Summary
Intranazal beyin hedefleme amacıyla uyanık farelerde için ilaç uygulamak için bir yöntem tarif edilmektedir. Bu yöntem, uzun anestezi olmadan ilacın intranazal uygulama kullanarak dönemleri, ve minimal sistemik maruz kalma ile burun-için-beyin teslimi üzerinde dozaj tekrar sağlar.
Abstract
İntranazal uygulama merkezi sinir sistemi (CNS) terapötik maddeler sunma yöntemidir. Bu non-invaziv ve MSS kan-beyin bariyerini erişim geçmez büyük moleküller sağlar. İlaçlar doğrudan sistemik maruziyet ve böylece istenmeyen sistemik yan etkiler 1 azaltarak, intranazal teslimat ile MSS hedeflenir. Burun MSS Teslim ekstraselüler yolla koku ve trigeminal sinir yolları hem birlikte birkaç dakika içinde ortaya çıkar ve herhangi bir reseptör veya aksonal transport 2 bağlamak için ilaç gerektirmez. İntranazal teslim yaygın olarak bilinen adıyla bir yöntem olup şu anda insan klinik denemeleri 3 kullanılmaktadır.
Hayvan modellerinde ilaç teslim intranazal farmakokinetik dağıtım ve etkinliği ilk değerlendirilmesi yapılır. Fareler ile, bir specia kullanarak düzenli bir şekilde uyanık (non-anestezi) hayvanlara karşı ilaçların verilmesi mümkün olmaklaintranazal kavrama lized. Anestezi gerektirmeden uzun süreli kronik dozlama için izin verir, çünkü Awake teslimat faydalıdır, anestezi ile daha az zaman alır, ve birçok insan tarafından öğrenilen ve yapılabilir, böylece kısa sürede farelerin teknisyen ekipleri can dozu büyük sayılar. Fareler için, bu şekilde burun içinden uygulanan terapötik etkinliği, diyabetik fare modelleri Alzheimer fare modellerinde 4-6 ve deferoksamin insülin içeren bir dizi çalışma içinde olduğu gösterilmiştir. 7,8
Fareler için intranazal kavrama öğrendim, ama kolay değildir ve uygulama, beceri, ve etkili bir beyne ilaç teslim ve akciğer ve mide boşalmasını önlemek için kesin bir kavrama gerektirir. Fare ilaç dominant el kullanarak bir pipet ile teslim ederken, yere paralel düzenlenen boyunlu non-dominant elden değiştirilmiş bir berduş kullanarak el ile sınırlanmıştır. Genellikle farelerin önce işleme için acclimating 3-4 hafta sürerbir stres yanıtı olmadan bu tutuş ile tutulabilir. Biz bu intranazal teslimat tekniği daha erişilebilir hale getirmek için bu Jüpiter Video hazırladık.
Protocol
1. Uyanık Fare için İntranazal Doz Handling için Acclimation
Giriş
Fare intranazal doz başlangıcından önce iki-dört hafta süreyle işleme acclimated olmalıdır. Uyanık intranazal ilaç dağıtım maksimum etkinliği için doğru vücut pozisyonu sağlamak yardımcı olarak kullanım için Acclimation önemlidir. Buna ek olarak, doğru bu süreci alışık henüz fareler uygulamadan sonra şiddetli bir anksiyete reaksiyonu olabilir. Fare elliyor hayvanın rahatlık bağlı olarak, sonraki adıma ilerlemeden önce dokuz adımın her biri için 2-3 gün kadar harcamak gerekir. Farenin stres düzeyi ilerlemenin bir ölçüsü olarak kullanılmalıdır. Bu, idrar, dışkı miktarı / frekans fare hareketlerini izleme titreyerek ve ısırma anlamına gelir. Bir fare bir yüksek stres yanıtı varsa, yanıtı azalır kadar sonraki ilerlemeden önce bu adım kalır. Örnek bir alışma schedule Tablo 1 'de görülmektedir. Farelerin Acclimation aşağıdaki kez bir gün adım adım ilerlemesi gerekir. , Alışma hızlandırmak amacıyla, günde bir kereden fazla bu adımları Sahne tavsiye edilmez.
