Summary
Das Rattenmodell der akuten Myokardinfarkt (AMI) ist nützlich, um die Folge eines MI auf die kardiale pathophysiologischen und physiologischen Funktion zu untersuchen.
Abstract
Mit Herzinsuffizienz führende Todesursache in den USA (Hunt), ist die biomedizinische Forschung von grundlegender Bedeutung für medizinische Behandlungen für Herz-Kreislauf-Erkrankungen vor. Tiermodelle, dass die menschliche Herzerkrankungen zu imitieren, wie Myokardinfarkt (MI) und Ischämie-Reperfusion (IR), die Herzinsuffizienz sowie Druck-Überlast (Quer-Aorten-Verengung), die Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz (Goldman und Tarnavski) induziert induziert, sind nützliche Modelle, um Herz-Kreislauf-Erkrankung zu untersuchen. Insbesondere ist Myokardischämie (MI) eine führende Ursache für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität trotz Kontrolle bestimmter Risikofaktoren wie Arteriosklerose und Behandlungen über einen chirurgischen Eingriff (Thygesen). Darüber hinaus erhöht eine akute Verlust des Herzmuskels nach Myokardischämie (MI) führt zu Be-Bedingungen, die ventrikulären Remodeling des infarzierten Grenzgebiet und die Fernbedienung nicht Infarktareal induziert. Myozyten Apoptose, Nekrose und die daraus resultierende erhöhte hämodynamische Belastung Aktivierung mehrerer biochemische intrazelluläre Signalwege, die LV-Dilatation, Hypertrophie, ventrikuläre Form Verzerrung und Kollagen Narbenbildung initiiert. Dieser pathologische Umbau und Misserfolg der erhöhten Wand normalisieren betont Ergebnisse in progressive Dilatation, Rekrutierung der Grenzzone Myokard in die Narbe, und schließlich Verschlechterung myokardiale kontraktile Funktion (dh Herzinsuffizienz). Die Progression der linksventrikulären Dysfunktion und Herzinsuffizienz bei Ratten ist ähnlich wie bei Patienten, die eine große Myokardinfarkt zu erhalten, zu überleben und anschließend entwickelt Herzinsuffizienz (Goldman) beobachtet. Die akuten Myokardinfarkt (AMI) in Ratten wurde verwendet, um menschliche Herz-Kreislauf-Erkrankungen imitieren; gezielt eingesetzt, um Herz-Signalisierung Mechanismen mit Herzinsuffizienz sowie den Beitrag von therapeutischen Strategien zur Behandlung der Herzinsuffizienz zu untersuchen. Die Methode in diesem Bericht beschrieben wird, die Ratten-Modell der akuten Myokardinfarkt (AMI). Was durch eine akute 30-minütigen Ischämie durch Ligation der linken vorderen absteigenden Arterie (LAD) durch Reperfusion des Gewebes gefolgt induziert; Dieses Modell ist auch als eine akute ischämische Kardiomyopathie oder Ischämie durch Reperfusion (IR), gefolgt bezeichnet Loslassen der LAD-Ligation (Wassiljew und McConnell). Zusätzliche Bemerkungen zur Auswertung der Herzfunktion und Umbau durch Änderung; Dieses Protokoll wird zur Beurteilung der Infarktgröße und der Bereich-at-Risk (AAR) durch blaue Farbstoff Evans und Triphenyltetrazoliumchlorid (TTC) nach 4-Stunden Reperfusion Fokus die Dauer der Reperfusion, wird ebenfalls vorgestellt. Insgesamt ist dies AMI Ratte Tiermodell für die Untersuchung der Folge eines Herzinfarktes auf die kardiale pathophysiologischen und physiologischen Funktion.
Protocol
1. Vorbereitung des OP-Bereichs
- Die Bedienoberfläche ist zuerst von Desinfektions-Bereich mit 70% Ethanol vorbereitet.
- Alle chirurgischen Instrumente werden mit einem heißen Perle Sterilisator vor der Operation (und in der einzelnen Ratte Operationen) sterilisiert werden. Zu diesen Instrumenten gehören: chirurgische Scheren (2), Pinzette (1), einer gebogenen Pinzette (1), Nadelhalter (2), und eine Truhe rectractor.
