute;riode n&eacute;onatale pr&eacute;coce, avant l&#39;apparition des sympt&ocirc;mes neurologiques. Neurones qui exprime P450scc, 3beta HSD, ainsi que ceux qui expriment 3alpha HSD et 5alpha reductase ont &eacute;t&eacute; perdus dans le cerveau adulte de NP-C, ce qui entra&icirc;ne une concentration diminu&eacute;e d&#39;allopregnanolone. Nous avons trait&eacute; des souris NP-C avec allopregnanolone et constat&eacute; qu&#39;une dose unique dans la p&eacute;riode n&eacute;onatale a entra&icirc;n&eacute; un doublement de la dur&eacute;e de vie, le retard important dans l&#39;apparition des sympt&ocirc;mes neurologiques, de la survie des neurones c&eacute;r&eacute;braux de cellule Purkinje et granule et r&eacute;duction de l&#39;accumulation de cholest&eacute;rol et ganglioside. Le m&eacute;canisme par lequel allopregnanolone suscit&eacute; ces effets est inconnue. Nos &eacute;tudes in vitro ont montr&eacute; que la survie des cellules de Purkinje promue par l&#39;allopregnanolone a &eacute;t&eacute; perdue par un traitement avec la bicuculline, sugg&eacute;rant des r&eacute;cepteurs GABA peuvent jouer un r&ocirc;le. Nous avons trait&eacute; des souris NP-C avec un neurost&eacute;ro&iuml;des synth&eacute;tique de GABA, ganaxolone (3alpha-hydroxy-3beta-methyl-5alpha-pregnan-20-one). GANAXOLONE traitement des souris NP-C produit des effets neurologiques b&eacute;n&eacute;fiques, mais ces effets n&#39;&eacute;taient pas aussi rigoureuses que celles obtenues &agrave; l&#39;aide d&#39;allopregnanolone. Ainsi, allopregnanolone peut produire ses effets par le biais de r&eacute;cepteurs GABA et autres m&eacute;canismes. D&#39;autres &eacute;tudes sugg&egrave;rent aussi qu&#39;allopregnanolone peut produire ses effets par l&#39;interm&eacute;diaire de r&eacute;cepteurs-X-pregnane (PXR). Nos r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que les mod&egrave;les murins de la neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence peuvent &ecirc;tre b&eacute;n&eacute;fiques dans l&#39;&eacute;tablissement des actions tant physiologiques et pharmacologiques des neurosteroids. Ces mod&egrave;les animaux plus &eacute;tablissent la vaste gamme de fonctions de ces compos&eacute;s, qui peuvent en d&eacute;finitive &ecirc;tre utiles pour le traitement des maladies humaines.

Neurosteroids endog&egrave;ne et synth&eacute;tiques dans le traitement de la maladie de Niemann-Pick Type C.