- Hayvanlar sık sık bu tanıtım adımı sırasında atlamak gibi, fazla bir ayak kafes üst üstte, iki üç dakika boyunca avucunun içinde fare yerleştirin. Fare yandan dışarı sürün ve bir kolunu yukarı, sadece kuyruk tabanı tarafından fare kaldırın ve bir elinde geri yerleştirmek için çalışırsa.
- Üç dakika avucunuzun içinde fare yerleştirin ve yavaşça hayvan hayvan. Hayvan hakkında serbestçe hareket için izin verirken, kuyruk baş yönde fareyi Pet.
- Kulaklar (hafifçe başparmak ve işaret parmağınızı kullanarak boyun arkasındaki deri birlikte pinching) arkasında masaj yaparken üç dakika avucunuzun içinde fare yerleştirin.
- Li / TutTekrar beklemeye tekrarlanmadan önce 30 saniye boyunca kafesin üstünde fareyi kalanını icar, 30 saniye boyunca da boyun ense tarafından fare ft.
- Bölüm 2'de açıklanan intranazal tutuş kullanarak fare tutun, ama (2.4 adıma kadar tamamlayın) hayvan invert yok. 30 sn bir süre için bu gibi hayvan tutun ve üst kafesine geri bırakın. Bir dakikalık dinlenme döneminden sonra ikinci kez tekrarlayın.
- Onun ventral tarafta tavana doğru yukarı bakacak şekilde ters hayvan dahil, Bölüm 2'de açıklandığı gibi intranazal kavrama ile fare tutun. Hayvanın boynuna yere paralel olduğundan emin olun. 30 saniye bu şekilde tutun. Bu bir dakikalık dinlenme döneminden sonra ikinci kez tekrarlayın. Bazı farelerde alışma bu aşamada inversiyon ile ilk kez kullanıldığında, özellikle diğerlerinden daha intranazal kavrama karşı olacaktır. Fare kavrama sıyrılıp ise, üst kafesine ve yeniden kavrama geri fare koymak. Gerekirse yeniden kavrama tekrarlayınAma fare stres düzeyini izlemek ve kafes gerekirse iade. Alışma sürecinde bu noktada yitiriyorum bir rol oynayabilir diğer faktör intranazal teslimat tekniği ile hayvan işleyicileri tecrübesizlik olduğunu.
- Intranazal kavrama ile fare tutun, invert, kısaca her burun üzerinde boş ucu ile bir pipet koyun ve 30 saniye boyunca hayvanların konumda tutun. Bir dakikalık dinlenme süresinden sonra bu işlemi tekrarlayın.
- Intranazal kavrama ile fare tutun, onu çevirin, ve bölüm 3 (adım 3.7) aracılığıyla açıklandığı gibi intranazal sağ ve sol nare içine salin 6 ul yönetmek.
- Bu ters, intranazal kavrama ile fare tutun ve intranazal 3. bölümde açıklandığı gibi sol ve sağ nare kez, aralarında üst kafesine geri hayvan yerleştirerek içine salin 6 ul yönetmek.
2. Uyanık Fare hareketsiz İntranazal Tutuş
- Fareyi o yerleştirinn üst kafesine.
- Sizin dominant elin başparmak ve işaret parmağı ile kuyruk tarafından fare tutun. Göbek, halka, ve pembemsi parmaklar kullanılarak, hafifçe üst kafesine (Şekil 1A) için vücudun alt kısmına tutturmak. Eğer hafifçe fare germek ve daha berduş kapmak gibi fare çubuklar üzerine kapmak edelim.
