Summary
הספורטאים סופגים כמה מאות פציעות מוחיות טראומטיות קלות (mTBI) / זעזוע מוח מדי שנה; עם זאת, את התוצאות של אלה על המוח הוא הבין היטב. לכן, מודל החיות של mTBI יחיד וחוזר על עצמו באופן עקבי משכפל סימפטומים קליניים רלוונטיים מספק את האמצעים לקדם את המחקר של mTBI ו זעזוע מוח.
Abstract
פגיעה קלה במוח טראומטי (mTBI) עלולה לגרום לאובדן חריף של תפקוד המוח, כולל תקופה של בלבול, אובדן תודעה (LOC), חסרים נוירולוגיים מוקדמים ואפילו אמנזיה. ספורטאים המשתתפים בספורט מגע נמצאים בסיכון גבוה לחשיפה למספר גדול של mTBIs. במונחים של רמת הפציעה בספורטאי ספורטיבי, mTBI מוגדר כפציעה קלה שאינה גורמת לשינויים פתולוגיים גסים, אך גורמת לליקויים נוירולוגיים קצרי טווח, אשר נפתרים באופן ספונטני. למרות ניסיונות קודמים מודל mTBI בעכברים וחולדות, רבים דיווחו על תופעות לוואי ברוטו כולל שברים בגולגולת, דימום intracerebral, פגיעה axonal ומוות תאי עצבי. להלן, אנו מתארים מודל החייתיות שלנו לשחזור של mTBI כי משחזר סימפטומים קליניים הרלוונטיים. מודל זה משתמש במכשיר מותאם אישית פנאומטי עשה כדי לספק טראומה בראש סגור. השפעה זו מתבצעת תחת מהירות מדויקת ופרמטרים דפורמציה,יצירת מודל אמין לשחזור לבחון את המנגנונים התורמים להשפעות של mTBI יחיד או חוזר על המוח.
Introduction
פגיעה מוחית טראומטית (TBI) מוגדרת כפגיעת ראש שנגרמת כתוצאה מכוח פיזי חיצוני, וכתוצאה מכך הפרעה לתפקוד המוח הרגיל. היא מייצגת נטל כלכלי חברתי-כלכלי משמעותי, כאשר המרכז לבקרת מחלות ומניעתן לשנת 2015 מעריך כי 2.5 מיליון אמריקנים מחזיקים ב- TBI מדי שנה. זה משפיע לא רק על איכות החיים של המטופל, אלא גם עלות כלכלית גבוהה מאוד על הקהילה, מוערך כיום ב 76.5 מיליארד דולר בשנה. כמות הנזק המוחי המועבר והסימפטומולוגיה של השלב החריף היא מה שמגדיר TBI מתון, מתון וחמור.
פגיעה קלה במוח טראומטי (mTBI), המכונה גם זעזוע מוח, חשבונות עבור למעלה מ 70% של TBIs דיווחו מדי שנה 1 . זה נפוץ ביותר בקרב ספורטאים המשתתפים ספורט בסיכון גבוה, כולל אגרוף כדורגל 2 . שלא כמו מתוןאו צורות חמורות של TBI, הנזק המיידי ותסמינים הקשורים mTBI לפעמים לא מבוטא 3 . לעומת זאת, ההשפעות ארוכות הטווח של mTBI יכולות להיות פשוט מתישות כמו אלה המתבטאות בצורות המתונות והחמורות. אלה הסובלים מ mTBI חוזרים חזרו לפתח אנצפלופתיה טראומטית כרונית (CTE), כמו גם מחלות קוגניטיביות וניווניות אחרות 4 . לכן, חשוב לקבל הבנה טובה יותר של המנגנונים התורמים התסמינים לטווח קצר ואת הנזק הכולל לטווח ארוך שעולה בעקבות mTBI.