Die Funktionen f&uuml;r Neurosteroids w&auml;hrend der Entwicklung und als Reaktion auf Verletzung des Nervensystems beginnen, identifiziert werden. Dabei konzentrierten wir uns auf einem Mausmodell, in dem wir glaubten Neurosteroid Produktion ge&auml;ndert werden w&uuml;rde, und hatte einen Neurodegenerative Ph&auml;notyp. Niemann-Pick Typ C (NP-C) ist eine autosomal rezessiv vererbte Neurodegenerative Erkrankung, verursacht durch Mutationen im NPC1 (95 %) oder NPC2 (5 %), was zu lysosomalen Akkumulation von unesterified Cholesterin und Glykolipide. Das NIH-Maus-Modell NP-c hat eine Mutation im NPC1-gen und zeigt mehrere pathologischen Merkmale der schwersten NP-C-Patienten. Neurodegeneration ist unbekannt, wie lysosomale Speicher- und Menschenhandel M&auml;ngel zu f&uuml;hren. Wir fanden, dass diese M&auml;use normal Neurosteroidogenic Enzym-Aktivit&auml;t w&auml;hrend der Entwicklung hatte, verlor aber diese Aktivit&auml;t im fr&uuml;hen Neugeborenenalter, vor Beginn der neurologischen Symptome. Erwachsene NP-C-Gehirn, was zu verminderten Konzentrationen von Allopregnanolone Neuronen, die P450scc, 3beta-HSD, sowie diejenigen, die 3alpha HSD und 5alpha-Reduktase ausgedr&uuml;ckt ausgedr&uuml;ckt Verlust. Wir behandelten NP-C M&auml;usen mit Allopregnanolone und festgestellt, dass eine Einzeldosis im Neugeborenenalter f&uuml;hrte zu einer Verdoppelung der Lebensdauer, erhebliche Verz&ouml;gerung bei Auftreten von neurologischen Symptomen, &Uuml;berleben der zerebell&auml;re Purkinje und Modullisten Zelle Neuronen und Reduzierung von Cholesterin und Ganglioside Ansammlung. Der Mechanismus, durch welchen Allopregnanolone entlockt dieser Effekte ist nicht bekannt. Unsere in-vitro-Studien zeigten, dass Purkinje Zelle &uuml;berleben gef&ouml;rdert durch Allopregnanolone verloren war, durch Behandlung mit Bicuculline, was darauf hindeutet, dass GABA(A) Rezeptoren eine Rolle spielen k&ouml;nnen. Wir behandelten NP-C M&auml;usen mit einem synthetischen GABA(A) Neurosteroid, Ganaxolone (3alpha-hydroxy-3beta-methyl-5alpha-pregnan-20-one). Ganaxolone Behandlung von NP-C M&auml;usen produziert neurologische positiv, aber diese Effekte waren nicht so robust wie diejenigen mit Allopregnanolone abgerufen. Allopregnanolone kann somit seine Wirkung durch GABA(A) Rezeptoren und durch andere Mechanismen entlocken. Zus&auml;tzliche Studien suggerieren, dass diese Allopregnanolone ihre Auswirkungen durch Pregnane-X-Rezeptoren (PXR) hervorrufen k&ouml;nnten. Unsere Daten zeigen, dass Mausmodelle der Neurodegeneration beim Aufbau sowohl physiologischer und pharmakologische Ma&szlig;nahmen der Neurosteroids hilfreich sein k&ouml;nnen. Diese Tiermodellen weiter etablieren die vielf&auml;ltigen Funktionen dieser Verbindungen, was letztlich hilfreich f&uuml;r die Behandlung von Krankheiten des Menschen sein kann.

Endogene und synthetischen Neurosteroids in Behandlung der Niemann-Pick Typ C Erkrankung.