- Sizin dominant olmayan taraftan başparmak ve orta parmak kullanarak, boyun ve omuz arkasında berduş (aşırı cilt) sıkıca fare çimdik. Omuz bıçakları (Şekil 1B) boyunca deri bir çadır yapmak için gevşek cilt üzerinde yukarı çekin. Mümkün olduğunca fazla cilt olarak götürün, ama bu fare rahatsızlığa neden olur gibi kas yukarı çekmek için dikkatli olun. Dikkatli olun, böylece hayvanın göğüs kafesi ve omurga çok fazla baskı uygulamak değildir. Cildin aşırı basınç ve çekme bazı durumlarda solunum inhibisyonu yol açabilir.
- Çabuk olarak fare başınızın üzerine baskın olmayan elin parmağı yerleştirinmümkün olduğunca burun yakın ve deri (Şekil 1C, 1D) geri çekin. Aynı zamanda, en uygun pozisyon için baş doğru başparmak ve orta parmak slayt. İdeal olarak, fareyi dikey veya yatay başını taşımak mümkün olmamalıdır.
- Ense üzerindeki tutuş korurken, sırtüstü fare çevirin. Farenin geri avucunuzun içinde olmalıdır. Sıkıca fare stabilize etmek için son iki parmak (yüzük ve serçe) ile palmiye karşı fare kuyruğu (baz istasyonunun yakınında) tutun, ya da alt vücut (Şekil 1E, 1F) genelinde parmaklarınızı sarılabilir.
- Bu noktada fare boyun ve çene düz ve yere paralel olduğundan emin olun. Çene boyun mümkün olduğu kadar intranazal teslim yardımcı olmak için olan bir 180 derecelik bir açı ile yakın olması gerekir. Açıda hafif değişiklikler yanlış sitedeki sonuna kadar ilaç neden olabilir. Fare karın izleyerek nefes mümkün olduğundan emin olun. Fare Should hareket edebilmek, ancak herhangi bir ağrı ve rahat değil, olmamalı. Eğer bir "V" yapma fare boyun ve çene görürseniz, o zaman yeniden kavrama gerek.
3. Uyanık Fare ile İlaç İntranazal Teslim
Giriş
Intranazal kavrama kullanarak, her bir fare iki kere bağlanmış ve sıvı 20-30 ul bir hacim uygulanır iken zemine paralel onların boyun ile yapılır. Bu hacim güvenli ve küçük-büyük fareler için etkili olduğunu, biz genellikle 24 ul kullanın ve bu protokolü açıklanan olduğunu. Uyanık intranazal yöntem gelişim nörolojik araştırma için yeni doğmuş farelerin, örneğin, herhangi bir yaştaki farelerde de kullanılabilir. Yeni doğmuş farelerin, daha küçük bir toplam hacim (8 ul) ve damlacık boyutu (1 ul) burun boşluğu daha küçük hacim yerleştirmek için kullanılır. İlaç genellikle zamanın en verimli şekilde kullanılmasını sağlamak ve o tutmak için dinlenme süreleri, alternatif bir seferde iki fareler teslim edilirn zamanlama. Set-up grubu yerleştirilmiş fareler veya tek başına tutulmuş farelerde dozaj eğer bağlı biraz farklı olacaktır. Tek başına tutulmuş fareler ile, diğer üst kafesine yanına geçmesini fareler önlemek için kafesleri arasında da malzemelerin tüm yerleştirmek yararlı olur. Birlikte sadece kafesinden grup ev sahipliği farelerin, doz. Bu bir grup yer alır kafes içinde her bir fare için, aynı intranazal tedavi aldığı iki farklı tedavilerin kontaminasyon potansiyel olarak hava içine ya da deri teması ile ilaç expelling dolayı mevcut olması önemlidir. Oldukça her hayvanın genel sağlık, vb unutmayın, cevapsız damla herhangi bir not kaydetmek için, tedavi atamaları teknisyenleri hatırlatmak için, bir dozaj levha önceden basılmış olması tavsiye edilir
Adımlar
- Onlar dozaj için olabilir, ve bir dozlama istasyonu (Şekil 2) kurmalıyım kafesleri ayarlayın.
