Summary
Sporcular, her yıl birkaç yüz hafif travmatik beyin yaralanması (mTBI) / sarsıntıyı emerler; Bununla birlikte, bunların beynin üzerindeki sonuçları tam olarak anlaşılamamıştır. Bu nedenle, klinik olarak ilgili semptomları sürekli olarak çoğaltan tek ve tekrarlayan bir mTBI'nin bir hayvan modeli mTBI ve sarsıntı çalışmalarını ilerletmenin yollarını sağlar.
Abstract
Hafif Travmatik Beyin Hasarı (mTBI), bir karışıklık dönemi, bilinç kaybı (LOC), fokal nörolojik defisitler ve hatta amnezi gibi akut beyin fonksiyon kaybına neden olabilir. Temas sporlarına katılan sporcular, çok sayıda mTB'ye maruz kalma riski yüksektir. Sporcu bir sporcudaki yaralanma seviyesi açısından mTBI, hafif patolojik değişikliklere neden olmayan hafif bir yaralanma olarak tanımlanır, ancak kendiliğinden çözülen kısa süreli nörolojik defisitlere neden olur. Fareler ve sıçanlarda mTBI'yi modellemek için önceki girişimlere rağmen, birçok kişi kafatası kırıkları, intraserebral kanama, aksonal yaralanma ve nöronal hücre ölümü gibi ciddi yan etkileri bildirmiştir. Burada, klinik olarak ilgili semptomları çoğaltan mTBI'nin tekrar üretilebilir hayvan modelini tanımlıyoruz. Bu model, kapalı kafa travması vermek için özel yapım pnömatik darbe cihazı kullanır. Bu etki, hassas hız ve deformasyon parametreleri altında yapılır,Tek veya tekrarlayan konussif mTBI'nin etkilerine katkıda bulunan mekanizmaları incelemek için güvenilir ve tekrarlanabilir bir model oluşturur.
Introduction
Travmatik Beyin Yaralanması (TBI), normal bir beyin işlevinin bozulmasına neden olan, dış bir fiziksel kuvvetten gelen bir kafa yaralanması olarak tanımlanır. Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi 2015 Kongre Raporu ile 2.5 milyon Amerikalı'nın her yıl bir TBH'yi sürdürdüğünü tahmin ederek önemli bir sosyo-ekonomik ve halk sağlığı yükü oluşturuyor. Bu sadece hastanın yaşam kalitesini etkilemekle kalmaz aynı zamanda yıllık olarak 76.5 milyar dolar olarak tahmin edilen topluluğa son derece yüksek bir ekonomik maliyet getirir. Gerçek beyin hasarının miktarı ve akut faz semptomları, hafif, orta ve şiddetli TBI'yi tanımlayan şeydir.
Hafif travmatik Beyin Hasarı (mTBI), ayrıca sarsıntı olarak da bilinir, her yıl bildirilen TBİ'lerin% 70'inden fazlasını oluşturur 1 . Boks ve futbol gibi yüksek riskli temas sporlarına katılan sporcular arasında en yaygın olanıdır 2 . Ilımlıdan farklı olarakVeya şiddetli TBI formlarında, mTBI ile ilişkili derhal hasar ve semptomlar bazen belirgin değildir 3 . Buna karşılık, mTBI'nin uzun vadeli etkileri, ılımlı ve şiddetli formlarda görülen kadar zayıflatıcı olabilir. Tekrarlayan mTBI muzdarip kişilerin kronik travmatik ensefalopati (CTE) yanı sıra diğer kognitif ve dejeneratif hastalıklar geliştiği gösterilmiştir 4 . Bu nedenle, kısa vadeli semptomlara ve mTBI sonrasında ortaya çıkan uzun vadeli hasarlara katkıda bulunan mekanizmalar hakkında daha fazla bilgi edinmek önemlidir.