Le funzioni per neurosteroids durante lo sviluppo e in risposta a lesioni del sistema nervoso stanno cominciando a essere identificato. Ci siamo concentrati su un modello del mouse in cui abbiamo creduto neurosteroide produzione avrebbe alterato, e che aveva un fenotipo neurodegenerative. Niemann-Pick tipo C (NP-C) &egrave; una malattia neurodegenerativa autosomica recessiva causata da mutazioni in NPC1 (95%) o NPC2 (5%), con conseguente accumulo nei lisosomi di unesterified colesterolo e glicolipidi. Il modello di mouse NIH di NP-C ha una mutazione nel gene NPC1 e presenta diverse caratteristiche patologiche dei pazienti pi&ugrave; gravi-NP-C. Come da accumulo lisosomiale e traffici difetti conducono alla neurodegenerazione &egrave; sconosciuta. Abbiamo trovato che questi topi avevano l&#39;attivit&agrave; dell&#39;enzima neurosteroidogenic normale durante lo sviluppo, ma ha perso questa attivit&agrave; nel periodo neonatale precoce, prima della comparsa dei sintomi neurologici. I neuroni che espresso P450scc, 3beta HSD, cos&igrave; come quelli che ha espresso 3alfa HSD e 5alfa reduttasi sono stati persi nel cervello adulto di NP-C, con conseguente diminuite concentrazione di allopregnanolone. Noi trattati topi NP-C con allopregnanolone e trovato che una singola dose nel periodo neonatale, ha portato a un raddoppio della durata della vita, il notevole ritardo nell&#39;insorgenza dei sintomi neurologici, la sopravvivenza dei neuroni di cellula cerebellari Purkinje e granulo e riduzione nell&#39;accumulo di colesterolo e dei gangliosidi. Il meccanismo da cui allopregnanolone ha suscitato questi effetti &egrave; sconosciuto. I nostri studi in vitro hanno dimostrato che la sopravvivenza delle cellule del Purkinje promossa da allopregnanolone &egrave; stato perso da un trattamento con bicuculline, suggerendo GABA(A) recettori possono giocare un ruolo. Siamo trattati topi NP-C con un sintetico neurosteroide GABA(A), ganaxolone (3alpha-hydroxy-3beta-methyl-5alpha-pregnan-20-one). Ganaxolone trattamento di topi NP-C prodotto benefici effetti neurologici, ma questi effetti non erano potenti come quelli ottenuti utilizzando allopregnanolone. Cos&igrave;, allopregnanolone pu&ograve; suscitare gli effetti attraverso i recettori GABA(A) e attraverso altri meccanismi. Ulteriori studi suggeriscono anche che allopregnanolone pu&ograve; suscitare gli effetti attraverso recettori-pregnane-X (PXR). I nostri dati suggeriscono che i modelli murini di neurodegenerazione possono essere utile nello stabilire azioni fisiologiche e farmacologiche di neurosteroids. Questi modelli animali ulteriormente stabiliscono la vasta gamma di funzioni di questi composti, che in ultima analisi possono essere utile per il trattamento delle malattie umane.

Neurosteroids endogeni e sintetico nel trattamento della malattia di Niemann-Pick tipo C.