- Kafes fareyi çıkarın ve dozlama sırasında kafesin üstünde tutmak.
- Bölüm 2'de tarif edilen intranazal kavrama kullanılarak fare al.
- Sizin baskın el kullanarak, ilaç ya da araç 6 ul pipet yükleyin. Genellikle 45 derecelik bir açıyla (Şekil 1G, 1H) de farenin sol burun deliği yakınında dolu pipet ucu yerleştirin. Eğer bir viskoz çözelti varsa ilaç yerine bir damla yapma pipet yan çalıştırabilirsiniz çünkü 90 derece açınızı artırmanız gerekebilir. Çok yapışkan, sıvı kovma önce bir doku ile pipet silerek yardımcı olabilir. Yavaş yavaş hacminin yaklaşık yarısına (3 ul) ile küçük bir damlacık oluşturmak üzere ilaç veya çıkarın.
- Fare damlacık teneffüs böylece damlacık yeterince yakın fare burun deliğine konulmalıdır. Fare bu küçük bir damla soluduğu hemen sonra, daha sonra yaklaşık 2-3 saniye aynı burun deliğinden teneffüs etmek için fare için başka bir küçük damlacık oluşturmak üzere pipet ucu içinde ilaç geri kalan çıkarır. Ağzına izlemek emin olun. Eğer orada is ağız içinde herhangi bir sıvı, damla burun içine tam olarak yapmak değildi ve bu not edilmelidir.
- 15 saniye bu pozisyonda fare tutun. Oldukça bir zamanlayıcı Bu 15 saniye beklemeye standardize etmek için kullanılması tavsiye edilir.
- 3.6 sağ burun için - adımları 3.3 tekrarlayın. Herhangi bir damla dışarı homurdandı ise, o damla değiştirilmiş ya da not edilmelidir.
- 2 dakika kafesinden üstüne geri fare yerleştirin. 2 dk başlayarak tüm işlemi tekrarlayın. ilk damla teslim edilmesinden sonra. Bu, fare 6 ul solüsyon için 24 ul, her biri toplam dört damla verir. Bir kerede bir tane ya da iki fare dozlama için örnek bir zamanlama Tablo 2'de görülebilir.
- Fare tüm damlaları aldıktan sonra, onun kafes için fareyi dönün.
4. Uyanık Fare için Acclimation ve İlaç İntranazal Teslimat için Genel Hayvan Taşıma Teknikleri
Her alışma veya intranazal dozlama seansından sonra, fareler vermek olmalıdırna gibi pozitif takviye olarak Cheerio veya soyulmuş ayçiçeği tohumu gibi davranın. İkramlar bir ödül ve potansiyel kendilerini yaralanmaya neden burunlarını çizilmemesi onları rahatsız etmek olarak verilmiştir. Grup ev fare ile çalışırken, yeterince davranır her fare için düştü olmalıdır. Onların kafeslere hayvanları dönmeden önce stresi azaltmak için orijinal ülkelerine yuvalar geri emin olun. Grup ev hayvanları dozlama sırasında, eldiven birbirlerine karşı saldırgan olacak gibi kafes dozaj böylece, kafes koloniden kafesi koloni kokusu aktarmak değil arasında değiştirilmelidir.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Ilaç dağıtım etkinliğini belirlemek için çeşitli yollar vardır. İlk intranazal tür çini mürekkebi veya metilen mavisi gibi bir boya, yönetmek ve olfaktör epitel içindeki hayvan ötenazi sonra ve sonra beyinde kribriform plate yoluyla MSS girerek kaldırılır boya görselleştirmek için. İkinci bir radyo-etiketli etiketini kullanarak veya etiketsiz molekülün ELISA algılama kullanarak ya teslim ilaç ölçmektir. Uyanık farelerde tatbikattan sonra, merkezi sinir sistemi içinde ilaç dağıtım iyi bir örnek, Hanson et al bulunabilir. 