בבני אדם, ההגדרה של זעזוע מוח כפי שהוגדר על ידי הוועידה הבינלאומית הרביעית על זעזוע מוח בספורט (ציריך 2012) 5 קובע כי רמת הפגיעה של זעזוע מוח ספורט הוא מתון, לא לגרום לשינויים פתולוגיים ברוטו, אבל עושה לגרום לטווח קצר גירעונות נוירולוגיים אשר נפתרים באופן ספונטני. ואכן, קבלהNt המחקר בחן את ההשפעה של mTBI על ליקוי קוגניטיבי שחקני כדורגל בבית הספר התיכון, באמצעות מערכות ראש טלמטריה השפעה. מחקר זה הראה את כמות הפעמים שהשחקנים השפיעו על הקסדה> 20 גרם בעונה אחת נעו בין נמוך של 226 (ממוצע, 4.7 לפגישה) לשיא של 1855 (ממוצע, 38.6 לפגישה). רוב ההשפעות הללו לא הביאו לאבחון קליני של זעזוע מוח; אבל ראיות של שינויים תפקודיים בתפקוד המוח ניתן לצפות באמצעות fMRI 6 . השינויים במוח שגורמים שינויים פונקציונליים אלה אינם ידועים, ולכן יש צורך דחוף יש מודל אמין לשחזור כדי להקל על המחקר של ההשפעות של mTBI זעזוע מוחי.
למרות ניסיונות קודמים מודל mTBI בעכברים וחולדות 7 , רבים הדו"ח תופעות לוואי. בפרט, רוב המודלים מכרסמים מוגבלים בטבע החוזר שלהם באמצעות פחות th5 mTBIs משפיע, כמו גם עם אירועים פתולוגיים שליליים כולל דימום תוך מוחי, שברים בגולגולת, פציעה קשה axonal, מוות של תאים עצביים, ותמותה מוגברת 8 , 9 , 10 , 11 , 12 . להלן, אנו מתארים מודל העכבר של mTBI כי הוא קרוב יותר ההגדרה האמיתית של זעזוע מוח אצל בני אדם. מודל זה משחזר רבים מהתסמינים שנצפו ב- mTBI האנושי, כגון כוח מכני המוביל לאובדן זמני של התודעה ללא הפתולוגיה גסה של המוח. יתר על כן, זה יתרון בכך שהוא יכול להיות מנוצל הן השפעה אחת חוזרת פרדיגמות השפעה על תקופות זמן ארוך כפי שדווח בעבר 13 .
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
מחקרים אלה בוצעו בהתאם קפדנית את ההמלצות במדריך לטיפול ושימוש בחיות מעבדה של המכון הלאומי לבריאות. הפרוטוקול אושר על ידי טיפול בבעלי חיים מוסדיים ועדת שימוש באוניברסיטת ג'ורג'טאון. עכברים שוכנו במתקן הנשלט על ידי טמפרטורה נשמרו ונשמרו על 12 שעות אור / 12 שעות מחזור כהה. מזון ומים היו זמינים המודעה libitum .
1. הכנת מכשיר mTBI
הערה: מנגנון mTBI כולל רכישת נתונים (DAQ) התיבה כדי לשלוט בפרמטרים השפעה, מהירות גבוהה פנאומטי פקטור כדי לבצע את ההשפעה, ואת ג'ל יצוק בסיס מלא כדי להאט את הראש לאחר ההשפעה.
- הפעל את האוויר הדחוס ואתחל את המהירות הפנאומטית המהירה ביותר להגדרת לחץ של 861.85 kPa.
- לכייל את מערכת בקרת DAQ לפרמטרים הבאים - מהירות בוכנה של 2.35 m / s, משטח לשכון TimE של 31.5 ms.
- מניחים את הבסיס יצוק ג 'ל מלא (דחיסות 64 kPa / מ"מ) כך קו האמצע הוא בניצב עם מסלול של קצה impor.
2. mTBI השפעה
- שיא את המשקולות של כל העכברים לשמש.
- להרדים עכברים עם 3% isoflurane בחמצן במשך 120 שניות בחדר אינדוקציה.
- העברת עכברים למכשיר mTBI, המשך הרדמה דרך חרוט, לא קבוע חרוט האף.
- בעוד חרוט האף, מיקום העכבר בראש על משטח ג'ל כך משטח שטוח של הגולגולת מוצג בניצב קצה effor.
- מקום קלטת מעל הראש העכבר כדי ליצור משטח שטוח להחזיק את האוזניים הרחק באתר ההשפעה.
- להנמיך את קצה polytetrafluoroethylene impactor ליישר עם קו האמצע sagittal במרכז הראש. עצה imporor בשימוש הוא 10 מ"מ קוטר יכסה את שטח הקרקפת ממש מאחורי העיניים אל קו האמצע של האוזניים. להתאים את effector כך הוא juרחוב נוגע פני השטח של ראש העכבר.