İnsanlarda, Dördüncü Sporda Sarsılma Konferansı (Zurich 2012) 5 tarafından tanımlanan sarsıntı tanımında, spor sarsıntısı yaralanma seviyesinin hafif, patolojik değişikliklere neden olmadığı, ancak kısa süreli nörolojik defisitlere neden olduğu belirtilmektedir Bu kendiliğinden çözülmüştür. Gerçekten de, bir alNt çalışması, mTBI'nin kafa etki telemetri sistemlerini kullanan lise futbolcularındaki kognitif bozukluk üzerindeki etkisini araştırmıştır. Bu çalışma, oyuncuların tek seferde 226'dan düşük (ortalama 4.7 / dönem) ila 1855 (ortalama 38.6 / dönem) arasında kask etkisi> 20 g sürdürdüklerini gösterdi. Bu etkilerin çoğu klinik olarak sarsıntı teşhisi ile sonuçlanmadı; FMRI 6 kullanılarak beyin fonksiyonlarındaki fonksiyonel değişikliklerin kanıtı gözlemlenebilir. Bu işlevsel değişikliklerin sebep olduğu beyin değişiklikleri bilinmiyor ve dolayısıyla konkasif ve altta yatan mTBI'nın etkilerini araştırmak için güvenilir ve tekrarlanabilir bir modele ihtiyaç duyulmaktadır.
Fareler ve sıçanlarda mTBI'nin modellenmesine yönelik daha önceki girişimlere rağmen, birçok rapor advers etkiler. Özellikle, çoğu kemirgen modelin tekrar eden doğası daha sınırlıdır.Beş mTBI, intraserebral kanama, kafatası kırıkları, ciddi aksonal yaralanma, nöronal hücre ölümü ve artan mortalite gibi olumsuz patolojik olayların yanı sıra etkiler 8 , 9 , 10 , 11 , 12 . Burada insanlardaki sarsıntıların gerçek tanımına daha yakın bir mTBI fare modelini açıklıyoruz. Bu model insan mTBI'sında gözlemlenen semptomların birçoğunu tekrarlar; örneğin açık beyin patolojisi olmayan bilinç kaybı ile sonuçlanan mekanik kuvvet gibi. Ayrıca, daha önce bildirildiği gibi, tek etkili ve tekrarlayıcı etki paradigmaları için uzun zaman periyotları için kullanılabileceği için avantajlıdır 13 .
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Bu çalışmalar, Ulusal Sağlık Enstitüleri Laboratuar Hayvanlarının Bakımı ve Kullanımı Kılavuzu'ndaki tavsiyelere tam uyacak şekilde yapılmıştır. Protokol, Georgetown Üniversitesi'ndeki Kurumsal Hayvan Bakımı ve Kullanım Komitesi tarafından onaylandı. Fareler, sıcaklık kontrollü bir hayvan tesisinde barındırıldı ve 12 saat aydınlık / 12 saat karanlık döngüde tutuldu. Gıda ve su ad libitum mevcuttu.
1. mTBI Aparatının Hazırlanması
NOT: mTBI cihazı, etki parametrelerini kontrol etmek için bir veri toplama (DAQ) kutusu, çarpma işlemini gerçekleştirmek için yüksek hızlı pnömatik darbe implantı ve çarpışmadan sonra kafayı yavaşlatmak için kalıplanmış bir jel doldurma tabanı içerir.
- Basınçlı havayı açın ve yüksek hızlı pnömatik çarpma tertibatını 861.85 kPa basınç ayarına getirin.
- DAQ kontrol sistemini aşağıdaki parametrelere ayarlayın - piston hızı 2,35 m / s, yüzey durma zamanıE 31.5 ms.
- Kalıplanmış jel dolgulu tabanı (sıkıştırılabilirlik 64 kPa / mm) orta çizginin çarpma uçlarının yörüngesine dik olacak şekilde yerleştirin.
2. mTBI Etkileşimi
- Kullanılacak olan tüm farelerin ağırlıklarını kaydedin.
- Bir indüksiyon odasında 120 saniye boyunca oksijen içinde% 3 izofluran ile farelere anestezi uygulayın.
- Fareleri mTBI aparatına aktarın, esnek, sabit olmayan burun konisi vasıtasıyla anestezi devam edin.
- Burun konisinde iken fare kafasını jel yatağının üzerine yerleştirin, böylece kafatasının düz yüzeyi impaktorun ucuna dik olarak sunulur.
- Yassı bir yüzey oluşturmak için kulaklıkları farenin üzerine yerleştirin ve kulakları etkilenen bölgeden uzak tutun.
- Kafanın ortasındaki sagital orta hattına hizalamak için politetrafloroetilen çarpma ucunu indirin. Kullanılan çarpma ucu çapı 10 mm çapındadır ve gözlerin hemen arkasından kulak orta çizgisine kadar saç derisi alanını kaplar. Çarpıştırıcıyı ju ayarlayın.St fare kafasının yüzeyine dokunarak.