- Baumwollgaze und Applikatoren sind, um Blutungen zu verwalten zur Verfügung.
- Stellen Sie die Temperatur eines homeothermic Decke-System (Heizkissen), verwendet werden, um die Körpertemperatur des Tieres bei 37 aufrecht zu erhalten ± 1 ° C, um zu verhindern, einen dramatischen Rückgang der Körpertemperatur, die Größe eines Infarkts ist abhängig von die Dauer der Okklusion sowie Körpertemperatur (Tarnavski et al.).
- Vor der Narkose, wird jedes Tier erhält eine Dosis von Buprenorphin (0,1-2,5 mg / kg SQ) und Carprofen oral Tabletten (Rimadyl, Bioserv Tablette; 1 Tablette) am Tag vor der Operation. In der Zeit unmittelbar vor der Operation, wird jedes Tier wieder erhalten eine Dosis von Buprenorphin (0,1-2,5 mg / kg SQ).
- Hinweis: Für Studien, bei denen die Beurteilung der Herzfunktion und kardiale Remodelling über einen Zeitraum von Zeit (7 - bis 28-Tage und darüber hinaus) eine Dosierung von Buprenorphin (0,1-2,5 mg / kg SQ) verabreicht wird, alle 6 Stunden nach der Operation für 24-48 Stunden nach der Operation und Carprofen oral Tabletten zur Verfügung gestellt wird einmal täglich (siehe "Post-Operative Recovery").
2. Vorbereitung und Intubation des Rats
- Vor der Einleitung der Narkose, die Tiere untersucht, um alle bereits vorhandenen Bedingungen, die chirurgischen Ergebnisse erschweren könnten, zu erkennen sein; körperliche Untersuchung Sichtprüfung und Messung von Herzfrequenz, Atemfrequenz und Körpertemperatur und das Körpergewicht sind.
- Wenn die Tiere bestimmt sind, gesund zu sein, werden 250-300 Gramm männlichen Ratten (z. B. Sprague Dawley) zu wägen und identifizierende Merkmale werden aufgezeichnet.
- Ratten sind dann mit 80 mg / kg Pentobarbital narkotisiert, das richtige Niveau der Anästhesie wird durch das Glied Rückzug Reaktion durch Druck der Ratte Nagelbett (toe-Pinch-Reflex) und in regelmäßigen Abständen während des gesamten Verfahrens überprüft.
- Buprenorphin (0,1-2,5 mg / kg; SQ) wird zum Zeitpunkt der Operation verabreicht werden.
- Ein elektrischer Rasierer wird dann verwendet, um das Fell bilden den Hals und Brust zu rasieren. Hinweis: Für Studien, bei denen die Beurteilung der Herzfunktion und kardiale Remodelling über einen Zeitraum von Zeit (7 - bis 28-Tage und darüber hinaus), Fell muss vollständig rasiert werden vom OP-Bereich, um die Sterilität zu erhalten.
- Die rasierten Bereiche werden gewaschen werden und desinfiziert mit betadine Lösung durch Abwischen der Fläche mit 70% Alkohol, gefolgt; dieser betadine und Alkohol schrubben und Desinfektionsverfahren wird dreimal wiederholt werden.
- Die narkotisierten Tier wird dann in Rückenlage auf einer homeothermic Decke-System (Heizkissen) gelegt, um die Körpertemperatur aufrecht zu erhalten.
- Endotracheale Intubation wird dann, indem Sie zunächst sorgfältig Freilegung der Luftröhre durchgeführt, um die Visualisierung der Intubation zu verbessern, indem Sie einen 5 mm Mitte Hals Schnitt-und Ausfahren des Muskelgewebes, knapp oberhalb der Luftröhre.
- Dies ermöglicht eine bessere Visualisierung für die Insertion des Tubus (Polyethylen Größe 90; PE 90), wo der Schlauch am Rande für eine einfache Einfahrt durch den Kehlkopf ist abgeschrägt.