2012 7. Biz koku ampul ve trigeminal sinir teslim ilacın bir yüksek konsantrasyon içeren bekliyoruz. 3.65 mmol deferoksamin intranazal uygulamasından sonra 30 dk olarak, trigeminal sinir ve olfaktör sinir konsantrasyonları sırasıyla 29 uM ve 13 uM vardı. İlaç konsantrasyonları (bu örnekte bir çaldı beyin bütün bölgeler boyunca belirgin olacaktır4.1 mcM 0.6 uM e koku ve trigeminal sinirler girdi alan alanlarda daha yüksek konsantrasyonları ile) ölçüldü. Örneğin, korteks bölgelerinde rostral orta beyin ya da medulla daha yüksek konsantrasyonlarda içeren kuyruk korteks ve pons daha yüksek konsantrasyonlarda içerir. Omurilik ise lomber omurga için servikal bir azalan konsantrasyon gradyanı genellikle (bu örnekte 2.0 mcM 1.5 mcM bir degrade) görülmektedir. İntranazal yönetimi de zarları ve servikal lenf düğümleri ulaşan yüksek konsantrasyonlu ilaçlar ile sonuçlanır. Teslimat etkinliğini göstermek için üçüncü yol uygulanan ilaç için davranışsal ve biyokimyasal yanıt ölçmektir. Örneğin, transgenik Alzheimer fareler burun içi deferoksamin tedavi mekansal bir bellek görevi 7 ve glikojen sentezini kinaz 3 beta 9 fosforilasyonu geliştirilmiş performans ile sonuçlanmıştır.
| Gün | Eylem | |
| 1 | M | ~ 2-3 dakika tutun |
| 2 | Tu | ~ 2-3 dakika tutun |
| 3 | W | Tutun ve pet ~ 2-3 dk |
| 4 | Th | Tutun ve pet ~ 2-3 dk |
| 5 | F | Hafifçe vurma veya ense |
| 6 | M | Hafifçe vurma veya ense |
| 7 | Tu | Scruff ve kaldırma |
| 8 | W | Scruff ve kaldırma |
| 9 | Th | İntranazal Tutuş |
| 10 | F | İntranazal Tutuş |
| 11 | M </ Td> | İntranazal (IN) Grip ve Invert |
| 12 | Tu | İntranazal (IN) Grip ve Invert |
| 13 | W | Tutuş IN, burun yakın pipet yerleştirmek, Invert |
| 14 | Th | Tutuş IN, burun yakın pipet yerleştirmek, Invert |
| 15 | F | Tutuş IN, Invert, her nare salin 1 yuvarlak teslim |
| 16 | M | Tutuş IN, Invert, her nare salin 1 yuvarlak teslim |
| 17 | Tu | Tutuş IN, Invert, her nare salin 2 mermi teslim |
| 18 | W | Tutuş IN, Invert, her nare salin 2 mermi teslim |
Tablo 1. Uyanık Fare için İntranazal Doz Handling için Acclimation için örnek Takvimi.
* Pipet 6 ul ile yüklü, ama 2 x 3 ul damla olarak fare tatbik edilmiştir.
Tablo 2. Bir veya iki Fare Dozlama için örnek Timeline.
Şekil 1. Farklı aşamalarında ve ilacın uyanık intranazal teslimat için bir fare tutma açıları Resimleri. 1A) cilt kavrama maruz omuzlar bırakarak baskın el ile kafesin üstüne sıkıca fare tutun. 1B) başparmak ve orta parmak kullanınnon-dominant elden sadece kürek kemikleri arkasında deride tutun ve yukarı çekin. 1C) başparmak ve orta parmak (önden görünüm) doğru göz arasında geri cilt çekmek için işaret parmağınızı kullanın. 1D) 1C (tarafı aynı görünümü). 1E) elin avuç kuyruk tabanı sabitlemek için yüzük parmağı ve / veya pembemsi kullanarak fareyi ters tutun. Fare boyun yatay olmalıdır. 1F) E ile aynı, diğer taraftan. 1G) 1G, yakın görünümü aynı 20 ul pipet ve jel yükleme pipet. 1H) ile ilaç uygulayın.