- Darbe ucunu geri çekin ve gerekli sapma derinliğini (7.5 mm) manuel olarak çevirin.
- DAQ kontrol sistemini çalıştırın ve fare kafasını etkilemek için tetikleyici düğmesine basın, tekil veya tekrarlayan etkiler. Tekrarlayan etkiler, her etki arasında gecikme olmaksızın arka arkaya teslim edilir.
- Nihai etkinin hemen ardından fareyi anesteziden ve mTBI aparatından çıkarın ve yatay pozisyona getirin.
- Bir kronometre kullanmak, sağır refleksin geri dönüş gecikmesini (sırtüstü eğilimli olarak) ölçerek, bilinç kaybının yanı sıra ambulasyon zamanı (engellenmeden yürüme) belirlemek için kullanılır.
- Fare monitörünü ve normal duruma dönünce, eve dönün kafesine dönün.
- Sham fareler aynı kullanım ve anestezi alır, ancak etki yaratmazlar.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Bu yeni mTBI cihazının kullanımı kafatası kırığı veya yapısal beyin hasarı riski olmaksızın tekli ve tekrarlayan hafif kafa travmalarına izin verir. Model, kapalı kafalı mekanik enerji etkisi sağlamak için özel pnömatik bir Teflon çarpma aygıtı kullanıyor. Darbe, hassas hız ve deformasyon parametreleri altında yapılır ve tek veya tekrarlayan konussif mTBI etkilerine katkıda bulunan mekanizmaları incelemek için güvenilir ve tekrarlanabilir bir model oluşturur ( Şekil 1 ).
LOC varlığı veya yokluğu, hayvan modellerinde sarsıntı şiddet derecelendirmesinde yararlı bir araçtır. Sağlam refleks zamanının geri dönüşü, tekli ve tekrarlayan bir mTBİ'den sonra LOC'yi niceleştirmek için kullandığımız (7.5 mm derinlik, Şekil 2 ) yaralanma şiddetinin akut nörolojik bir değerlendirmesidir. Prosedür sırasında farelere toplam 3 dakika izofluran Oksijen ve böylece shams da dahil olmak üzere tüm fareler, anestezi çekildikten sonra LOC süresine sahiptir. Tek mTBI, sahte farelerle (36.4 ± 1.6 sv 64.2 ± 7.7 s, n = 5, ** p <0.01, Şekil 2A ) kıyasla belirgin olarak artmış LOC'ye neden olur. Bu aynı zamanda mTBİ'yi takiben artmış ambulasyon süreleri ile korelasyon göstermiştir (52.0 ± 4.5 sv 140.0 ± 21.1 s, n = 5, ** p <0.01, Şekil 2B ). Tekrarlanan yaralanma paradigmalarında (toplam 30 etkiye, 6 gün boyunca günde 5 etkiye), tüm test günlerinde LOC ve ambulasyon süreleri önemli derecede artmıştır (yinelenen ölçümler, iki yönlü varyans hasar etkisinin analizi F 1,14 = 22.92, P <0.0003). Tüm çalışma boyunca, 6 gün boyunca ortalama LOC Sham'dir: 35.5 ± 1.4 sv mTBİ: 64.9 ± 1.7 s, n = 8, p <0.01, Şekil 2C ve ortalama ambulasyon süreleri Sham: 64.3 ± 3.3 sv mTBI: 160.8 ± 5.3 s, n = 8, p <0.01,Lass = "xfig"> Şekil 2D. Mikro glia / makrofajlar için Iba1 boyaması, sahte ve tek mTBI fareleri arasında bir değişiklik olmadığını, ancak tekrar mTBI farelerindeki optik bölgede kapsamlı Iba1 immünreaktivitesini ortaya koymuştur ( Şekil 3 ). Tekrarlayan mTBI fareleri, kortekste ( Şekil 3 ) veya diğer beyin bölgelerinde gri madde enflamasyonuna ilişkin herhangi bir kanıt göstermedi.