- Der Endotrachealtubus in die Luftröhre eingeführt, mit Visualisierung mit Hilfe eines chirurgischen Stereo-Mikroskop unterstützt, durch eine sorgfältige Manipulation der Zunge während des Betrachtens der Luftröhre und der Eingang des Endotrachealtubus.
- Die mechanische Beatmung ist dann durch den Anschluss des Endotrachealtubus zu Kent Scientific Ventilator (TOPO Dual Mode) Radfahren bei 80 Atemzügen pro Minute und einem Atemzugvolumen von 1,2 ml pro 100 Gramm Körpergewicht erreicht.
- Einem sterilen Tuch wird dann über die Ratte platziert, so dass nur die OP-Bereich ausgesetzt, damit Minimierung möglicher Kontamination während der Operation.
- Das Tier Chirurgen und Assistenten sind Maske, Kittel und Handschuhe zu tragen; mit Handschuhen, die zwischen einzelnen Ratte Operationen verändert.
3. Transient linken vorderen absteigenden (LAD) Artery Ligation
- Sobald gleichmäßigen Atem festgestellt wird, wird die Brust auf der linken vierten Interkostalraum eröffnet, indem Hämostatika oder runde Ende Schere, um den Raum zu öffnen, aber ohne Schneiden des Gewebes, so dass das Risiko von Blutungen reduziert werden kann.
- Eine Brust-Haken wird dann innerhalb des vierten Interkostalraum positioniert, um die Rippen verteilt, so dass die linke Herzkammer (LV) ausgesetzt ist, unter größtmöglicher Sorgfalt nicht für die Schädigung der Lunge.
- Der Herzbeutel wird dann geöffnet, aber am Ort belassen, wenn möglich.
- Die proximalen linken vorderen absteigenden (LAD) Arterie wird identifiziert (Abbildung-1), wobei die Verwendung von alsurgical Stereo-Mikroskop, und die LAD wird dann vorübergehend unterbunden (oder kann mit einem slipknot gebunden werden) mit 6-0 Prolene Naht für eine 30-minütige ischämischen Periode (Abbildung-1), aber ohne Entäußerung des Herzens.
- Um Herz-Reperfusion, sind mikrochirurgische Schere verwendet werden, um den Knoten in der Ligatur (oder durch Lösen der slipknot), beim 6:0 durch Prolene Naht, 30-Minuten nach der Ligation der LAD gemacht geschnitten.
- In sham Kontrollratten, ist das Verfahren identisch, mit Ausnahme der LAD ist nicht vorübergehend unterbunden.
- Der Abfluss wird dann kurz (1-2 Sekunden) abgeschnürt auf die Maske vor Wiederöffnung der Lunge zu ermöglichen.
- Die Brust-Haken wird dann entfernt und die Rippen sind zusammen mit einem 2:0-Prolene Naht mit einer unterbrochenen Naht Muster gezeichnet.
- Nachdem die Rippen geschlossen sind, wird der Abfluss des Ventilators nochmals kurz (1-2 Sekunden) abgeklemmt, um die richtige Atmung zu gewährleisten.
- Die Haut wird geschlossen mit 6-0 Prolene Naht mit einer fortlaufenden Naht Muster.
4. Die Bestätigung der erfolgreichen Ligation der LAD
- Proper Ligation der LAD wird durch die Beobachtung Blanchieren von Herzmuskelgewebe distal der Naht sowie Funktionsstörungen der vorderen Wand bestätigt werden, als während des transienten LAD Ligation beobachtet.
- Reperfusion wird durch die Rückkehr der roten Farbe der Herzmuskelgewebe und die Demonstration von einer gewissen Erholung der Vorderwand Bewegung überprüft werden, als unmittelbar nach der vorübergehenden LAD Ligation beobachtet.
- Hinweis: Für Studien, bei denen die Beurteilung der Herzfunktion und kardiale Remodelling über einen Zeitraum von Zeit (7 - bis 28-Tage und darüber hinaus), wird ein Echokardiogramm 24-Stunden nach LAD-Ligation durchgeführt werden, um das Ausmaß der induzierten bestimmen Myokardinfarkt. Alle Tiere mit einer linksventrikulären fraktionelle Verkürzung (LV FS) <20%, wie aus einem Echokardiogramm bestimmt, sowie Vorderwand Bewegung Dysfunktion im Einklang mit dem Infarkt, werden identifiziert und für das Follow-up Herzfunktion und Umbau Studien verwendet werden. Sham Kontrollratten wird erwartet, dass eine normale LV FS zwischen 40-45% (del Monte et al) haben.