Şekil 2. 2 ayrı ev fareler için tam bir dozlama istasyonu bir fotoğraf. Dahil farelere ayrı tutmak arasında yeterli mesafe ile iki fare kafesleri, bir pipet vardıripuçları, kullanılan ipuçları için bir kap, zamanlayıcı, dozlama levha, bir post-doz tedavi (ayçiçeği tohumu veya Cheerios gibi), sıhhi mendil, bir P20 (veya P10) pipet ve teslim edilecek ilaç tor.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Bu yöntem, fareler anestezi verilmeden beyin hedeflemek için burun içi ilaç düzenli dozlarda verilebilir gösterir. İntranazal ilaç az çaba ile uzun süre için farelerin büyük gruplara teslim edilebilir. 20 fareler kadar tek bir grup intranazal az bir saat içinde tek bir kişi tarafından tedavi edilebilir. Küçük demir şelatlar gelen mezenkimal kök hücreleri büyüme faktörleri kadar moleküllerin geniş bir dizi, hızlı MSS hedef gösterilmiş ve kemirgenler modellerinde etkinliğini göstermiştir. Burun beyne doğrudan dağıtım için önerilen mekanizmalar perivasküler alanlarda 1,10 içindeki koku ve trigeminal sinirler ve dökme akışı boyunca ekstrasellüler ulaşım bulunmaktadır. Bu hızlı değil sadece, çünkü CNS İntranazal teslimat özellikle kullanışlı bir tekniktir, ancak sistemik maruziyeti azaltarak MSS hedefliyor. Örneğin, sıçanlara deferoksamin arasında intranazal uygulama 3-19 kat daha yüksek conce sonuçlanmıştırkan 11 28 kat daha düşük konsantrasyonlarda beyin bölgelerinde ntrations. Başka bir örnekte, burun içine uygulanan insülin ya da insülin glikoz 12 plazma düzeyleri değiştirmeden 15 dakika içinde Alzheimer hastalarının hafızayı geliştirir. Ek bir avantaj, intranazal teslim tekniğin invaziv olmayan olup.
Bu yöntemin bazı sınırlamaları vardır. Birincisi, ilaç taşıyıcı tek yönetiminde yaklaşık 20-30 ul sınırlıdır, bu nedenle terapötik çözünürlüğü doz limitlerinin belirlenmesinde rol oynayacaktır. Ayrıca, ilaç formülasyonunun pH gibi faktörler kadar önemlidir ve tuzluluk teslimat etkileyebilir. Bu tür aşırı pH ve tuzluluk gibi doğal koşullar, gelen büyük sapmalar 13,14 Ayrıca, anestezisiz farelerin intranazal dozaj ana zor olabilir. Farelerin solunum ve olfaktör epitel zarar verebilir, ve intranazal "dozaj makinaları için eğitim birkaç hafta sürebilir "Minim muktedir"baş-kıpırdatmak oda" tanımlamak için analiz edildi ve ilaç optimal intranazal doza ulaşmak. Yanlış dozaj tekniği ile, ilaç akciğer veya beyne ulaşmasını ilaç değişkenliği tanıtabilirsiniz mide, drene olabilir. Bu oluştuğunu işaretler uygulamadan sonra ağız güçlük veya sıvı görselleştirme nefes. Eğer mümkünse, onlar uzman eğitmenler tarafından doz ilaç için onaylanmadan önce birkaç hafta veya ay olarak kontrol gruplarına serum fizyolojik / araç teslim yeni intranazal "dozaj makinaları" sınırlamak için tavsiye edilir. Son olarak, bu yöntem, uyanık intranazal uyanık sıçan ve büyük baş hayvanlar gibi kolaylıkla kavranabilir ve aşırı ters tutulduğunda stresli edilebilir olmadıkları için, fareler ile sınırlıdır.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Çıkar çatışması ilan etti.