- סלקו את קצה המפגע וחייגו ידנית את עומק ההסטה הנדרש (7.5 מ"מ).
- זרוע את מערכת הבקרה DAQ ו ללחוץ על כפתור ההדק להשפיע על ראש העכבר, או יחיד או חוזרות ונשנות. השפעות חוזרות ונשנות מועברות ברצף ללא עיכוב בין כל השפעה.
- מיד לאחר ההשפעה הסופית, להסיר את העכבר מן הרדמה ואת מכשיר mTBI ומקום בתנוחת שכיבה.
- שימוש במדידה סטופר למדוד את חביון של החזרה של רפלקס יישור (שכיבה כדי נוטה), כדי לקבוע אובדן זמן ההכרה, כמו גם זמן כדי אמבולציה (הליכה ללא הפרעה).
- צג העכבר עם ההתאוששות להתנהגות רגילה, לחזור לכלוב הבית שלה.
- עכברים שמאים מקבלים טיפול זהה והרדמה, אך לא מקבלים כל השפעה.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
השימוש במכשיר זה mTBI הרומן מאפשר פציעות ראש יחיד וחוזר ונשנות ללא סיכון של שבר בגולגולת או נזק מוחי. המודל משתמש בהתקן מותאם אישית טפלון פנאומטי שנעשה בהתאמה אישית כדי לספק ראש סגור השפעה מכנית האנרגיה. ההשפעה מתבצעת תחת מהירות מדויקת ופרמטרים דפורמציה, יצירת מודל אמין לשחזור לבחון את המנגנונים התורמים להשפעות של mTBI יחיד או חוזרות ונשנות ( איור 1 ).
נוכחות או היעדרות של LOC הוא כלי שימושי לדירוג חומרת זעזוע במודלים של בעלי חיים. החזרה של זמן הרפלקס הימני היא הערכה נוירולוגית חריפה של חומרת הפציעה שבה השתמשנו לכימות ה- LOC לאחר mTBIs בודדים וחוזרים (עומק 7.5 מ"מ, איור 2 ). במהלך העכברים נוהל לקבל סך של 3 דקות של isoflurane ב חמצן, ולכן כל העכברים כולל shams יש LOC תקופה לאחר נסיגה הרדמה. תוצאות mTBI יחיד גדל משמעותית ב- LOC בהשוואה לעכברים דמה (36.4 ± 1.6 sv 64.2 ± 7.7 s, n = 5, ** p <0.01, איור 2 א ). זה גם בקורלציה עם פעמים אמבולציה מוגברת לאחר mTBI יחיד (52.0 ± 4.5 sv 140.0 ± 21.1 s, n = 5, ** p <0.01, איור 2 ב ). ב פרדיגמות פגיעה חוזרת (סך של 30 השפעות, 5 השפעות ביום במשך 6 ימים), היה מוגבר באופן משמעותי פעמים LOC ו אמבולציה בכל ימי הבדיקה (צעדים חוזרים ונשנים ניתוח דו כיווני של השפעת פגיעה שונות F 1,14 = 22.92, P <0.0003). במהלך המחקר כולו, ממוצע LOC במשך 6 ימים היה SHAM: 35.5 ± 1.4 sv mTBI: 64.9 ± 1.7 s, n = 8, p <0.01, איור 2C , וזמני אמבולציה ממוצעים Sham: 64.3 ± 3.3 mTBI: 160.8 ± 5.3 s, n = 8, p <0.01,Lass = "xfig"> איור 2 ד. Iba1 מכתים עבור microglia / מקרופאגים גילה שום שינוי בין דמה ועכברים mTBI יחיד, אבל Iba1 נרחב immunoreactivity במערכת האופטית בעכברים mTBI לחזור ( איור 3 ). חזור mTBI עכברים לא הראו שום עדות לדלקת חומר אפור בקליפת המוח ( איור 3 ) או אזורים אחרים במוח.