Şekil 1 : mTBI'nin Fare Modelinin Örnek Vermesi. ( A ) mTBI'yi gerçekleştirmek için gereken tüm materyallerin kurulumu. ( B ) Fare 2 dakika isoflurane indüksiyon odasına yerleştirilir. ( C ) mTBI aparatı üzerinde, fare, anesteziyi sürdürmek için sabit olmayan bir burun konisine yerleştirildi. ( D ) Düz bir yüzey oluşturmak ve kulaklarını tutmak için hafifçe fare kafasını bantlayın. ImpactoR ucu kafanın yüzeyine dokunmak için alçaltıldı. ( E ) Darbe ucu geri çekildi ve gerekli sapma derinliği kadran kullanılarak indirildi (iç tablas). MTBI, tetiğe basarak gerçekleştirdi. ( F ) Bilinç kaybı, sağ refleksin geri dönüş süresi için ölçülür (sırtüstü eğilimli). Bu rakamın daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen tıklayınız.
Şekil 2 : Tekli ve Tekrarlayan mTB'ler, Bilinç kaybı ve Ambulasyon Zamanlarına Dönüştürür. Tek bir mTBI alan fareler sahte kontrol farelerine kıyasla ( A ) bilinç kaybı (LOC) ve ( B ) ambulasyon sürelerini önemli ölçüde arttırmıştır (grup başına n = 5, ** p <0.01). ( C - D ) Tekrarlayan mTBI (6 gün boyunca günde 5 çarpma), sahte farelerle karşılaştırıldığında günlük LOC ve ambulasyon sürelerini önemli ölçüde arttırmaktadır (grup başına n = 8, p <0.05, ** p <0.01, *** p < 0.001). Veriler, ortalama ± SEM olarak ifade edildi, Bonferroni post-hoc testi ile İki yönlü tekrarlanan ölçümler ANOVA ile analiz edildi. Bu rakamın daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen tıklayınız.
Şekil 3 : mTBI'yi Tekrar Et, Optik Kanada Mikroglia / Makrofaj Aktivasyonunu İndükler. ( A ) Sahte farelerde Iba1 boyaması, kortekste (al - a3) sessiz ışık mikrogliası / makrofajları ve optik sistemde sınırlı lekelenmeyi (a4 - a6) ortaya koymaktadır. ( B ) Tek bir mTBI alan fareler(7.5 mm) hem etkileşimden 24 saat sonra hem kortekste (b1-b3) hem de optik yolda (b4-b6) sahte fareler gibi benzer Iba1 boyama profillerine sahiptir. ( C ) Tekrarlayan mTBI fareleri (6 ardışık gün boyunca günde 5 etki) optik traktta (c4-c6) kuvvetli bir iltihap tepkisi göstermekte, ancak son etkiden 24 saat sonra (c1-c3) kortekste görülmemektedir (Gün 7 ). Sırasıyla tek ve tekrarlayan mTBI farelerinin kortekste (a3, b3, c3) ve optik alandaki (a6, b6, c6) Iba-1 pozitif mikroglia / makrofajların morfolojisini gösteren büyütülmüş görüntüler. Ölçek çubukları = 200 μm (A, B, C); 50 um (a1-a5, bı-b5, cı-c5); 20 μm (a3, a6, b3, b6, c3, c6, büyütülmüş paneller). Grup başına n = 6 temsil eden görüntüler. Korteks (cx), optik bölge (opt), hafif travmatik beyin hasarı (mTBI). Bu rakamın daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen tıklayınız.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
İnsanlarda, mTBI, yapısal yaralanmanın olmadığı bir işlevsel bozukluk ile karakterizedir. Bu, bilinç kaybıyla ya da ortaya çıkmadan ortaya çıkabilir 1 . Sarsıntıları tekrarlamak için maruz kalınmanın şu anda CTE 4 gibi nörodejeneratif hastalıkların gelişimi ve / veya ilerlemesinin altında yattığı düşünülmektedir. CTE'nin boksörler ve futbolcuların yaygın bir şekilde bulunduğu belirtilmektedir ve tekrarlanan sarsıntılara maruz kalma (bilinç kaybına neden olmayanlar da dahil olmak üzere) CTE'yi geliştirme konusunda önemli bir unsur olarak bilinmekle birlikte, nedenini henüz bilmiyoruz Beyindeki tekrarlanan sarsıntıların neden olduğu belirgin değişiklikler mekanizmaları.