Acknowledgments
Yazarlar HealthPartners'ın Kurumsal Hayvan Bakım teşekkür ve Bölgeler Hastanesi'nde Komitesi kullanın istiyorum.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| P20 pipettor set at 6 μl | |||
| Gel loading pipette tips | |||
| Timer | |||
| Waste receptacle for tips | |||
| Dosing sheet for notes | |||
| Pen | |||
| Drug and vehicle | |||
| Container to hold drug vials | |||
| Animals to be dosed | |||
| Spare gloves | |||
| Paper towels to wipe urine | |||
| Table 3. Materials Needed | |||
References
- Dhuria, S. V., Hanson, L. R., Frey, W. H. 2nd Intranasal delivery to the central nervous system: mechanisms and experimental considerations. J. Pharm Sci. 99, 1654-1673 (2010).
- Thorne, R. G., Pronk, G. J., Padmanabhan, V., Frey, W. H. 2nd Delivery of insulin-like growth factor-I to the rat brain and spinal cord along olfactory and trigeminal pathways following intranasal administration. Neuroscience. , 127-481 (2004).
- Benedict, C., et al. Intranasal insulin as a therapeutic option in the treatment of cognitive impairments. Exp. Gerontol. 46, 112-115 (2011).
- Francis, G. J., et al. Intranasal insulin prevents cognitive decline, cerebral atrophy and white matter changes in murine type I diabetic encephalopathy. Brain. 131, 3311-3334 (2008).
- Francis, G., et al. Intranasal insulin ameliorates experimental diabetic neuropathy. Diabetes. 58, 934-945 (2009).
- Marks, D. R., Tucker, K., Cavallin, M. A., Mast, T. G., Fadool, D. A. Awake intranasal insulin delivery modifies protein complexes and alters memory, anxiety, and olfactory behaviors. J. Neurosci. 29, 6734-6751 (2009).
- Hanson, L., et al. Intranasal delivery of deferoxamine reduces spatial memory loss in APP/PS1 mice. Drug Delivery and Translational Research. 2, 160-168 (2012).
- Danielyan, L., et al. Protective effects of intranasal losartan in the APP/PS1 transgenic mouse model of Alzheimer disease. Rejuvenation Research. 13, 195-201 (2010).
- Fine, J. M., et al. Intranasal deferoxamine improves performance in radial arm water maze, stabilizes HIF-1alpha, and phosphorylates GSK3beta in P301L tau transgenic mice. Exp. Brain Res. 219, 381-390 (2012).
- Lochhead, J. J., Thorne, R. G. Intranasal delivery of biologics to the central nervous system. Adv. Drug Deliv. Rev. 64 (11), 614-628 (2012).
- Hanson, L. R., et al. Intranasal deferoxamine provides increased brain exposure and significant protection in rat ischemic stroke. J. Pharmacol. Exp Ther. 330, 679-686 (2009).
- Reger, M. A., et al. Effects of intranasal insulin on cognition in memory-impaired older adults: modulation by APOE genotype. Neurobiol. Aging. 27, 451-458 (2006).
- Kim, C. H., Song, H. yun, M, E. unA. hn, Lee, Y., G, J., Yoon, J. H. Effect of hypo-, iso- and hypertonic saline irrigation on secretory mucins and morphology of cultured human nasal epithelial cells. Acta Otolaryngol. 125, 1296-1300 (2005).
- Greiff, L., Andersson, M., Wollmer, P., Persson, C. G. Hypertonic saline increases secretory and exudative responsiveness of human nasal airway in vivo. Eur. Respir. J. 21, 308-312 (2003).