5. Post-Operative Wiederherstellung
- Nach der Operation abgeschlossen ist, wird das sterile Tuch über das Tier entfernt werden. Die Körpertemperatur (durch einen rektalen Thermometer), Atemfrequenz (durch Sichtprüfung), Herzfrequenz (von Herzklopfen) und abnorme Anzeichen von Schmerzen überwacht werden sollen, bis das Tier wird ambulant.
- Die Ratte wird vom Ventilator entfernt werden und dann in ein Tier Käfig platziert werden und darf aus der Narkose zu erholen. In diesem Käfig, wird man Ende des Käfigs durch ein Heizkissen erwärmt werden, damit die Ratte, um Wärme zu suchen. Außerdem wird Wasser zur Verfügung stehen, um die Ratte während dieser Beobachtungsperiode.
- Bei Anzeichen von Austrocknung nach der Operation beobachtet werden, wird mit 0,5 ml steriler Kochsalzlösung intraperitoneal (IP) injiziert werden.
- Buprenorphin (0,1-2,5 mg / kg; SQ) wird dann unmittelbar nach der Operation und während der postoperativen Erholung verabreicht werden.
- Hinweis: Für Studien, bei denen die Beurteilung der Herzfunktion und kardiale Remodelling über einen Zeitraum von Zeit (7 - bis 28-Tage und darüber hinaus) eine Dosierung von Buprenorphin (0,1-2,5 mg / kg SQ) verabreicht wird, alle 6 Stunden nach der Operation für 24-48 Stunden nach der Operation. Carprofen oral Tabletten (Rimadyl, Bioserv Tablette) werden ebenfalls zur Verfügung (1-Tablette täglich) für mindestens 48-Stunden nach der Operation.
6. Histologische Evaluation der Ischämie Reperfusion
- Nach Abschluss der 4-stündigen Reperfusion Zeit werden Ratten betäubt werden wieder mit 80 mg / kg Pentobarbital und die LAD ist wieder (oder die slipknot kann retied) ligiert (Huang et al und Kaiser et al).
- 1 ml von 5% Evans Blue (in Phosphat-gepufferter Salzlösung) wird dann in die rechte Herzkammer injiziert und ließ 2 Minuten perfuse.
- Nach 2-Minuten wird 1 ml der gesättigten Kaliumchlorid-Lösung dann in die rechte Herzkammer injiziert, um das Herz aus, was Sache ist anzuhalten.
- Das Herz ist dann schnell ausgeschnitten, eingebettet in 2% Agarose-Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung, und dann geschnitten in 1-2 mm Scheiben schneiden.
- Die vitalen Myokards wird dann mit 2% Triphenyltetrazoliumchlorid (TTC) für 20-Minuten und Bildern von jeder Scheibe verschmutzt ist gefangen. Die Bilder werden dann quantifiziert, um die Menge der myokardialen Bereich identifiziert: (1), dass nicht-at-Risk (blau Abschnitte), (2) Gebiet-at-Risk (AAR, rote und weiße Abschnitte) und (3 ) Bereich, der Infarkt (white "unbefleckt" Einzelpläne) (Abbildung-2).