Bu mekanizmaları anlamak için önemli bir engel, mTBI etkisini sürdüren bireylerde gözlenen belirti semptomlarını doğru bir şekilde özetleyen model geliştirme zorluğudur. Bu, akut ve kronik biyolojik patlamanınBelli başlı etkilerin altında yatan yolların araştırılması zordur ve yeni tedaviler geliştirilemez. Özellikle mevcut tekrarlanan sarsıntı hayvan modelleri, geniş nöronal hücre kaybına, kafatası kırılmasına ve beyin dokusunun kaybına neden olan 2-3 tekrar etkisini kullanarak çok şiddetli, 8 , 10 , 11 , 12 . Yaralanmanın bu derecesi, insanlarda tekrarlayan sarsıntıdan sonra ortaya çıkmaz ve tek tek ve tekrarlayan hafif kafa etkisinin yeni bir modeline ihtiyaç duyulduğunu gösterir.
Burada, kafatası ve beyin üzerinden ve fareden uzakta enerji aktarmak üzere özel olarak tasarlanmış, özel yapılmış bir yaygın yaralanma cihazı kullanarak, mTBI'nin yeni bir modeli tanımlanıyor. Tek etkili ve tekrarlayan etki paradigmaları ile model, sarsıntısının daha sonra hayattaki nörolojik bozukluğa nasıl katkıda bulunduğu araştırmayı başlatma imkânı sağlar. Tek saatIt paradigm, insanlarda görülen hafif travmatik beyin hasarının karakteristik özelliklerini tekrarlarken tekrarlayan paradigma, görünüşte hafif yaralanmaların zamanla kronik ve kalıcı dejenerasyona nasıl katkıda bulunduğunun incelenmesine izin verir. Cihaz kafatası kırığı veya yapısal beyin hasarı riski olmaksızın tekrarlayan mTBI kafa etkilerine izin verir.
Pek çok teknikte olduğu gibi, bu protokolün bazı yönleri doğru, güvenilir sonuçlar üretmek için önemlidir. Oda indüksiyonu ve mTBI yaralanması sırasında, her fare için tutarlı bir anestezi seviyesinin sürdürülmesi esastır. Sağlama ve ambulasyon süresinin bu mTBI prosedürünün önemli bir sonuç ölçümü olması nedeniyle, araştırmacılar hem mTBI hasarının hem de sahte hayvanların karşılaştırılabilir seviyelerde anestezi ile karşılaşılmasını sağlamalıdır. Spesifik olarak, tüm işlem süresince, fareler sadece anestezi altına alınmalı ve toplam 3 dakika süreyle (2 dakika süreyle inDuction odası, mTBI burun koni cihazı ile 1 dakika). Anestezinin bu düşük seviyesi ve süresi diğer birçok mTBI modeline göre önemli bir avantaj ve tutarlı sağa refleks tepki süreleri üretmektedir (sahte fareler 20-40 s, mTBI fareleri 50-100 s). Ek olarak, tekrar mTBI paradigmasını kullanırken, çalışma süresi boyunca her gün bir fare ağırlığının bir kaydını tutmak önemlidir. Bu, mTBI prosedürlerinin tüm zaman sürecinde stres ve genel hayvan refahı için tutarlı bir izleme sağlamaktır. Bu işlem, farelerin geri çekilmesine veya izole edilmesine neden olmaz. Prosedür sonrası ilk saat içerisinde normal bakım, yeme ve içme gözlemlenmelidir.
Yaralanma sonrası, 1 haftalık bir süre boyunca tekli veya çoklu darbelerden kaynaklanan beyin dokusunda büyük bir morfolojik patoloji yoktur . Tek bir mTBI'yi takiben, gözlenen tek hücresel tepki eksitatör sinapslarda geçici bir azalmadır; inciİltihap, gri veya beyaz cevher kaybı, aksonal yaralanma veya hücre ölümü yoktur. 30 tekrar mTBI (günde 5, 6 günden fazla) ile, optik traktın kronik inflamasyonu, daha önce nicelenmiş olanlarla benzer seviyelerde 1 bulunmuştur . Tek bir mTBI 14'ten yıllar sonra kronik beyaz madde inflamasyonu gözlemlendi ve tekrar eden mTBI 15 öyküsü olan canlı atletlerde kronik inflamasyon tespit edilebilir. Bu modelin kısıtlılıkları, modelimizde mevcut olmadığı için optik sistemin dışındaki aksonal hasarı veya hücre ölümü mekanizmalarını incelemek için kullanılamayacağıdır. Ayrıca, daha önce yayınlanan verilerimize dayanarak, bu model, Alzheimer hastalığının fare modelinde mTBI sonrası 1. ayda amiloid veya tau patolojisinde değişiklikler oluşturmaz13. Bu amiloid ve tau patolojisi eksikliğinin modelimizde aksonal patolojinin bulunmaması ile ilişkili olduğuna inanıyoruz. Modelimiz araştırmak için bir platform sağlarNöron ağlarındaki farklı değişiklikleri, sinaptik bütünlüğü ve bileşimi yineleyerek ve tekrarlayan sarsıntı darbeleri sonrasında davranış değişiklikler yedi. Bu sonuçlara dayanarak, bu yeni model kontrollü, titiz ve etkili bir şekilde klinik olarak ilgili semptomolojiyi üretmektedir. Bu modelin daha fazla kullanılması, mTBI'nın akut ve kronik patofizyolojisinin altında yatan mekanizmaların araştırılmasına ve sarsıntıya izin verecektir.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Yazarların açıklayacak bir şeyi yok.