&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x5408;&#x6210;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306E;&#x640D;&#x50B7;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066;&#x958B;&#x767A;&#x4E2D;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x59CB;&#x3081;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x304C;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x751F;&#x7523;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3059;&#x308B;&#x3060;&#x308D;&#x3046;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x7126;&#x70B9;&#x3092;&#x5F53;&#x3066;&#x305F;&#x3002;&#x30CB;&#x30FC;&#x30DE;&#x30F3; &#x30FB; &#x30D4;&#x30C3;&#x30AF; C &#x578B; &#xFF08;NP-C&#xFF09; &#x306F; NPC1 &#x3067;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x52A3;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3; &#xFF08;95 &#xFF05;&#xFF09; &#x307E;&#x305F;&#x306F; NPC2 &#xFF08;5 &#xFF05;&#xFF09;&#x3001;unesterified &#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3068;&#x7CD6;&#x8102;&#x8CEA;&#x306E;&#x30EA;&#x30BD;&#x30BE;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;NP-C &#x306E; NIH &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB; NPC1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x6700;&#x3082;&#x6DF1;&#x523B;&#x306A; NP C &#x60A3;&#x8005;&#x3092;&#x5C55;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30EA;&#x30BD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x8CAF;&#x8535;&#x3084;&#x8F38;&#x9001;&#x6B20;&#x9665;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x306F;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x901A;&#x5E38;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x9175;&#x7D20;&#x6D3B;&#x6027;&#x306F;&#x958B;&#x767A;&#x4E2D;&#x306B;&#x3044;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x65E9;&#x671F;&#x65B0;&#x751F;&#x5150;&#x795E;&#x7D4C;&#x5B66;&#x7684;&#x75C7;&#x72B6;&#x306E;&#x767A;&#x75C7;&#x524D;&#x306B;&#x3053;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3092;&#x5931;&#x3063;&#x305F;&#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;P450scc 3 &beta; HSD &#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E; 3 &alpha; HSD &#x3068; 5 alpha &#x30EC;&#x30C0;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x8868;&#x660E;&#x8868;&#x660E;&#x3057;&#x305F;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3; NP C &#x306E;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x8133;&#x3067;&#x306F;&#x3001;allopregnanolone &#x306E;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3092;&#x7D50;&#x679C;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5931;&#x308F;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;NP C &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; allopregnanolone &#x3067;&#x6271;&#x308F;&#x308C;&#x3001;&#x65B0;&#x751F;&#x5150;&#x671F;&#x3067;&#x5358;&#x56DE;&#x6295;&#x4E0E;&#x306E;&#x5BFF;&#x547D;&#x3092;&#x500D;&#x5897;&#x3001;&#x5B9F;&#x8CEA;&#x7684;&#x306A;&#x9045;&#x5EF6;&#x795E;&#x7D4C;&#x5B66;&#x7684;&#x75C7;&#x72B6;&#x306E;&#x767A;&#x75C7;, &#x5C0F;&#x8133;&#x306E;&#x30D7;&#x30EB;&#x30AD;&#x30F3;&#x30A8;&#x7D30;&#x80DE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x9846;&#x7C92;&#x7D30;&#x80DE;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3068;&#x524A;&#x6E1B;&#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3068;&#x30AC;&#x30F3;&#x30B0;&#x30EA;&#x30AA;&#x30B7;&#x30C9;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B; allopregnanolone &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E; in vitro &#x7814;&#x7A76; allopregnanolone &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6607;&#x683C;&#x30D7;&#x30EB;&#x30AD;&#x30F3;&#x30A8;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58; GABA(A) &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306F;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x62C5;&#x3046;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x30D3;&#x30AF;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x51E6;&#x7406;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5931;&#x308F;&#x308C;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F; NP C &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x5408;&#x6210; GABA(A) &#x795E;&#x7D4C;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9; (3alpha-hydroxy-3beta-methyl-5alpha-pregnan-20-one) ganaxolone &#x3067;&#x6CBB;&#x7642;&#x3002;Ganaxolone &#x6CBB;&#x7642; NP C &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x306E;&#x6709;&#x76CA;&#x306A;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x751F;&#x7523;&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x304C; allopregnanolone &#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x5F97;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x3082;&#x306E;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5805;&#x7262;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;allopregnanolone &#x306F;&#x3001;GABA(A) &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x4ED6;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x305D;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x51FA;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8FFD;&#x52A0;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x305D;&#x306E; allopregnanolone &beta; X &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; (PXR) &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x51FA;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB; &#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x306E;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x884C;&#x52D5;&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x6709;&#x76CA;&#x306A;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x6700;&#x7D42;&#x7684;&#x306B;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x6709;&#x7528;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x5E83;&#x3044;&#x7BC4;&#x56F2;&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

C &#x578B;&#x30CB;&#x30FC;&#x30DE;&#x30F3; &#x30FB; &#x30D4;&#x30C3;&#x30AF;&#x75C5;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5408;&#x6210;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x3002;