7. Repräsentative Ergebnisse
Für Studien, bei denen die Beurteilung der Infarktgröße und der Bereich-at-Risk (AAR), gefolgt von blauen Farbstoff Evans und Triphenyltetrazoliumchlorid (TTC), nach 4-Stunden Reperfusion, kann eine ordnungsgemäße Ligation der LAD bestätigt werdendurch die Beobachtung Blanchieren von Herzmuskelgewebe distal der Naht sowie Funktionsstörungen der vorderen Wand; wie während des transienten LAD Ligation beobachtet. Reperfusion kann durch die Rückkehr der roten Farbe, um das Herzmuskelgewebe und die Demonstration von einer gewissen Erholung der Vorderwand Bewegung überprüft werden; beobachtet unmittelbar nach der vorübergehenden LAD-Ligation. Für Studien, bei denen die Beurteilung der Herzfunktion und kardiale Remodelling über einen Zeitraum von Zeit (7 - bis 28 - Tage und darüber hinaus), kann eine ordnungsgemäße Ligation der Ischämie durch Reperfusion auch durch Blanchieren des Gewebes, Funktionsstörungen der vorderen Wand bestätigt werden und die Rückkehr der roten Farbe mit einer gewissen Erholung der Wandbewegung folgenden Reperfusion. Darüber hinaus können eingeschränkter Herzfunktion durch eine Echokardiographie als 24-Stunden nach LAD-Ligation durchgeführt bestimmt werden, um das Ausmaß der induzierten Herzinfarkt zu bestimmen. Alle Tiere mit einer linksventrikulären fraktionelle Verkürzung (LV FS) <20%, wie aus einem Echokardiogramm bestimmt, sowie Vorderwand Bewegung Dysfunktion im Einklang mit dem Infarkt, werden identifiziert und für das Follow-up Herzfunktion und Umbau Studien verwendet werden. Sham Kontrollratten wird erwartet, dass eine normale LV FS zwischen 40-45% (del Monte) haben.
Abbildung 1. Schematische Darstellung eines Herzinfarktes und LAD-Ligation. Schematische Darstellung (1) Myokardinfarkt und (2) Ligation der linken Herzkammer anterior (LAD) Arterie mit einer Naht, verwendet, um den Herzinfarkt durch die Pest verursachte Bildung zu imitieren.
Abbildung 2. Repräsentatives Bild eines Rattenherzens Nach AMI. Repräsentatives Bild der Ratte Herz zeigt den Bereich, in blau (nicht verschlossen Koronarperfusion Bereich), Bereich in rot (verschlossen Koronarperfusion Bereich zeigt den Bereich-at-Risk (AAR) für Herzinfarkt, und Fläche in weiß / gelb (Infarktzone innerhalb der AAR).
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Discussion
Ein akuter Myokardinfarkt (AMI) in Ratten, die auch als Ischämie-Reperfusion (IR) bezeichnet, wird häufig verwendet, um menschliche ventrikulären Remodeling führt zu Herzinsuffizienz zu imitieren. Die Progression der linksventrikulären Dysfunktion und Herzinsuffizienz im Tiermodell (Ratten und Mäuse) ist ähnlich wie beim Menschen, die einen MI zu erhalten, zu überleben und anschließend entwickelt Herzinsuffizienz (Goldman) beobachtet. Das beschriebene Verfahren eine Version dieser Technik und enthielt auch zusätzliche Hinweise beschreiben methodische Variationen. Weitere solche Variationen der akuten Myokardinfarkt (AMI) Verfahren gehören die Dauer der Ischämie und die Dauer der Reperfusion. Auch gibt es Unterschiede in Bezug auf die chirurgische Verfahren verwendet werden, um Zugang zu erhalten und zu ligieren der LAD. In Bezug auf die Dauer der ischämischen Periode, in die Zeit des LAD-Ligation induziert einen Myokardinfarkt akut eingeschränkt werden kann (30-Minuten bis 60 Minuten; AMI), oder alternativ, chronisch (dauerhaft; MI) beschränkt. In Bezug auf die Dauer der Reperfusion nach dieser ersten ischämischen Zeitraum vor Herzinfarkt Bewertung (dh die anschließende Reperfusion Zeitraum), kann kurz sein (4-Stunden bis 24 Stunden), um Infarktgröße und Umgebung-at-Risk (AAR bewerten ) von Evan der blauen Farbstoff und Triphenyltetrazoliumchlorid (TTC), oder alternativ, verlängerte (7-Tage-28-Tage und darüber hinaus), um die Herzfunktion und