איור 1 : ייצוג אילוסטרטיבי של מודל העכבר של mTBI. ( א ) ההתקנה של כל החומרים הדרושים לביצוע mTBI. ( ב ) העכבר להציב תא אינדוקציה isoflurane עבור 2 דקות. ( ג ) על מכשיר mTBI, העכבר להציב חרוט האף קבוע כדי להמשיך בהרדמה. ( D ) בעדינות הקלטת ראש העכבר כדי ליצור משטח שטוח והחזק את האוזניים בחזרה. אימפקטוR עצה הוריד רק לגעת על פני השטח של הראש. ( E ) קצה המפרק נסוג ועומק הסטייה הנדרש מוריד באמצעות החוגה (הבלעה). MTBI מבוצע על ידי כפתור ההדק מדכא. ( F ) אובדן התודעה נמדד על ידי הזמן שנלקח עבור החזרה של רפלקס יישור (שכיבה כדי נוטה). אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של דמות זו.
איור 2 : mTBIs יחידים וחוזרים מגבירים אובדן חולף של תודעה וחזרה לאמבולציה. עכברים שקיבלו mTBI יחיד הגדילו באופן משמעותי את אבדן ההכרה (LOC) ו- ( B ) פעמים אמבולציה לעומת עכברים שליטה דמה (n = 5 לכל קבוצה, ** p <0.01). (5 פעמים ביום במשך 6 ימים) מגדיל באופן משמעותי את ה- LOC ואת זמני האמבולציה בהשוואה לעכברי דמה (n = 8 לקבוצה, p <0.05, ** p <0.01, *** p < 0.001). נתונים מבוטא כמו ממוצע ± SEM, ניתח על ידי שני צעדים חוזרים אמצעים ANOVA עם מבחן Bonferroni פוסט הוק. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של דמות זו.
איור 3 : חזור mTBI Induces microglia / מקרופאגים ההפעלה של מערכת האופטיקה. ( א ) מכתים Iba1 בעכברים דמה חושף microglia שקט / מקרופאגים בקליפת המוח (a1 - a3) ו מכתים מוגבלת במערכת האופטית (a4-a6). ( ב ) עכברים שמקבלים mTBI יחיד(7.5 מ"מ) יש פרופילים מכתים Iba1 דומים כעכברים דמה הן קליפת המוח (b1-b3) ואת דרכי הראייה (b4-b6), 24 שעות לאחר ההשפעה. ( C ) לחזור על עכברים mTBI (5 השפעות ביום במשך 6 ימים רצופים) להציג תגובה דלקתית חזקה בדרכי האופטי (C4-C6) אבל לא בקורטקס (c1-c3), 24 שעות לאחר ההשפעה האחרונה (יום 7 ). תמונות מוגדלות מדגימות את המורפולוגיה של מיקרוגליאה Iba-1 חיובי / מקרופאגים בקורטקס (a3, b3, c3) ואת מערכת האופטיקה (a6, b6, c6) של עכברים mTBI, דמה חוזרת ונשנית חוזרת, בהתאמה. סולם ברים = 200 מיקרומטר (A, B, C); 50 מיקרומטר (a1-a5, b1-b5, c1-c5); 20 מיקרומטר (a3, a6, b3, b6, c3, c6, לוחות מוגדל). נציג תמונות של n = 6 לכל קבוצה. Cortex (cx), מערכת הראייה (opt), פגיעה קלה במוח טראומטי (mTBI). אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של דמות זו.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
בבני אדם, mTBI מאופיינת על ידי פגיעה תפקודית בהעדר פגיעה מבנית. זה יכול להתרחש עם או, ללא אובדן, תודעה 1 . חשיפה לזעזוע מוח חוזר נחשבת כיום לבסיס ההתפתחות ו / או ההתקדמות של מחלות נוירודגנרטיביות כגון CTE 4 . זה מתועד היטב כי CTE נמצא בדרך כלל מתאגרפים שחקני כדורגל ואף על פי החשיפה לזעזוע מוח חוזר (כולל אלה שאינם לגרום לאובדן התודעה) ידוע כרכיב חיוני בפיתוח CTE, אנחנו עדיין לא יודעים למה המנגנונים שבאמצעותם זעזוע מוח חוזר גורם לשינויים ברורים המתרחשים במוח.
מכשול מרכזי להבנת מנגנונים אלה הוא הקושי בפיתוח מודלים המנסחים במדויק את הסימפטומולוגיות העיקריות שנצפו באנשים השומרים על השפעת mTBI. משמעות הדבר היא טפיחה ביולוגית חריפה וכרוניתHways הבסיסית את ההשפעות הקשות קשה לחקור ולא ניתן לפתח טיפולים חדשים. בפרט, מודלים קיימים של בעלי חיים זעזוע מוח חוזרים הם מאוד חמורים, תוך שימוש רק 2-3 השפעות חוזרות הגורמות אובדן תאי עצבי נרחב, שבר הגולגולת ואובדן רקמת המוח 8 , 10 , 11 , 12 . היקף זה של פגיעה אינו מתרחש לאחר זעזוע מוח חוזר בבני אדם, מדגים את הצורך במודל חדש של השפעה ראשית קלה וחוזרת על הראש.