Neurosteroids &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBC0F; &#xC2E0; &#xACBD;&#xACC4; &#xBD80;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xC2DC;&#xC791; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBBFF;&#xACE0; neurosteroid &#xC0DD;&#xC0B0; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB420; &#xAC83; &#xC774;&#xB77C;&#xACE0;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xD615; &#xD588;&#xB2E4; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xCD08;&#xC810;&#xC744; &#xB9DE;&#xCD98;. &#xB124; &#xC120;&#xD0DD; &#xD615;&#xC2DD; C (NP-C)&#xB294; npc1&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC0C1; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xC5F4;&#xC131; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658; (95%) &#xB610;&#xB294; NPC2 (5%), unesterified &#xCF5C;&#xB808;&#xC2A4;&#xD14C;&#xB864; &#xBC0F; glycolipids lysosomal &#xCD95;&#xC801;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC;&#xB85C;. NP-C&#xC758; NIH &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378; NPC1 &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xACE0; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C; NP-C &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xBCD1; &#xC801;&#xC778; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC804;&#xC2DC;. &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C; lysosomal &#xC2A4;&#xD1A0;&#xB9AC;&#xC9C0; &#xBC0F; &#xBC00;&#xB9E4; &#xACB0;&#xD568;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C8; neurodegeneration &#xC54C; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; neurosteroidogenic &#xD6A8;&#xC18C;&#xC758; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xD588;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC2E0;&#xACBD;&#xD559; &#xC801;&#xC778; &#xC99D;&#xC0C1; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xC774;&#xC804; &#xCD08;&#xAE30; &#xC2E0;&#xC0DD;&#xC544; &#xAE30;&#xAC04;&#xC5D0;&#xC774; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC783; &#xC5C8; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xD45C;&#xD604; P450scc, 3beta HSD &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; 3alpha HSD&#xC640; 5alpha reductase&#xB97C; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xADF8; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC; allopregnanolone&#xC758; &#xB18D;&#xB3C4; &#xC800;&#xD558;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC;&#xB85C; &#xC131;&#xC778; NP-C &#xB450;&#xB1CC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD84;&#xC2E4; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; allopregnanolone&#xC640; NP-C &#xC950; &#xCDE8;&#xAE09; &#xD558; &#xACE0; &#xC2E0;&#xC0DD;&#xC544; &#xAE30;&#xAC04;&#xC5D0; &#xB2E8; &#xD558;&#xB098;&#xC758; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;&#xC758; &#xC218;&#xBA85;&#xC744; 2 &#xBC30;, &#xC2E0;&#xACBD; &#xC99D;&#xC0C1;, &#xC18C; &#xB1CC;&#xACFC; &#xB9BD; &#xBC0F; Purkinje &#xC138;&#xD3EC; &#xB274;&#xB7F0;&#xC758; &#xC0DD;&#xC874;&#xC5D0; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xC9C0;&#xC5F0;&#xACFC; &#xCF5C;&#xB808;&#xC2A4;&#xD14C;&#xB864;&#xACFC; ganglioside &#xCD95;&#xC801;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; &#xACB0;&#xACFC; &#xBC1C;&#xACAC;. Elicited&#xB294; allopregnanolone&#xB85C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xCCB4; &#xC678; &#xC5F0;&#xAD6C; Purkinje &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xC2B9;&#xC9C4; allopregnanolone bicuculline, GABA(A) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC81C;&#xC548; &#xB41C; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC783; &#xC5C8; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xD569;&#xC131; GABA(A) neurosteroid, ganaxolone (3alpha-hydroxy-3beta-methyl-5alpha-pregnan-20-one)&#xC640; NP-C &#xC950; &#xCDE8;&#xAE09;. NP-C&#xB97C; &#xC0DD;&#xC950;&#xC758; Ganaxolone &#xCE58;&#xB8CC; &#xD6A8;&#xB2A5; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC; allopregnanolone&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC5BB;&#xC740; &#xADF8; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, allopregnanolone GABA(A) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xB2E4;&#xB978; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xADF8; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC774;&#xB04C;&#xC5B4;&#xB0B4;&#xB294; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD94;&#xAC00; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xB610;&#xD55C; &#xADF8; allopregnanolone pregnane-X-&#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (PXR)&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xADF8; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC774;&#xB04C;&#xC5B4;&#xB0B4;&#xB294; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; neurodegeneration&#xC758; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378; neurosteroids&#xC758; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xBC0F; &#xC57D;&#xB9AC;&#xD559; &#xC801;&#xC778; &#xD589;&#xB3D9;&#xC744; &#xC218;&#xB9BD;&#xC5D0; &#xB3C4;&#xC6C0;&#xC774; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378; &#xCD94;&#xAC00; &#xAD81;&#xADF9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xC704;&#xD574; &#xB3C4;&#xC6C0;&#xC774; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC758; &#xB113;&#xC740; &#xBC94;&#xC704;&#xB97C; &#xC124;&#xC815; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB124; &#xC120;&#xD0DD; &#xC720;&#xD615; C &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB0B4; &#xC0DD; &#xD558; &#xACE0; &#xD569;&#xC131; neurosteroids.