den Umbau zu bewerten. Dieser pathologische kardiale Remodeling (Apoptose, Nekrose und LV Dysfunktion) ist abhängig von der gewählten Dauer der Ischämie und Reperfusion. Als Alternative zu den chirurgischen Verfahren der minimal-Aussetzen des Herzens, um die LAD in der vierten Interkostalraum und ohne Entäußerung des Herzens ligieren (siehe Teil 3: Transient linken vorderen absteigenden (LAD) Ligatur), ein Schnitt durch das Brustbein , um eine größere Zugang und Blick auf das Herz zu schaffen, kann durchgeführt werden. Kurz gesagt, ist ein Schnitt durch die ventrale Brusthaut bis Mitte Thorax, nach der der Brustkorb bis Mitte Brustbein geöffnet hat. Diese partielle Thorakotomie durch Zurückziehen des sternalen Ränder mit einem Retraktor gefolgt. Das proximale LAD wird dann identifiziert, mit dem Einsatz eines Operationsmikroskops, und entweder vorübergehend unterbunden (oder kann mit einem slipknot gebunden werden) mit einem 6-0 Prolene-Naht für eine 30-minütige ischämischen Periode (AMI) oder dauerhaft unterbunden mit einem 6-0 Prolene-Naht (MI). Für AMI Verfahren wird mikrochirurgischen Schere verwendet werden, um den Knoten in die Ligatur 30-Minuten nach LAD-Ligation geschnitten werden. Der Abfluss wird dann kurz (1-2 Sekunden) abgeschnürt auf die Maske vor Wiederöffnung der Lunge zu ermöglichen. Der Haken wird entfernt und die Rippen sind zusammengezogen und vernäht mit 2-0 Prolene mit einer unterbrochenen Naht Muster. Sobald die Brust geschlossen ist, wird der Abfluss kurz abgeklemmt wieder die richtige Atmung zu gewährleisten und die Haut wird geschlossen mit 6-0 Prolene Fäden mit einer fortlaufenden Naht Muster. Insgesamt ahmt die akuten Myokardinfarkt (AMI) Tiermodell in diesem Protokoll beschriebenen menschlichen ischämischer Herzkrankheit und dient als ein wichtiges Instrument zur Aufklärung der molekularen Mechanismen Signalisierung in kardialen Remodeling und Herzinsuffizienz beteiligt.
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Disclosures
Keine Interessenskonflikte erklärt.
Acknowledgments
BKM ist durch eine National Institute of Health (NIH) / National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) zu gewähren (R01-HL085487) unterstützt. MH wird von der American Heart Association National (AHA) Scientist Development Grant (SDG) und der Society of Cardiology Geriatrische unterstützt.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Ventilator | Kent Scientific | TOPO | TOPO Dual Mode |
| Thermostatic Circulator E103 | Harvard Apparatus | 732802 | |
| Homeothermic Blanket System | Harvard Apparatus | 55-7222F | |
| Stereo Microscope | Nikon Instruments | MMA36300 | SMZ-645 Zoom Stereo Microscope |
| Hot Bead Sterilizer | Harvard Apparatus | 610183 | |
| Electric Shaver | GE Healthcare | ||
| Blades and Handles | Welch Allyn | 690047-1 | Standard (Lamp) Laryngoscope Blades |
| Surgical Scissors | Fine Science Tools | 14014-17 | |
| Surgical Scissors | Fine Science Tools | 14072-10 | |
| Forceps | Fine Science Tools | 11028-15 | |
| Curved Forceps | Fine Science Tools | 11001-12 | |
| Needle Holder | Fine Science Tools | 12004-18 | |
| Needle Holder | Fine Science Tools | 91201-13 | |
| Chest Retractor | Fine Science Tools | 17008-07 | |
| Masks | VWR international | 47730-640 | |
| Gauze Sponges | Dermacea | 441205 | |
| Sterile Gloves | Cardinal Health | 2D7203I | |
| PE 90 tubing | BD Biosciences | 427420 | |
| 20 ml Syringe | BD Biosciences | 301625 | |
| 6-0 Prolene Suture | Ethicon Inc. | 8706H | |
| 2-0 Silk Suture | Ethicon Inc. | K873H | |
| Pentobarbital Sodium Injection | OVATION Pharmaceuticals | NDC 67386-501-55 | |
| Povidone-Iodine | NOVAPLUS | V10-8204 | |
| Buprenorphine | Pharmaceuticals Inc. | NDC 12496-0757-1 |
References
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