כאן אנו מתארים מודל חדש של mTBI, תוך שימוש מותאם אישית שבוצעו מכשיר פציעה מפוזר כי תוכנן במיוחד כדי להעביר אנרגיה דרך הגולגולת והמוח, הרחק מהעכבר. הן באמצעות השפעה אחת והן על הפרדיגמות השפעה חוזרת, המודל מאפשר אמצעי להתחיל לחקור כיצד זעזוע מוח תורם ליקוי נוירולוגי מאוחר יותר בחיים. את h יחידפרדיגמה זו מסכמת את המאפיינים הייחודיים של פגיעה קלה במוח הטראומטי שנצפתה בבני אדם, בעוד שהפרדיגמה החוזרת מאפשרת לבחון את האופן שבו פגיעות קלות אלה לכאורה תורמות לניוון כרוני ומתמשך לאורך זמן. המכשיר מאפשר חזרות חוזרות ונשנות mTBI הראש ללא סיכון לשבר הגולגולת או נזק מוחי.
כמו במקרה של טכניקות רבות, היבטים מסוימים של פרוטוקול זה חשוב לציין עבור הדור של תוצאות מדויקות, אמין. במהלך אינדוקציה קאמרית פציעה mTBI, זה חיוני כדי לשמור על רמה עקבית של הרדמה לכל עכבר. בשל העובדה כי זמן הייצוב והאמבולציה היא מדידת תוצאות מפתח של הליך זה mTBI, החוקרים צריכים להבטיח כי הן פגיעה mTBI וחיות דמה נחשפים לרמות דומה של הרדמה. באופן ספציפי, למשך כל התהליך, עכברים צריכים להיות רק תחת הרדמה במשך 3 דקות בסך הכל (2 דקות בDuction קאמרית, 1 דקות עם מכשיר חרוט mTBI האף). זו רמה נמוכה ומשך של הרדמה היא יתרון גדול על פני מודלים רבים אחרים mTBI, ו התשואות עקבית ימינה רפלקס התגובה פעמים (עכברים דמה 20-40 s, עכברים mTBI 50-100 s). בנוסף, בעת ניצול הפרדיגמה mTBI לחזור, חשוב לשמור תיעוד של משקולות העכבר כל יום למשך המחקר. זה כדי להבטיח ניטור עקבי של מתח ורווחת בעלי חיים בכלל לאורך כל הזמן של הליכים mTBI. הליך זה אינו גורם עכברים הופכים או מבודדים. רגיל grooming, אכילה ושתייה יש לראות את ההליך הראשון לאחר שעה.
לאחר הפציעה אין פתולוגיה מורפולוגית גסה לרקמת המוח הנובעת משפיעות בודדות או מרובות במהלך קורס של שבוע . בעקבות mTBI יחיד, התגובה הסלולרית היחידה שנצפתה היא ירידה זמנית בסינפסות מעוררות; האין דלקת, אובדן חומר אפור או לבן, פציעה אקסונלית או מוות של תאים. עם 30 לחזור mTBI (5 ליום, מעל 6 ימים) יש דלקת כרונית של מערכת הראייה, ברמות דומות כמו בעבר quantitated 1 . דלקת כרונית חומר לבן נצפתה שנים רבות לאחר mTBI 14 , דלקת כרונית ניתן לזהות ספורטאים חיים עם היסטוריה של לחזור mTBI 15 . המגבלות של מודל זה הן כי זה לא ניתן להשתמש כדי ללמוד פגיעה axonal מחוץ לדרכי אופטיקה או מנגנוני מוות של תאים, כמו אלה נעדרים המודל שלנו. כמו כן, בהתבסס על הנתונים שפורסמו בעבר, מודל זה אינו גורם לשינויים בפתולוגיה של עמילואיד או טאו ב -1 חודשים לאחר mTBI במודל עכבר של מחלת אלצהיימר 13 . אנו סבורים כי היעדר פתולוגיה של עמילואיד ו טאו קשורה להיעדר פתולוגיה אקסונלית במודל שלנו. המודל שלנו מספק פלטפורמה לחקוראכלו שינויים בדידים ברשתות נוירונים, שלמות הסינפטי והרכב, ושינויים בהתנהגות בעקבות מכות חוזרות ונשנות. בהתבסס על תוצאות אלה, מודל חדש זה מייצר סימפטומולוגיה רלוונטית קלינית באופן מבוקר, קפדני ויעיל. שימוש נוסף במודל זה יאפשר חקירה של המנגנונים שבבסיס הפתופיזיולוגיה החמורה והכרונית של mTBI ו זעזוע מוח.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
למחברים אין מה לחשוף.