Las funciones de neuroesteroides durante el desarrollo y en respuesta a la lesi&oacute;n del sistema nervioso est&aacute;n comenzando a identificarse. Nos centramos en un modelo de rat&oacute;n en el que cre&iacute;amos se alterar&iacute;a neuroesteroides producci&oacute;n, y que ten&iacute;a un fenotipo de neurodegenerativas. Niemann-Pick tipo C (NP-C) es una enfermedad neurodegenerative recesivo de un autosoma causada por mutaciones en NPC1 (95%) o NPC2 (5%), lo que resulta en acumulaci&oacute;n lisosomal de colesterol unesterified y glicol&iacute;pidos. El modelo de rat&oacute;n de NIH de NP-C tiene una mutaci&oacute;n en el gen NPC1 y exhibe varias caracter&iacute;sticas patol&oacute;gicas de los pacientes m&aacute;s graves de NP-C. C&oacute;mo almacenamiento lisosomal y defectos tr&aacute;fico conducen a la neurodegeneraci&oacute;n es desconocida. Encontramos que estos ratones la actividad enzim&aacute;tica normal neurosteroidogenic durante el desarrollo, pero perdieron esta actividad en el per&iacute;odo neonatal temprano, antes del inicio de s&iacute;ntomas neurol&oacute;gicos. Las neuronas que expresaron P450scc, 3beta HSD, as&iacute; como aquellos que expresan 3alpha HSD y 5 reductasa se perdieron en el cerebro adulto de NP-C, resultando en concentraciones disminuidas de alopregnanolona. Somos tratados NP-C ratones con alopregnanolona y encontr&oacute; que una dosis &uacute;nica en el per&iacute;odo neonatal dio lugar a una duplicaci&oacute;n de la vida, un retraso considerable en la aparici&oacute;n de los s&iacute;ntomas neurol&oacute;gicos, la supervivencia de neuronas cerebelosas de c&eacute;lulas de Purkinje y gr&aacute;nulo y reducci&oacute;n en la acumulaci&oacute;n de colesterol y del gangli&oacute;sido. El mecanismo por el que alopregnanolona sacado estos efectos es desconocido. Nuestros estudios in vitro mostraron que la supervivencia de la c&eacute;lula de Purkinje promovida por alopregnanolona se perdi&oacute; por el tratamiento con la bicuculina, sugiriendo GABA(A) receptores pueden desempe&ntilde;ar un papel. Tratamos NP-C ratones con un sint&eacute;tico neuroesteroides GABA(A), ganaxolone (3alpha-hydroxy-3beta-methyl-5alpha-pregnan-20-one). Ganaxolone tratamiento de ratones NP-C produce beneficiosos efectos neurol&oacute;gicos, pero estos efectos no fueron tan robustos como los obtenidos utilizando alopregnanolona. As&iacute;, alopregnanolona puede provocar sus efectos a trav&eacute;s de receptores GABA(A) y a trav&eacute;s de otros mecanismos. Estudios adicionales sugieren tambi&eacute;n que alopregnanolona puede provocar sus efectos a trav&eacute;s de pregnano-X-receptores (PXR). Nuestros datos sugieren que los modelos de rat&oacute;n de la neurodegeneraci&oacute;n pueden ser beneficiosos en establecer acciones tanto fisiol&oacute;gicas y farmacol&oacute;gicas de neuroesteroides. Estos modelos animales m&aacute;s establecen la amplia gama de funciones de estos compuestos, que en &uacute;ltima instancia pueden ser &uacute;tiles para el tratamiento de enfermedades humanas.

Article	Year
Niemann-Pick type C disease involves disrupted neurosteroidogenesis and responds to allopregnanolone. Nature medicine\| PubMed ID: 15208706	2004
Niemann pick type C disease as a model for defects in neurosteroidogenesis. Endocrine research\| PubMed ID: 15666818	2004
Endogenous and synthetic neurosteroids in treatment of Niemann-Pick Type C disease. Brain research reviews\| PubMed ID: 17629950	2008

Wenhui Gong

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