Acknowledgments
Bu çalışma, Ulusal Nörolojik Bozukluklar ve İnme Enstitüsü'nden (MPB) R01 NS067417 tarafından desteklenmiştir.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Powerlab 8SP data acquisition (DAQ) control box | (AD instruments) | ||
| VIP 3000 calibrated vaporizer | Matrx | ||
| Isoflurane | Henry Schein Animal Health | 29405 | |
| Oxygen | Commercially available | ||
| Compressed Air | Commercially available | ||
| Masking Tape | Commercially available | ||
| Stop Watch | Fisher Scientific | 02-261-840 | |
| C57 Bl/6 Mice | Jackson Laboratories | ||
| Digital Scale and weigh container | Fisher Scientific | 20031 | |
| anti-Iba1 antibody | Wako | 019-19741 | |
| HRP labelled secondary | Jackson Immunoresearch | 111-035-003 |
References
- McMahon, P., et al. Symptomatology and functional outcome in mild traumatic brain injury: results from the prospective TRACK-TBI study. J Neurotrauma. 31 (1), 26-33 (2014).
- Barkhoudarian, G., Hovda, D. A., Giza, C. C. The molecular pathophysiology of concussive brain injury. Clin Sports Med. 30 (1), 33-48 (2011).
- Blennow, K., Hardy, J., Zetterberg, H. The neuropathology and neurobiology of traumatic brain injury. Neuron. 76 (5), 886-899 (2012).
- Levin, H. S., Diaz-Arrastia, R. R. Diagnosis, prognosis, and clinical management of mild traumatic brain injury. Lancet Neurol. 14 (5), 506-517 (2015).
- McCrory, P., et al. Consensus statement on concussion in sport: the 4th International Conference on Concussion in Sport, Zurich, November 2012. J Athl Train. 48 (4), 554-575 (2012).
- Talavage, T. M., et al. Functionally-detected cognitive impairment in high school football players without clinically-diagnosed concussion. J Neurotrauma. 31 (4), 327-338 (2014).
- Angoa-Perez, M., et al. Animal models of sports-related head injury: bridging the gap between pre-clinical research and clinical reality. J Neurochem. 129 (6), 916-931 (2014).
- Creed, J. A., et al. Concussive brain trauma in the mouse results in acute cognitive deficits and sustained impairment of axonal function. J Neurotrauma. 28 (4), 547-563 (2011).
- Hamberger, A., et al. Concussion in professional football: morphology of brain injuries in the NFL concussion model--part 16. Neurosurgery. 64 (6), 1174-1182 (2009).
- Kane, M. J., et al. A mouse model of human repetitive mild traumatic brain injury. J Neurosci Methods. 203 (1), 41-49 (2012).
- Prins, M. L., et al. Repeat traumatic brain injury in the juvenile rat is associated with increased axonal injury and cognitive impairments. Dev Neurosci. 32 (5-6), 510-518 (2010).
- Tang, Y. P., et al. A concussive-like brain injury model in mice (II): selective neuronal loss in the cortex and hippocampus. J Neurotrauma. 14 (11), 863-873 (1997).
- Winston, C. N., et al. Dendritic Spine Loss and Chronic White Matter Inflammation in a Mouse Model of Highly Repetitive Head Trauma. Am J Pathol. 186 (3), 552-567 (2016).
- Johnson, V. E., et al. Inflammation and white matter degeneration persist for years after a single traumatic brain injury. Brain. 136, Pt 1 28-42 (2013).
- Barrio, J. R., et al. In vivo characterization of chronic traumatic encephalopathy using [F-18]FDDNP PET brain imaging. Proc Natl Acad Sci U S A. 112 (16), 2039-2047 (2015).