Acknowledgments
עבודה זו נתמכה על ידי R01 NS067417 מהמכון הלאומי להפרעות נוירולוגיות ושבץ (MPB).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Powerlab 8SP data acquisition (DAQ) control box | (AD instruments) | ||
| VIP 3000 calibrated vaporizer | Matrx | ||
| Isoflurane | Henry Schein Animal Health | 29405 | |
| Oxygen | Commercially available | ||
| Compressed Air | Commercially available | ||
| Masking Tape | Commercially available | ||
| Stop Watch | Fisher Scientific | 02-261-840 | |
| C57 Bl/6 Mice | Jackson Laboratories | ||
| Digital Scale and weigh container | Fisher Scientific | 20031 | |
| anti-Iba1 antibody | Wako | 019-19741 | |
| HRP labelled secondary | Jackson Immunoresearch | 111-035-003 |
References
- McMahon, P., et al. Symptomatology and functional outcome in mild traumatic brain injury: results from the prospective TRACK-TBI study. J Neurotrauma. 31 (1), 26-33 (2014).
- Barkhoudarian, G., Hovda, D. A., Giza, C. C. The molecular pathophysiology of concussive brain injury. Clin Sports Med. 30 (1), 33-48 (2011).
- Blennow, K., Hardy, J., Zetterberg, H. The neuropathology and neurobiology of traumatic brain injury. Neuron. 76 (5), 886-899 (2012).
- Levin, H. S., Diaz-Arrastia, R. R. Diagnosis, prognosis, and clinical management of mild traumatic brain injury. Lancet Neurol. 14 (5), 506-517 (2015).
- McCrory, P., et al. Consensus statement on concussion in sport: the 4th International Conference on Concussion in Sport, Zurich, November 2012. J Athl Train. 48 (4), 554-575 (2012).
- Talavage, T. M., et al. Functionally-detected cognitive impairment in high school football players without clinically-diagnosed concussion. J Neurotrauma. 31 (4), 327-338 (2014).
- Angoa-Perez, M., et al. Animal models of sports-related head injury: bridging the gap between pre-clinical research and clinical reality. J Neurochem. 129 (6), 916-931 (2014).
- Creed, J. A., et al. Concussive brain trauma in the mouse results in acute cognitive deficits and sustained impairment of axonal function. J Neurotrauma. 28 (4), 547-563 (2011).
- Hamberger, A., et al. Concussion in professional football: morphology of brain injuries in the NFL concussion model--part 16. Neurosurgery. 64 (6), 1174-1182 (2009).
- Kane, M. J., et al. A mouse model of human repetitive mild traumatic brain injury. J Neurosci Methods. 203 (1), 41-49 (2012).
- Prins, M. L., et al. Repeat traumatic brain injury in the juvenile rat is associated with increased axonal injury and cognitive impairments. Dev Neurosci. 32 (5-6), 510-518 (2010).
- Tang, Y. P., et al. A concussive-like brain injury model in mice (II): selective neuronal loss in the cortex and hippocampus. J Neurotrauma. 14 (11), 863-873 (1997).
- Winston, C. N., et al. Dendritic Spine Loss and Chronic White Matter Inflammation in a Mouse Model of Highly Repetitive Head Trauma. Am J Pathol. 186 (3), 552-567 (2016).
- Johnson, V. E., et al. Inflammation and white matter degeneration persist for years after a single traumatic brain injury. Brain. 136, Pt 1 28-42 (2013).
- Barrio, J. R., et al. In vivo characterization of chronic traumatic encephalopathy using [F-18]FDDNP PET brain imaging. Proc Natl Acad Sci U S A. 112 (16), 2039-2047 (2015).
